EA011768B1 - Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) - Google Patents

Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) Download PDF

Info

Publication number
EA011768B1
EA011768B1 EA200700888A EA200700888A EA011768B1 EA 011768 B1 EA011768 B1 EA 011768B1 EA 200700888 A EA200700888 A EA 200700888A EA 200700888 A EA200700888 A EA 200700888A EA 011768 B1 EA011768 B1 EA 011768B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propylamine
naphthyloxy
thienyl
reaction
dimethyl
Prior art date
Application number
EA200700888A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700888A1 (ru
Inventor
Лудек Ридван
Петр Груби
Лукас Плацек
Мирослав Кухар
Original Assignee
ЗЕНТИВА, а.с.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЗЕНТИВА, а.с. filed Critical ЗЕНТИВА, а.с.
Publication of EA200700888A1 publication Critical patent/EA200700888A1/ru
Publication of EA011768B1 publication Critical patent/EA011768B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Способ получения (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, при котором (RS)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин формулы (III) подвергают реакции с оптически активной кислотой, после чего осуществляют кристаллизацию этого диастереоизомера, которая дает при реакции с неорганическим или органическим основанием (S)-N,N-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин фомулы (S)-III, который затем деметилируют алкилхлорформиатами с последующим гидролизом и необязательным превращением соединения формулы (I) в его соль.

Description

Изобретение относится к новому способу получения (8)-Ы-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламина, известного под непатентованным наименованием «дулоксетин», формулы I
Предшествующий уровень техники
Дулоксетин является ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина и применяется при депрессии и недержании мочи.
Получение дулоксетина и его промежуточных продуктов описано, например, в патентах ЕР 0273658, И8 5362886, \УО 2004/005239, И8 2003/0225153. Основная используемая реакция представлена на схеме 1.
Схема 1
В большинстве схем синтеза для этой реакции применяют уже оптически активный промежуточный продукт II, то есть (8)-Ы,М-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламин. При синтезе многих оптически активных соединений разделение или получение оптически чистых промежуточных продуктов приводит к лучшему выходу конечного продукта, нежели разделение самих конечных продуктов. Однако в отношении синтеза дулоксетина было показано, что при дальнейшей реакции согласно схеме 1 снова происходит рацемизация. Таким образом, полученный продукт не является энантиомерически чистым и его необходимо снова перекристаллизовывать. Это естественно снижает выход продукта.
Решение проблемы нежелательной рацемизации при реакции по схеме 1 предложено в патентной заявке \¥О 2004/056795 А1. Авторы выбрали способ получения рацемического дулоксетина и его разделения с помощью соответствующей хиральной кислоты. Используя эту методику, они действительно предотвратили возможную рацемизацию, но, с другой стороны, при этом увеличились потери, поскольку нежелательный (К)-энантиомер также участвовал в реакции вплоть до конечной стадии.
Согласно ранним патентам реакцию по схеме 1 осуществляли с применением в качестве катализатора сильных оснований, таких как гидрид натрия или гидрид лития. Эти основания являются относительно дорогими и при их применении необходимо избегать влаги, так как они могут бурно реагировать с ней.
В заявке \¥О 2004/056795 также описан способ осуществления реакции согласно схеме 1, при котором применение катализатора фазового переноса позволяет провести реакцию также и с более слабыми основаниями, такими как гидроксиды щелочных металлов.
Получение соединения I описано в примере 2 (препарат 2) патента США И8 5362886. Конечный продукт получается в результате реакции концентрированной соляной кислоты с раствором основания дулоксетина в этилацетате. Затравочный кристалл соединения I добавляют к закисленной реакционной смеси, а смесь разводят большим количеством этилацетата; после перемешивания в течение 30 мин смесь снова концентрируют до начального объема и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и при 0°С в течение 1 ч.
Однако при воспроизведении этого способа было обнаружено, что раствор становится красным в процессе реакции, что приводит к загрязнению продукта. Кроме того, если суспензию, описанную в И8 5362886, надо было получить с заданным выходом, необходимо было более продолжительное перемешивание, которое приводило к дальнейшему накоплению примесей.
Эксперименты с применением различных количеств соляной кислоты также не увенчались успехом.
Настоящее изобретение представляет собой универсальное решение проблемы получения дулоксетина, с помощью которого устраняются или сводятся к минимуму все вышеупомянутые недостатки.
Описание изобретения
Изобретение относится к новому способу получения (8)-Ы-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил) пропиламина формулы I
- 1 011768
и его фармацевтически приемлемых солей, который включает разделение (К8)-Ы,М-диметил-3-(1нафтил)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы III путем превращения в смесь двух диастереоизомеров посредством реакции с оптически активной кислотой и кристаллизацию этого диастереоизомера, что дает при реакции с органическим или неорганическим основанием (8)-Ы,И-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламин, который затем деметилируют, таким образом увеличивая выход соединения I.
Соединение I можно превращать в соли. Например, описан оксалат, но обычно для применения в медицинских целях применяют гидрохлорид.
Было обнаружено, что (8)-Ы,И-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин ((8)-Ш) не рацемизируется в процессе деметилирования, что позволяет использовать это оптически активное промежуточное соединение.
В предпочтительном воплощении используется оптически активная Ό-винная кислота, а диастереоизомер (8)-Ы,И-диметил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин-О-тартрат кристаллизуют из циклических эфиров, например тетрагидрофурана, кетонов с длиной цепи 3-6 атомов углерода, например ацетона, или низших спиртов, например, с длиной цепи 1-3 атомов углерода, предпочтительно метанола или этанола. (8)Ы,М-Диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин формулы (8)-Ш выделяют посредством реакции с основанием, выбранным из группы гидроксидов или карбонатов щелочных металлов.
Само деметилирование, при котором не происходит рацемизация, осуществляют в растворителе смеси толуола и диизопропиламина при температуре от 50 до 110°С с последующим гидролизом с помощью гидроксида щелочного металла.
Другой аспект изобретения включает способ получения исходного соединения III согласно схеме 1, то есть посредством реакции (КБ)-Ы,М-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламина с 1фторнафталином в растворе диметилсульфоксида при температуре от 80 до 150°С в присутствии основания, выбранного из карбонатов, гидроксидов или алкоголятов щелочных металлов. Такой порядок обеспечивает катализ с помощью более слабого основания без применения какого-либо катализатора фазового переноса.
Еще один аспект включает получение соединения III из нежелательного (К.)-Ы,Ы-диметил-3-(1нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина. Этот способ включает реакцию этого энантиомера с неорганическим или органическим основанием, например трет-ВиОК, метанолятом натрия или гидроксидом калия. Эту реакцию предпочтительно осуществляют в органическом растворителе, более предпочтительно в диметилсульфоксиде. После того как реакция завершена, смесь разбавляют водой для разложения избытка алкоголята, а продукт экстрагируют неполярным растворителем, выбранным из циклических, ароматических или алифатических углеводородов, содержащих 5-8 атомов углерода, предпочтительно толуолом.
Последний аспект включает превращение основания в соответствующую соль, которое обычно осуществляют посредством реакции с соответствующей кислотой. Как было обнаружено, эта методика неосуществима в случае наиболее часто используемой соли, гидрохлорида. Согласно изобретению эту соль получают посредством реакции соединения I с хлоридом слабого основания, предпочтительно с хлоридом аммония.
Изобретение также проиллюстрировано следующими примерами.
Примеры
Пример 1. (К8)-Ы,М-Диметил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин-О-тартрат.
Смесь Ы,М-диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламина (370 г), гидроксида калия (336 г) и 1фторнафталина (284 мл) в диметилсульфоксиде (2 л) перемешивают при 100°С в течение 2 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разводят водой (4 л) и толуолом (2 л). Органическую фазу отделяют, перемешивают с водой и выпаривают. Горячий раствор Ό-винной кислоты (252 г) в воде (3 л) добавляют к остатку после выпаривания при перемешивании. После охлаждения выпавший в осадок продукт отбирают, промывают водой и высушивают. Выход составляет 687 г (75%).
- 2 011768
Пример 2. (К8)-Ы,Н-Диметил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин.
Измельченный КОН (1,2 г) добавляют к раствору (К)-Ы,М-диметил-3-(нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламина (3,1 г) в ДМСО (10 мл), взбалтывают умеренной струей азота и смесь перемешивают и нагревают до 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разводят водой (30 мл) и экстрагируют рацемический продукт толуолом. После выпаривания получают 2,6 г (84%) (К8)-Ы,Н-диметил-3 -(нафтилокси)-3 -(2-тиенил)пропиламина.
Пример 3. (К8)-Ы,М-Диметил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин.
трет-ВиОК (16,8 г) и 18-краун-6 (0,25 г) добавляют к раствору (8)-Ы,М-диметил-3-(нафтилокси)-3(2-тиенил)пропиламина (31 г) в сульфолане (100 мл), взбалтывают умеренной струей азота и смесь перемешивают и нагревают до 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разводят водой (300 мл) и экстрагируют рацемический продукт толуолом. После выпаривания получают 25 г (81%) (Е8)-Ы-метил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина.
Пример 4. (К8)-Ы,М-Диметил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин.
трет-ВиОК (16,8 г) добавляют к раствору (К)-Ы,М-диметил-3-(нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламина (31 г) в ДМСО (100 мл), взбалтывают умеренной струей азота и смесь перемешивают и нагревают до 110°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разводят водой (300 мл) и экстрагируют рацемический продукт толуолом. После выпаривания получают 25 г (84%) (Е8)-Ы-метил-3 -(нафтилокси)-3 -(2-тиенил)пропиламина.
Пример 5. (8)-Ы,М-Диметил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин-О-тартрат.
(К8)-Ы,Н-Диметил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин-О-тартрат (461 г) растворяют в тетрагидрофуране (900 мл) при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивают 24 ч. Выпавшие в осадок кристаллы перекристаллизуют из тетрагидрофурана (400 мл) еще раз тем же образом. Выход составляет 117 г (25%). Оптическая чистота составляет 99% энантиомера (капиллярный электрофорез).
Пример 6. (8)-Ы,М-Диметил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин-О-тартрат.
(К8)-Ы,Н-Диметил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин-О-тартрат (461 г) растворяют в этаноле (700 мл) при кипячении с обратным холодильником. После постепенного охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивают 164 ч. Выпавшие в осадок кристаллы отбирают и промывают этанолом. Выход составляет 150 г (32%). Оптическая чистота составляет 98% энантиомера (капиллярный электрофорез).
Кристаллы затем кипятят с обратным холодильником в ацетоне (300 мл). После охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивали в течение 1 ч. Кристаллы отбирают и промывают их ацетоном. Выход составляет 140 г (30%). Оптическая чистота составляет 99,6% энантиомера (капиллярный электрофорез).
Пример 7. (8)-Ы,М-Диметил-3-(нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин гидрохлорид (дулоксетин).
Диизопропилэтиламин (210 мл) добавляют к раствору (8)-Ы,М-диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропанамин (311 г; 99,6% энантиомера) в толуоле (1200 мл) и затем добавляют фенилхлорформиат (150 мл) при 60°С. После перемешивания при 80°С в течение 2 ч смесь охлаждают, перемешивают с разбавленным раствором соляной кислоты, водой и 2% раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Остаток после выпаривания растворяют в этаноле (300 мл) и добавляют по капле 5М раствор гидроксида калия (400 мл) при кипячении с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч смесь выпаривают до половины объема, разводят водой (1000 мл) и экстрагируют толуолом (300 мл). Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают. Остаток после выпаривания растворяют в этаноле (300 мл), добавляют хлорид аммония (80 г) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем смесь выпаривают досуха, добавляют толуол (1000 мл) и фильтруют смесь при нагревании. После охлаждения до комнатной температуры отбирают выпавшие в осадок кристаллы светло-коричневатого цвета. Выход составляет 183 г (55%), температура кипения 167-169°С.
В результате кристаллизации из этилацетата образуется бесцветный кристаллический дулоксетина хлорид, температура кипения 170-171°С. Оптическая чистота составляет 99,6% энантиомера (капиллярный электрофорез).
В результате кристаллизации из этилметилкетона образуется бесцветный кристаллический дулоксетина хлорид, температура кипения 170,5-171,5°С. Оптическая чистота составляет 99,6% энантиомера (капиллярный электрофорез).

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения (8)-Ы-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина формулы I
    - 3 011768 или его фармацевтически приемлемой соли, нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин формулы III отличающийся тем, что (К8)-Ы,М-диметил-3-(1- подвергают реакции с оптически активной кислотой, после чего осуществляют кристаллизацию этого диастереоизомера, что дает при реакции с неорганическим или органическим основанием (8)-Ν,Νдиметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин формулы (8)-Ш, который деметилируют алкилхлорформиатами с последующим гидролизом и необязательным превращением соединения формулы I в его соль.
  2. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы III подвергают реакции с Ό-винной кислотой, диастереоизомер (8)-^№диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламин-О-тартрат кристаллизуют из растворителя, выбранного из циклических эфиров, кетонов с длиной цепи 3-6 атомов углерода или спиртов с длиной цепи 1-3 атома углерода, а (8)-^№диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тиенил)пропиламин формулы (8)-Ш выделяют посредством реакции с основанием, выбранным из группы, состоящей из гидроксидов или карбонатов щелочных металлов.
  3. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что кристаллизацию желаемого диастереоизомера осуществляют из растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран, ацетон, метанол и этанол.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что деметилирование (8)-^№диметил-3-(1нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина фенилхлорформиатом осуществляют в смеси толуола и диизопропиламина при температуре от 50 до 110°С с последующим гидролизом с гидроксидом щелочного металла.
  5. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что применяют исходное соединение формулы III, полученное посредством реакции (К)-^№диметил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина с основанием, выбранным из группы, состоящей из гидроксидов, гидридов или алкоголятов щелочных ме таллов.
  6. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что реакцию проводят с трет-бутилатом калия.
  7. 7. Способ по п.5, отличающийся тем, что реакцию проводят с метанолятом натрия.
  8. 8. Способ по п.5, отличающийся тем, что реакцию проводят с гидроксидом калия.
  9. 9. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что применяют в качестве растворителя ДМСО и после завершения реакции избыток алкоголята разлагают водой, а затем продукт экстрагируют неполярным органическим растворителем, выбранным из ряда алифатических, циклических или ароматических углеводородов, содержащих 5-8 атомов углерода.
  10. 10. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что применяют исходное соединение формулы III, полученное посредством реакции (К8)-^№диметил-3-гидрокси-3-(2-тиенил)пропиламина с 1фторнафталином в растворе диметилсульфоксида при температуре от 80 до 150°С в присутствии основания, выбранного из карбонатов, гидроксидов или алкоголятов щелочных металлов.
  11. 11. Способ по любому из пп.1-10, отличающийся тем, что соединение формулы I в дальнейшем превращают в гидрохлорид посредством реакции с хлоридом слабого основания, предпочтительно с хло ридом аммония.
EA200700888A 2004-10-26 2005-10-21 Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина) EA011768B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20041072A CZ297560B6 (cs) 2004-10-26 2004-10-26 Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu)
PCT/CZ2005/000079 WO2006045255A1 (en) 2004-10-26 2005-10-21 Method of manufacturing (s)-n-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700888A1 EA200700888A1 (ru) 2007-10-26
EA011768B1 true EA011768B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=35613692

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700888A EA011768B1 (ru) 2004-10-26 2005-10-21 Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина)

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7709662B2 (ru)
EP (1) EP1758879B1 (ru)
AT (1) ATE380804T1 (ru)
CZ (1) CZ297560B6 (ru)
DE (1) DE602005003825D1 (ru)
EA (1) EA011768B1 (ru)
PL (1) PL1758879T3 (ru)
UA (1) UA89652C2 (ru)
WO (1) WO2006045255A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007011254A (es) * 2005-03-14 2007-10-18 Teva Pharma Proceso para la preparacion de (s)-(+)-n,n-dimetil-3-(1- naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina opticamente activa.
WO2006126213A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of duloxetine
US7842717B2 (en) 2005-09-22 2010-11-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. DNT-maleate and methods of preparation thereof
EP1863782A1 (en) * 2005-12-05 2007-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphtol) thiophene, an imputity of duloxetine hydrochloride
CA2634008A1 (en) 2005-12-12 2007-10-25 Medichem, S.A. Improved synthesis and preparations of duloxetine salts
CZ299270B6 (cs) 2006-01-04 2008-06-04 Zentiva, A. S. Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu
PL1857451T3 (pl) 2006-05-05 2010-12-31 Fidia Farm Spa Sposób wytwarzania związków pośrednich przydatnych w asymetrycznej syntezie (+) duloksetyny
EP2016066A4 (en) * 2006-05-10 2010-11-24 Reddys Lab Ltd Dr PROCESS FOR PREPARING DULOXETINE
GB0612509D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Arrow Int Ltd Crystalline duloxetine hydrochloride
GB0612508D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Arrow Int Ltd Crystalline duloxetine hydrochloride
WO2008077645A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Synthon B.V. Process for making duloxetine and related compounds
WO2008093360A2 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Usv Limited A process for preparation of (s)-(+)-n-methyl-3(1-naphthyloxy)-3(2-thienyl)propylamine hydrochloride
WO2008107911A2 (en) 2007-03-05 2008-09-12 Lupin Limited Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride
CZ304602B6 (cs) * 2009-09-02 2014-07-30 Zentiva, K. S. Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu)
WO2011033366A2 (en) 2009-09-16 2011-03-24 Jubilant Life Sciences Limited Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
WO2003097632A1 (fr) * 2002-05-20 2003-11-27 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Derives de propanolamine, procede de preparation de 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols et procede de preparation de derives de propanolamine
WO2004056795A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Cipla Ltd A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10207586A1 (de) * 2002-02-22 2003-09-11 Degussa Herstellung von N-Methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)propanamin über neue carbamatgruppenhaltige Thiophenderivate als Zwischenprodukte

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5362886A (en) * 1993-10-12 1994-11-08 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis
WO2003097632A1 (fr) * 2002-05-20 2003-11-27 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Derives de propanolamine, procede de preparation de 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols et procede de preparation de derives de propanolamine
WO2004056795A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Cipla Ltd A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SORBERA L.A. ET AL.: "Duloxetine Oxalate", DRUGS OF THE FUTURE, BARCELONA, ES, vol. 25, no. 9, 2000, pages 907-916, XP002350273, ISSN: 0377-8282, scheme 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006045255A1 (en) 2006-05-04
CZ20041072A3 (cs) 2006-06-14
US20090143600A1 (en) 2009-06-04
EP1758879A1 (en) 2007-03-07
EP1758879B1 (en) 2007-12-12
ATE380804T1 (de) 2007-12-15
PL1758879T3 (pl) 2008-06-30
US7709662B2 (en) 2010-05-04
EA200700888A1 (ru) 2007-10-26
UA89652C2 (en) 2010-02-25
DE602005003825D1 (de) 2008-01-24
CZ297560B6 (cs) 2007-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011768B1 (ru) Способ получения (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тиенил)пропиламина гидрохлорида (дулоксетина)
JP3644986B2 (ja) デュロキシン中間体の不斉合成
US8158808B2 (en) Synthesis and preparations of duloxetine salts
JP2007523213A (ja) 医薬的に許容できるデュロキセチンの塩及びその中間体の調製方法
JP4279903B2 (ja) 新規中間体及びこれらの調製方法
CA1269997A (en) Racemization process
US8207356B2 (en) Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine)
CA2477082A1 (en) Preparation of n-methyl-3-hydroxy- 3-(2-thienyl)propylamine via novel thiophene derivatives containing carbamate groups as intermediates
WO2007045405A1 (en) Process for the preparation of duloxetine
JPWO2011118625A1 (ja) 光学活性なｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法
US20100280093A1 (en) Process for the preparation enantiomerically pure salts of n-methyl-3-(1-naphthaleneoxy)-3-(2-thienyl)propanamine
CZ296345B6 (cs) Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu)
ES2349047T3 (es) Procedimiento de preparación de un intermedio útil para la sintesis asimetrica de (+) duloxetina.
SK50782005A3 (sk) Spôsob výroby hydrochloridu (S)-N-metyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2- tienyl)propylamínu (duloxetínu)
TW200813002A (en) Process for preparing duloxetine and intermediates thereof
US5580989A (en) Process for the preparation of N-4-[(substituted phenyl)alkylheterocyclic]-N
JP2016538251A (ja) ３−アルキルチオ−２−ブロモピリジンの製造方法
WO2000023409A1 (en) Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans
JP2004175758A (ja) β−ケトエステルを用いてアルキル化物を立体選択的に製造するための方法
HU192755B (en) Process for preparing/tert.butyl-amino/-phenoxy-propanol derivatives substituted with thienyl- or benzothienyl group
JP2007533671A (ja) クロピドグレルの立体選択的な製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title