HU192755B

HU192755B - Process for preparing/tert.butyl-amino/-phenoxy-propanol derivatives substituted with thienyl- or benzothienyl group

Info

Publication number: HU192755B
Application number: HU821429A
Authority: HU
Inventors: Matier; Kreighbaum
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1981-05-07
Filing date: 1982-05-06
Publication date: 1987-07-28
Also published as: FI821561A0; CH649544A5; HK4888A; CY1374A; IT1237326B; US4321398A; SE452618B; IE821081L; IT8248329A0; GB2101987A; DK154559B; GB2101987B; FI821561L; JPH0372067B2; FR2505337B1; DK154559C; JPS57206681A; FI76332B; BE893123A; SG31087G

Description

A találmány tárgya eljárás aminocsoporttal helyettesített tiofén vázas, heterociklusos szénvegyületek előállítására. A találmány tárgyát képezik továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények.

Az elmúlt évtizedben számos olyan 3-ariloxi-2-hidroxi-propil-amin-származékot állítottak elő, amelyek béta-adrenerg hatást mutattak, és amelyeket a szív- és érrendszeri megbetegedések kezelésére használtak. Egy ilyen vegyület például a (VII) képletű Propranotol, kémiai nevén 1-izopropil-amino-3-(1-naftoxi)-2-propanol. A propranolol és néhány, vele szerkezeti rokonságban álló naftoxi-propanol-amin-származék előállítását ismerteti a 3 337 628. számú amerikai szabadalmi leírás. A Propranolol felfedezése után számos olyan szabadalmi leírás született, amelyek a Propranolol naftilcsoportja helyén más aromás gyűrűt vagy heterociklusos csoportokat tartalmazó éterek előállítását ismertetik.

Béta-adrenerg blokkoló hatású (VIII) általános képletű benzo(h)tieniloxi-származékokat írtak le: Goldenberg és munkatársai [Eur. J. Med. Chem. - Chemlca Therapeutica, 9/2, 123-127 (1974);

Royer és munkatársai, ibid, 14/5, 467-469 (1979);

Agence Nat. Valorisation, E.P. 20-266 számú európai szabadalmi leírás]. E vegyuletcsaládban a 3-ariloxi-2-hidroxl-propil-amin-származékok szerkezetét úgy variálták, hogy az arilcsoport helyére a benzotienilcsoportot építették be,

A kórosan magas vérnyomást csökkentő hatású, (IX) általános képletű 3-indolil-tercier-butil-amino-propanol-származékokat ismertetnek Kreigbaum és munkatársai a 4 234 595 számú amerikai szabadalmi leírásban.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, szelektív béta-adrenerg blokkoló hatású vegyületek és ezek nem-toxikus, gyógyászatílag elfogadható savaddiciós sói előállítására.

Az (I) általános képletben Rí és R² jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy pedig jelentésük együttesen, és a tienilcsoporttal együtt benzotienilcsoport;

X jelentése cianocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport.

Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol X a fenilcsoport orto-heiyzetéhez kapcsolódik, és legelőnyösebben X jelentése cianocsoport vagy metilcsoport. A búti I-ami no-fenoxi-propanol-ol dal lánc egyaránt kapcsolódhat a tioféngyűrű 2-es vagy 3-as helyzetéhez.

A találmány oltalmi körébe beletartozik az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítása is.

A savaddiciós sókat úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű szerves bázist, előnyösen valamely oldószerben, valamely savval reagáltatunk, vagy pedig alkalmazhatunk bármely, az irodalomból ismert módszert.

A jelen találmány szerinti vegyületet propanol-amin oldalláncúban van egy aszim metriás szénatom, ezért e vegyületek optikailag aktív izomerjeik, valamint rácéin módosulataik formájában fordulnak elő. A jelen találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi ilyen formára. A racém módosulatok rezolválását elvégezhetjük önmagában ismert módszerekkel, és az e célra szokásosan alkalmazott, optikailag aktív reagensek felhasználásé val.

Az (I) általános képletű vegyületek állatokon végzett biológiai vizsgálata azt mutatja, hogy e vegyületek erős adrenerg béta-receptor blokkoló hatást, továbbá szimpatomimetikus hatást mutatnak. Emellett e vegyületek szelektív béta-blokkoló szívhatást mutálnák, miután nagyobb mértékben gátolják a béta-adrenerg stimulátorok (serkentő szerek) által okozott pulzusszám-növekedést, mint az ugyanezen szerek 'által kiváltott vérnyomás csókkenést. A jelen találmány szerinti vegyületek szív- és érrendszeri hatásainak vizsgálatára a szokásos vizsgálati módszereket alkalmazzuk. Ilyen vizsgálati módszerek az alábbiak:

1) A vizsgálandó vegyületet patkányoknak orálisan (szájon át) adjuk be, majd az állatokat intravénásán Izoproterenollal kezeljük. Az Izoproterenol jól ismert adrenerg béta-receptor stimuiátor, amely megnöveli a pulzusszámot és csökkenti a vérnyomást. Az adrenerg béta-receptor blokkoló szerek antagonizálják (gátolják) e hatásokat, a vizsgált vegyületek relatív hatékonyságára jellemző értékeket a dózis-hatás logaritmikus összefüggésének regressziós analízisével számítjuk ki.

2) Altatott kutyák vagus-idegét két oldalról kipreparáljuk, az állatoknak intravénásán beadjuk a vizsgálandó vegyületet, majd ezután ugyancsak intravénásán Izoproterenolt adunk. Ez a vizsgálati módszer az előzőnél alkalmasabb olyan béta-adrenerg blokkoló hatású szerek vizsgálatéra, amelyek önmagukban is szimpatomimetikus hatást mutatnak. Az ezzel a módszerrel kapott eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált vegyületek a dózistól függő mértékben gátolják az Izoproterenolnak a vérnyomásra és pulzusszámra gyakorolt hatásait. Az Izoprotereno! beadása előtt és után észlelt alapértékek alapján kimutattuk, hogy a találmány szerinti vegyületek maguk is megnövelik a pulzusszámot és csökkentik a vérnyomást.

A jelen találmány szerinti vegyületek fent leírt szív- és érrendszeri hatásainak profilja a kórosan magas vérnyomás kezelésére használt hasonló szerekhez viszonyítva kedvező. A találmány szerinti gyógyászati eljárás abban áll, hogy valamely, az adrerierg béta-receptorok túlságosan erős stimulációjából eredő kóros állapotban, vagy magas vérnyomásban szenvedő emlősnek orálisan vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójának a kívánt hatás kifejtéséhez szükséges, nem-toxikus mennyiségét adjuk be. A kívánt hatás kifejtéséhez szükséges dózison azt a dózist értjük, amely kiváltja az adrenerg béta-receptor blokkoló hatást vagy a kórosan magas vérnyomást csökkentő hatást, anélkül, hogy nemkívánatos mellékhatásokat mutatna. Az alkalmazandó dózis a kezelni kívánt beteg állapotától és az adagolás módjától függ, általában a kívánt gyógyászati hatás kiváltásához testsúly kilogrammonként körülbelül 0,1 ug és 100 mg közötti mennyiségű (I) általános képletű vegyület, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója szükséges.

Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állítják elő (lásd például a 4 234 595. számú amerikai szabadalmi leírást, az említett szabadalmi leírásban szereplő eljárásokra itt utalunk), oly módon, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R¹ és R² a fenti, (II) általános képletű 2,3-epoxi-1-fenoxi-propánnal reagáltatunk, ahol X a fent megadott, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket ügy állítjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű tienil-tercier-butil-amint etanolban, nitrogén-atmoszférában, körülbelül 12-24 órán át valamely (II) általános képletű, megfelelően helyettesített epoxi-propil-éterrel forralunk. Ez a reakció a szokásos laboratóriumi vagy üzemi berendezésekben könnyen lefolytatható. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében általában úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű és a (IV) általános képletű vegyületet oldószer nélkül, vagy pedig valamely semleges szerves oldószerben melegítjük.

E célra számos oldószert használhatunk, alkalmas ilyen oldószerek például a benzol, toluol, tetrahidro-furán, dibutil-éter, butanol, hexanol, metanol, dimetoxi-etán, etilén—glikol és más, hasonlók. A reakciót körülbelül 60 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióhoz katalizátorra vagy konderizálószerre nincs szükség.

A kiindulási (II) általános képletű epoxi-propil-étereket kényelmesen előállíthatjuk úgy, hogy valamely (III) általános képletű, megfelelően helyettesített fenolt valamely amin katalitikus mennyisége jelenlétében eplklórhidrinnel reagáltatunk, majd a reakcióelegyet valamely alkálifém-hidroxid vizes oldatával kezeljük. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakciót az alkálifém-hidroxid vizes oldata jelenlétében végezzük, ebben az esetben nem szükséges katalizátorként valamely amint alkalmaznunk.

Epikiórhidrint 1-2 csepp piperidin mint katalizátor jelenlétében fölöslegben vett fenollal éjszakán át vízfürdőn melegítve a (II) •általános képletű vegyülethez jutunk. E reakció során bizonyos mennyiségű megfelelő halohidrin-köztitermék is keletkezik, és ezt elkülönítés nélkül, alkálifém-hidroxid vizes oldatával kezelve a (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a fenolt és az epikiórhidrint az alkálifém-hidroxid vizes oldatának elegendő mennyisége jelenlétében reagáltatjuk, ebben az esetben az alkálifémhidroxid semlegesíti a savas jellegű fetaolos csoportot, és szobahőmérsékleten kialakul a kívánt (II) általános képletű vegyület.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként hasznait (IV) általános képletű tienil-tercier-butil-aminokat iigy állítjuk elő, hogy izovajsavat először nátrium-hidriddel, majd N-butil-iitiummal kezeljük, és ezt követően az így kapott fémorganikus sót klórmetil-tiofénnel vagy -benzotiofénnel reagáltatjuk. A klórmetil-tiofén -származékok részint a kereskedelemben beszerezhető vegyületek, részint pedig előállításukat az irodalomban leírták; lásd például F. F. Blicke és J. H. Burckhalter, Journal of the American Chemical Society, 64, 477 (1942); W. J. King és E. F. Nord, Journal of Organic Chemistry, 13, 635 (1948). Az igy kapott (V) általános képletű tienil-propionsav-származékokat ezután először difenil-foszforil-aziddal, majd kálium-hidroxid-oldattal íezelve a (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk.

A jelen találmány szerinti vegyületekből a szokásos gyógyszerészeti gyakorlat szerint készíthetünk gyógyászati készítményeket, az ilyen gyógyszerformák lehetnek például tabletták, kapszulák, porok, granulátumok, emulziók, szuszpenziók és más, hasonlók. A szilárd gyógyszerformákban a hatóanyag mellett jelen lehetnek nem-toxikus, gyógyászati célokra alkalmazott. töltőanyagok, mint például semleges higítószerek, például kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát; granuláló és szétesést elősegítő anyagok, például kukoricakemónyitő vagy alginsav; kötőanyagok, mint például keményítő, zselatin vagy gumiarábikum; csúsztatószerek, például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tablettákat használhatjuk bevonat nélkül is, de készíthetünk belőlek drazsékat is, amely drazsék bevonata például késleltetheti a szétesést és a gyomor- és bélrendszerből való felszívódást, ős ezáltal hosszabb ideig tartó hatást eredményeznek.

-3Ί

A parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való) adagolásra alkalmas, folyékony készítmények például az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó vizes szuszpenziókban a hatóanyag mellett egy vagy több, nem-toxikus, gyógyászati célokra alkalmazható töltőanyag lehet, amelyekről ismeretes, hogy vizes szuszpenziók készítésére alkalmasak. Ilyen töltőanyagok például a szuszpendálószerek, mint például a karboxi-etil-cell ulóz nátrium-sója, a metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, polivlnii-pirrolidon, tragakanta-mézga és a gumiarábikum. Alkalmas diszpergáló- és nedvesítöszerek a természetes eredetű foszfatidok, például a lecitin és a polioxi-etilén-sztearát.

A nem vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot valamely növényi olajban, például földimogyoró-olajban, olíva olajban, szezám olajban vagy kókuszdió olajban, vagy pedig valamely ásványi olajban, például folyékony paraffinban szuszpendáljuk. Az ilyen szuszpenziók tartalmazhatnak valamely sürítőszert, mint például méhviaszt, szilárd paraffint vagy cetil-alkoholt. A gyógyászati készítményekben szokásosan alkalmazott édesítő- és ízesítőanyagok is lehetnek e készítményekben, Ilyenek például a szacharin, nátrium-ciklamát, cukor és karamella, ezek segítségével kellemes ízű, orális (szájon át adagolt) készítményeket állíthatunk elő. A készítmények tartalmazhatnak ezenkívül más absz.orbeálószereket, stabilizálószereket, sürítőszereket és puffer-anyagokat.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A fent leírt eljárásokat szemléltető példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius fokokban adjuk meg. Az olvadáspont-adatok nem korrigáltak. A magmágneses rezonancia (NMR) spektrumok jellemző adatait kémiai eltolódás-értékekben (delta), ppm egységekben adjuk meg, a tetrametil-szilanra vonatkoztatva. Az ¹H NMR kémiai eltolódás-adatok után zárójelben megadjuk a molekulában jelenlévő egyes funkciós csoportokban szereplő hidrogénatomok számát. A jelek multiplicitását az alábbiak szerint adjuk meg:

bs = széles szingulett s = szingulett m = multiplett d = dublett.

Az alkalmazott rövidítések:

DMSO-de = deutero-dimetil-szulfoxid

CDCb = deutero-kloroform, általában a szakirodalomban használatos rövidítéseket alkalmazzuk. Az infravörös spektrum adatait az egyes funkciós csoportok azonosítására szolgáló hullámszám-értékekkel (cm'¹) adjuk meg. Az infravörös spektrumokat kálium-bromid-pasztillában vettük fel. Az elemi analízis adatait súly%-értékekben adjuk meg.

1. példa

2-(2,3-Epoxi~prOpoxi)-benzonitr il

25,0 g (0,21 mól) 2-ciano-fenol, 117 g (1,26 mól) epiklórhidrin és 10 csepp piperidin elegyét 2 órán át olajfürdőn 115-120 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a fölös epiklórhidrint ledesztilláljuk, a maradókot toluollal hígítjuk és a toluolt is ledesztillálva eltávolítjuk az illékony részeket. Az olajos maradékot feloldjuk 260 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot 260 ml 1 normál, vizes nátrium-hidroxid-oldattal 40-50 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután a szerves részt elválasztjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot egyesítjük a vi zes résszel, az egyesített elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt magnézium-szulfáton megszáritjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 36,6 g (hozam: 100%) olajos terméket kapunk, amely lassan viasz-szerű, szilárd anyaggá dermed. A kapott cím szerinti terméket, mely a (II) általános képletű vegyületek egyike, további tisztítás nélkül reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületekkel, és így (I) általános képletű vegyületekhez jutunk. A többi (II) általános képletű epoxi-propii-ótert lényegében ugyanezzel az eljárással állítjuk elő.

2. példa

2,3-Epoxi-1 -(2-meti l-fenoxi)-propán

64,8 g (0,6 mól) orto-krezol, 330 g (3,6 mól) epiklórhidrin és 5 csepp piperidin elegyét az 1. példában leírt módon reagáltatjuk, és a terméket ugyancsak az 1. példában leírt módon különítjük el. A diklór-metános oldatról az oldószert ledesztillálva 95 g nyers epoxidot kapunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

3. példa

2,2-D'imetil-3-(2-tienil)-propionsav

3,14 g (0,074 mól) 57%-os, olajos nátrium-hidrid-emulzió, 68 ml tetrahidro-furán és 6,87 g (0,068 mól) diizopropil-amin elegyéhez nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetünk 5,98 g (0,068 mól) izovajsavat, majd az elegyet 15 percig forralva teljessé tesszük a só kialakulását. Ezután az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük és kis részletekben, 10 °C alatti hőmérsékleten hozzáadunk 42 ml (0,068 mól), 1,6 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot. A kapott zavaros oldatot 15 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd félórán át 30-35 °C-on melegítjük. Ezután újra 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 0 - +5 °C hőmérsékleten, 15-20 perc alatt hozzácsepegtetünk 9 g (0,068 mól) 2-klórmetii-tiofént. Ezután a reakcióelegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten, majd 1 órán át 30-35 °C hőmérsékleten tartjuk, és ezután ismét 15 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzácsepegtetünk 90 ml vizet, és a vizes részt leválasztjuk. A szerves részt 50 ml víz és 75 ml dietil-éter eiegyével mossuk, a vizes részeket egyesítjük, dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavval megsavanyítjuk, A kivált olajos terméket dietil-éterrel kirázzuk, és az egyesített dietil-éteres oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a dietil-étert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 11,4 g (hozam: 91%), a továbbalakításhoz megfelelően tiszta terméket kapunk. A termék NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek.

4. példa

2,2-Dimetil-3-(3-benzo[b]-tienil)-propionsav

A 3. példában leírt módon eljárva, a 3-(klórmetil)benzo[b]-tiofónből kiindulva 82%-os hozammal kapjuk nyerstermék formájában a cím szerinti vegyületet. A sárga színű, viszkózus olaj formájú termék NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek, a nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,7 (futtató oldószer: etil-acetát).

5. példa cc, cc-Dimeti 1-/3-( ti enil)-etil -amin

11,2 g (0,06 mól) 2,2—dImetίI —3—(2—11eniI)— -propionsav, 16,7 g (0,06 mól) difenil-foszforil-azid (Aldrich Chemical Company) és 6,14 g (0,06 mól) trietil-amin 100 ml tercier-butanollal készült oldatát 5 órán át forraljuk. Ezután az oldatot 300 mi vízre öntjük, és a nyersterméket dietil-éterrel kirázva különítjük el. Az egyesített kivonatokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 11,9 g nyers köztiterméket kapunk. Ezt az olajos köztiterméket hozzáadjuk 50 ml éti lén-gli kol, 20 csepp víz és 10 g kálium-hidroxid elegyéhez. Az elegyet 5 órán át forraljuk, majd 25 °C hőmérsékletre hűtjük, 300 ml vízzel hígítjuk és tömény sósavval pH - 1-re savanyítjuk. Az oldatot dietil-éterrel mosva eltávolítjuk a savban oldhatatlan részeket, majd a vizes oldatot 50%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel kirázzuk. Ez utóbbi dietil-éteres oldatokat egyesítjük, telirett nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szültóton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módón 6,9 g (hozam: 74%) terméket kapunk, amelynek NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek.

6. példa cc,rz-Dimetil-;3-(3-benzo[b]tienil)-etil-amin

Az 5. példában leírttal analóg módon eljárva, és a 4. példában előállított vegyületből kiindulva 71%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. A nyers, olajos termék NMR-spektruma megfelel a várt szerkezetnek, a termék további tisztítás nélkül felhasználható. Vékonyréteg-kromatográfiás Rt-értéke szilikagéi lemezen: 0,6 (futtató elegy: kloroform és ammónia elegye).

7. példa

1—{3-[(1,1 -Dirnetil-2-/2-tienil/-etil)-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzonitril [X = 2-CN, R’, R² = H]

3,5 g (0,02 rnól) 2-(2,3-epoxi-propoxi )-benzonitrll és 3,1 g (0,02 mól) oc,<x-dimetil-y-(2-tienil)-etil-amin 100 ml vízmentes etanollal készült oldatát nitrogén-atmoszférában, 20 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradék állás közben kikristályosodik. A kristályos maradékot etil-acetátbá.l átkristályositva 3,8 g terméket kapunk, op.: 90-96 °C. Ezt a terméket etil-acetátból mégegyszer átkristályositjuk, és közben aktívszénnel derítjük. Ily módon 2,3 g, fehér, kristályos anyagot kapunk, op.: 90-92 °C. Analízis CisHí^NzOaS-re:

számított: C: 65,43; H: 6,72; N: 8,48%;

talált: C: 65,20; H: 6,81; N: 8,46%.

NMR-spektrum DMSO-de)·. 1,02 (6H, s), 1,50 (1H, széles s), 2,30 (4H, m), 3,92 (1H, m), 4,16 (2H, d), 5,02 (1H, széles s), 6,90 (2H, m), 7,18 (3H, m), 7,65 (2H, m).

IR-spektrum (KBr): 690, 760, 1025, 126Ö, 1285, 1450, 1490, 1600, 2225 és 2 930 cm'¹.

8. példa

1-{[1,1-Dimetik2-(2-tifcnil)-etil]-amino}-3(2-metil-fenoxi )-2-propariol-hidroklorid [X = 2-CHs, R’, R^z -- H]

A 7. példában leirt módon járunk el, és 8,1 g (0,05 mól) 2,3-epoxi-1-(2-metil-fenoxi)-propánból és 6,9 g (0,045 mól) &-,oc-dime-iil-—-(2-tienil )-etil-ctmínból indulunk ki. A termeket acfetonitiilb.il átkristályositva 10,4 g fe-511 hér színű, szilárd termékhez jutunk, op.: 120-122 °C.

Analízis CiaHísNOzS-HCI-re:

számított: C: 60,74; I-I: 7,36; N: 3,94%;

talált: C: 60,31; H: 7,19; N: 3,36%.

NMR-spektrum (DMSO-da); 1,35 (6H, s), 2,21 (3H, s), 3,28 (4H, m), 4,05 (2H, d), 4,36 (1H, m), 5,60 (1H, széles s), 7,01 (6H, m), 7,45 ( m), 9,00 (1H, széles s),

9,60 (1H, széles s).

IR-spektrum (KBr): 700, 750, 1125, 1250,

1465, 1500, 1590, 1605, 2800 és 2980 cm-’.

9. példa

2-{3-[(2-/Benzo[b]tien-3-i 1)-1,1 -dimetil -etil )-amino]-2-hidroxi-propoxi}-benzon i t rí I - h i d rok lóri d [X = 2-CN, R¹, R² = C4H4]

Lényegében a 7. példában leírt módon járunk el. 1,8 g (0,01 mól) 2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzonitril és 1,6 g (0,01 mól) K,oc-dimetil-j3-(3-benzo[b]tienil)-etil-amin 50 ml vízmentes etanollal készült oldatát nitrogén-atmoszférában 20 órán át forraljuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 75 ml etil-acetátban. Lehűtés során az oldatból szilárd anyag kristályosodik ki, ezt kiszűrjük, hideg etil-acetáttal mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 2,3 g terméket kapunk, op.: 131-132 °C. Ezt a terméket úgy alakítjuk sósavas sóvá, hogy a terméket vízmentes etanolban oldjuk és az oldatot etanolos sósavval megsavanyitjuk. Az így kapott oldatot betöményítjük és a sűrítményt lehűtjük. Ily módon 1,6 g, nem teljesen fehér színű, szilárd terméket kapunk, op.: 164-165 °C. Analízis C22H24N202S.HCI-re:

számított: C: 63,38; H: 6,05; N: 6,72%;

talált: C: 63,44; H: 6,08; N: 6,65%.

NMR-spektrum (DMSO-de): 1,31 (6H, s), 3,40 (4H, m), 4,35 (3H, m), 6,08 (1H, széles s), 7,30 (4H, m), 7,71 (3H, m), 8,07 (2H, m), 9,11 (1H, széles s), 9,65 (1H, széles s).

IR-spektrum (KBr); 750, 1110, 1260, 1290,

1450, 1490, 1600, 2225, 2800 és 2980 cm'¹.

10. példa

1-{[2-( ben zo[b]tiofén-3-i 1)-1,1-dimetiletil]-amlno}-3-(2-metH-fenoxi)-2-propanol-hidroklorid [X = 2-CH3, R¹, R² = C4H4]

A 9. példában leírt módon eljárva, 4,0 g (0,02 mól) 2,3-epoxi-1-(2-metil-fenoxi)-propánt 4,8 g (0,02 mól) «:,.<-diriietil-íj-(3-benzo[bjtieniI)-etil-aminnal reagáltatunk, A terméket vízmentes etanolból kétszer átkristáíyositva 6,1 g fehér színű, szilárd anyagot kapunk, op.: 179-131 °C,

Analízis C22H27NÖ2S.HCI- re:

sz.imitott:	C:	65,09;	H:	6,95;		N: 3,45%;
talált;	C:	65,11;	H:	7,17;		N: 3,33%.
NMR-spekt	rum	(DMSO-	d_u):	1,33	(6H,	s), 2,23
		(3H, s),	3,40	(4H,	m),	4,10 (2H,
		d), 4,41	(1H,	m),	5,10	(1H, szé-
		les s),	7,07	(4H,	m),	7,42 (2H,
		m) 7,62	(1H,	s),	8,06	(2H, m),

9,20 (2H, széles s),

IR-spektrurn (KBr): 750, 1125, 1250, 1460,

1500, 1590, 1605, 2800 és 2980 cm^-1.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (1) általános képletű, ahol

X jelentése cianocsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R¹ és R² jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy pedig jelentésük együttesen, és a tienil csoporttal együtt ben. zotienilcsoport; és a tercier-butil-amino-fenoxi-propanol oldallánc a tioféngyürűnek vagy a 2-es vagy a 3-as helyzetéhez kapcsolódik, vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R' és R² a fenti, (II) általános képletű 2,3-epoxi-1 -fenoxi-propánnal reagáltatunk, ahol X a fent megadott, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az X csoport a fenoxi csoport orto-helyzetéhez kapcsolódik, és X, valamint R¹ és R²az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol X az 1. igénypont szerinti és orto-helyzetben van, reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyűlettel, ahol R¹ és R² az 1. igénypont szerinti.
3. Az 1· igénypont szerinti eljárás 2-{3-[(> ,1-dimetíl-2-/2-tienil/-etil)-amino]-2hidroxi-propoxij-benzonitril előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-(2_i3-epoxi-propoxi)-benzonitrilt és ν,α-dimetiI-3—(2—tieniI)-etilamint használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eijárás 1-{[1,1-dimetii-2-(2-tienil)-etíl]~amino}-3-(2-metil-fenoxi )-2-propanol előállításira, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2,3-epoxi-1-(2-metil-fenoxi )-propánt és .-ί,α-dimetil-í)-(2-tienil)-etil-amint használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{3-[(?-/benzo[b]tien-3-il/-1,1 -dimetil-etil) - ami no] -2-hidrOxi-propoxi}-benzonitril előállításira, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-(2,3-epoxi-propoxi)-benzonitrilt .=s

-613 ν,.-d i rnet i I-á-(3-benzo[b] ti enil λ-etil-amint használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-{[2-(benzot bitien-3-il)-1,1 - dimetil-éti l]-amino] -3-(2-me til-fenoxi )-2-propanol előállítású- 5 ra, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2,3-epoxi“1-(2-metil-féi>oxi)-propáiit és K,r-dimetil-z(3-beiizo[b]tienil )-etil-amint használunk.