ES2349047T3 - Procedimiento de preparación de un intermedio útil para la sintesis asimetrica de (+) duloxetina. - Google Patents

Procedimiento de preparación de un intermedio útil para la sintesis asimetrica de (+) duloxetina. Download PDF

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ES2349047T3 ES06009313T ES06009313T ES2349047T3 ES 2349047 T3 ES2349047 T3 ES 2349047T3 ES 06009313 T ES06009313 T ES 06009313T ES 06009313 T ES06009313 T ES 06009313T ES 2349047 T3 ES2349047 T3 ES 2349047T3
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Paolo Tubertini
Andrea Poggiali
Francesco Pizzocaro
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de (+)duloxetina o una sal de adición de ácidos de la misma que comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente adecuado, proporcionando (±)N-metil duloxetina racémica de fórmula (ii) resolver la (±)N-metil duloxetina racémica de fórmula (IV) con una cantidad inferior que la estequiométrica de un ácido quiral en combinación con cantidades adecuadas de un ácido halohídrico en un disolvente adecuado dando una sal del ácido quiral y (+)N-metil dulotexina, sustancialmente exenta de (-)N-metil dulotexina; (iii) desmetilar la (+)N-metil dulotexina preparada en la etapa (ii) dando (+)dulotexina u otra sal de adición de ácidos en forma enantioméricamente pura.

Description

Campo de la invención
5 La presente invención proporciona un procedimiento para la resolución del intermedio clave N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina, útil en la síntesis de duloxetina en forma enantioméricamente pura.
Antecedentes de la invención
10 La duloxetina, (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)propanamina, que tiene la fórmula (I), es un antidepresivo útil.
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15 La duloxetina se describe en los documentos de patente de Estados Unidos 5,023,269, 4,956,388 y en Tetrahedron Letters, 31, (49), 7101-04, 1990. También se ha informado de siete rutas de síntesis diferentes en Drugs of the Future 2000, 25(9) 907-916 . Estas síntesis comprenden bien la resolución de un intermedio clave o bien una reducción estereoespecífica de un grupo ceto a grupo alcohol.
20 El documento WO 2004/056795 desvela que un intermedio quiral particular para la síntesis de (+)duloxetina, particularmente
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experimenta una racemización considerable durante su acoplamiento con un haluro de 1-naftilo en las condiciones de reacción que se usan en la técnica anterior. En particular, en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, y un disolvente prótico polar, tal como DMSO, puede regenerarse el anión en la posición alfa del anillo de tiofeno, provocando la racemización total o parcial del producto condensado. Por lo tanto, no se considera adecuada una resolución temprana.
No obstante, es bien conocido que para que el procedimiento sea económicamente ventajoso es importante llevar a cabo la resolución lo más pronto posible y no sobre el compuesto final. También es importante minimizar el riesgo de racemización durante las etapas subsiguientes seleccionando el intermedio adecuado. Por otra parte, los agentes de resolución son frecuentemente caros y, por lo tanto, la limitación de las cantidades de dichos reactivos representa una ventaja.
Los documentos WO 2006/045255 y WO 2006/027998 dan a conocer un procedimiento para la preparación de (+)-duloxetina que comprende la resolución de N-metil duloxetina con un ácido quiral, seguido de desmetilación.
Se ha descubierto ahora un procedimiento, que es ventajoso, porque evita la racemización, y es más económico, con el que se obtiene una forma enantioméricamente pura de (+)duloxetina. En particular, el procedimiento de la invención consigue las ventajas descritas anteriormente realizando la resolución no como una etapa final en el procedimiento de reacción, sino resolviendo el intermedio N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina (N-metil duloxetina) y, además, usando una cantidad inferior a la estequiométrica del costoso agente de resolución.
Descripción de la invención
La presente invención, por lo tanto, proporciona un procedimiento para la preparación de (+)duloxetina o una sal de adición de ácidos de la misma, que comprende:
(i)
la resolución racémica de (±)N-metil duloxetina con una cantidad inferior a la estequiométrica de un ácido quiral en combinación con cantidades adecuadas de un ácido halohídrico dando una sal del ácido quiral y (+)N-metil duloxetina, sustancialmente exenta de (-)N-metil duloxetina;
(ii)
la desmetilación de la (+)N-metil duloxetina preparada en (i) para obtener (+)duloxetina u otra sal de adición de ácidos en forma enantioméricamente pura.
La etapa de resolución (i) se realiza con una combinación de un ácido quiral adecuado y un ácido halohídrico, en una relación molar adecuada con la (±)N-metil duloxetina, en un disolvente adecuado. El ácido quiral puede seleccionarse típicamente del grupo constituido por ácido mandélico, ácido tartárico, ácido di-p-toluiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido canforsulfónico y similares. Los expertos en la técnica pueden seleccionar otros ácidos quirales adecuados, estando dentro del ámbito de la presente invención el uso de los mismos en un procedimiento como el descrito anteriormente. Los ácidos halohídricos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico y, preferentemente, los ácidos clorhídrico y bromhídrico. Preferentemente, el ácido quiral que se usa en el procedimiento de acuerdo con la invención es ácido (D)-(-)-tartárico. En consecuencia, la relación molar (±)N-metil duloxetina: ácido quiral: ácido halohídrico varía entre 1: 0,5: 0,5 y 1: 1: 1. Preferentemente, la relación molar (±)N-metil duloxetina: ácido quiral: ácido halohídrico que se usa en el procedimiento de la invención es 1,00: 0,70: 0,43. En consecuencia, el disolvente es un alcano inferior, tal como metanol o etanol, aunque también pueden usarse otros disolventes. El etanol es un disolvente preferente.
Dichas sales de un ácido quiral y (+)N-metil duloxetina, sustancialmente exentas de ()N-metil duloxetina, son intermedios útiles para la preparación de la base libre u otra sal de adición de ácidos de la (+)duloxetina.
Las sales adecuadas que proporciona la invención incluyen mandelato de (+)N-metil duloxetina, tartrato de (+)N-metil duloxetina, di-p-tartrato de (+)N-metil duloxetina, dibenzoiltartrato de (+)N-metil duloxetina, canforsulfonato de (+)N-metil duloxetina y similares. Una sal preferente de la invención es el tartrato de (+)N-metil duloxetina.
Pueden transformarse sales intermedias preparadas de acuerdo con la invención en base libre de (+)duloxetina u otra sal de adición de ácidos según la etapa (ii) de dicho procedimiento. En consecuencia, se trata con una base, tal como hidruro de sodio, una sal intermedia del ácido quiral y (+)N-metil duloxetina, proporcionando una base libre, y después se desmetila para obtener (+)-duloxetina en forma enantioméricamente pura. La misma base libre puede, si se desea, transformarse en una sal de adición de ácidos de la misma. Se obtienen sales adecuadas de adición de ácidos mediante la reacción bien con ácidos orgánicos o bien con ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico y fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido para-toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico, parabromofenilsulfónico, carbónico, succínico, benzoico y acético. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen, así, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, -hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Son sales preferentes el clorhidrato, bromhidrato, oxalato y mandelato. El clorhidrato es particularmente preferente.
Un procedimiento particularmente preferente de acuerdo con la presente invención comprende:
(i)
la resolución racémica de (±)N-metil duloxetina con una combinación de ácido (D)-(-)tartárico y ácido clorhídrico para dar tartrato de (+)N-metil duloxetina, sustancialmente exento de (-)N-metil duloxetina; y
(ii)
la conversión del tartrato de (+)N-metil duloxetina preparado en la etapa (i) en clorhidrato de (+)duloxetina.
El procedimiento de la invención proporciona preferentemente (+)N-metil duloxetina en forma enantiomérica sustancialmente pura. Así, la relación molar (+)N-metil duloxetina: (-)Nmetil duloxetina tal como se prepara por medio de la presente invención puede ser al menos aproximadamente 95: 5, preferentemente al menos aproximadamente 98: 2, de modo más preferente al menos aproximadamente 99: 1. Preferentemente, la (+)duloxetina preparada por medio del procedimiento de la invención tiene una pureza enantiomérica de al menos aproximadamente el 99 %, más particularmente de al menos el 99,5 %.
El rendimiento en (+)N-metil duloxetina que se logra en el procedimiento de la invención puede aumentarse realizando una o más, por ejemplo dos o tres, recristalizaciones en la etapa (i). Con este fin, una sal cristalina que se obtiene mediante resolución puede disolverse en un disolvente f y la sal se recristaliza a partir de la solución resultante. De este modo puede aumentarse la proporción de una sal con (+)N-metil duloxetina hasta que sea sustancialmente pura, es decir, cuando sólo hay presencia de la sal con (+)N-metil duloxetina.
Según la invención, se prepara (+)duloxetina de fórmula (I): mediante un procedimiento que comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
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con un compuesto de la fórmula (III)
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El compuesto de fórmula (II) puede prepararse por medio de procedimiento conocidos. Preferentemente, se usan las condiciones de reacción de Mannich estándar para sintetizar la base de Mannich correspondiente a partir de la cetona, formaldehído y dimetilamina apropiados, que se reduce después con un hidruro, tal como borohidruro de sodio, como agente reductor, en condiciones estándar.
El compuesto (IV) se sintetiza preferentemente tratando el compuesto (II) con un hidruro de metal alcalino para formar la sal de metal alcalino correspondiente, que se hace reaccionar después con el compuesto (III).
Esta reacción se realiza combinando cantidades aproximadamente equimolares a un ligero exceso de hidruro de metal alcalino con el compuesto (II) para proporcionar la correspondiente sal de metal alcalino. Los hidruros típicos de metal alcalino incluyen hidruro de sodio e hidruro de potasio. El compuesto se hace reaccionar después en una cantidad equimolar a un ligero exceso del compuesto (III). La reacción se completa sustancialmente en un periodo que varía de 10 minutos a aproximadamente 24 horas cuando se lleva a cabo a una temperatura que oscila en el intervalo de aproximadamente 25 ºC a aproximadamente 150 ºC. La reacción se completa habitualmente entre aproximadamente 30 minutos y aproximadamente 6 horas, a una temperatura que oscila de aproximadamente 75 ºC a aproximadamente 125 ºC. El intervalo de temperaturas más preferente está incluido entre 85 ºC y 95 ºC y el tiempo de reacción es preferentemente de 1 hora a 2 horas. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen DMA, DMPU o similares. El producto puede aislarse usando procedimientos convencionales. Típicamente, la mezcla se diluye con agua, se añade ácido clorhídrico y la fase acuosa se extrae con un disolvente orgánico no miscible con agua, tal como hexano, éter dietílico, acetato de etilo y similares. Se añade hidróxido de sodio a la solución acuosa y la solución alcalina se extrae con un disolvente orgánico no miscible con agua tal como ciclohexano, éter dietílico, acetato de etilo y similares. Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua y se concentran al vacío. Se aísla el aceite remanente (sal de oxalato).
Se realiza la resolución del compuesto (IV) obtenido tal como se ha descrito anteriormente, con una cantidad inferior a la estequiométrica de un ácido quiral adecuado en combinación con cantidades adecuadas de ácidos halohídricos en un disolvente adecuado, dando el compuesto (V) en forma enantioméricamente pura.
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La relación molar más preferente de compuesto (IV): ácido quiral: ácido halohídrico es 1: 0,70: 0,43.
La conversión del compuesto (V) a (+)duloxetina (I) mediante desmetilación se realiza en presencia de un reactivo tal como cloroformato de fenilo o cloroformato de tricloroetilo y similares, proporcionando el intermedio correspondiente, que se hidroliza después para proporcionar (+)duloxetina o una sal de adición de ácidos de la misma, según procedimientos conocidos. Preferentemente, la (+)duloxetina se aísla en forma de oxalato.
Finalmente, el oxalato de (+)duloxetina se transforma en el clorhidrato usando procedimientos conocidos.
Los ejemplos siguientes ilustran el procedimiento de la invención.
Ejemplo 1 Clorhidrato de 3-dimetilammo-1-(2-tienil)-1-propanona
Se sometió a reflujo durante 8 horas una mezcla de 2-acetiltiofeno (100 g, 0,79 mol), clorhidrato de dimetilamina (84,3 g, 1,03 mol), para-formaldehído (31,4 g, 0,35 mol) y ácido clorhídrico al 35 % p/p (2 g, 0,02 mol) en etanol (130 ml). La mezcla se enfrió después hasta aproximadamente 20-25 ºC y se diluyó con etanol (160 ml) y acetona (745 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y el sólido se recogió por filtración proporcionando 140 g (80 %) de clorhidrato de 3-dimetilamino-1-(2-tienil)-1-propanona en forma de un sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 2 N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina
Se añadió NaOH al 30 % p/p (73 g, 0,55 mol) a una mezcla de clorhidrato de 3dimetilamino-1-(2-tienil)-1-propanona (100 g, 0,46 mol) en agua (150 ml), a temperatura ambiente, y la base libre se extrajo con tolueno (170 ml). Se añadió una mezcla de 2-propanol (170 ml) y agua (23 ml) a la solución resultante, después se añadió gota a gota una solución de borohidruro de sodio (17 g, 0,45 mol) en agua (58 ml), manteniendo la temperatura entre 20 ºC y 35 ºC. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante ocho horas a 20-35 ºC. Se añadió acetona (100 ml) a la solución y después la mezcla de 2-propanol y acetona se retiró al vacío. La solución remanente se diluyó con agua (75 ml) y tolueno (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua y después se concentró parcialmente al vacío. La mezcla se enfrió a aproximadamente 0-5 ºC y después se agitó durante una hora y el sólido se recogió por filtración proporcionando 67 g (80 %) de N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina en forma de un sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 3 Oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina
Se añadió una solución de N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina en dimetilacetamida (140 ml) y dimetilpropilenurea (60 ml) a una mezcla de NaH al 60 % (25 g, 0,63 mol) en N,N-dimetilpropilenurea (80 ml) a 0-25 ºC. Una vez completada la adición, la mezcla se calentó lentamente a 85-95 ºC; se añadió gota a gota 1-fluoronaftaleno (91 g, 0,62 mol) a la mezcla, y la solución resultante se agitó durante 2 horas a 85-95 ºC. La mezcla se enfrió después hasta aproximadamente 20-25 ºC y se añadió a agua fría manteniendo la temperatura entre 0 ºC y 15 ºC. Una vez completada la adición, la solución se agitó durante 1 hora. Se añadió gota a gota HCl al 35 % p/p (141 g, 1,35 mol). La solución se extrajo dos veces con hexano. Se añadió gota a gota NaOH al 30 % p/p (198 g, 1,49 mol) a la solución acuosa. La solución se extrajo dos veces con ciclohexano. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y después se concentró al vacío. Al aceite remanente en etanol (200 ml) se añadió, a la temperatura de reflujo, una solución de ácido oxálico dihidrato (69 g, 0,55 mol) en metanol (250 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se enfrió a aproximadamente 0-5 ºC y después se agitó durante una hora y el sólido se recogió por filtración proporcionando 163 g (75 %) de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina en forma de un sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 4
Tartrato de (S)-(+)-N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina.
Se añadió hidróxido de potasio al 50 % p/p (59 g, 0,53 mol), a 30-40 ºC, a una mezcla de oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tiienil)propanamina (100 g, 0,25 mol) en agua (200 ml) y la base libre se extrajo dos veces con hexano (150 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron dos veces con agua y después se concentraron al vacío y se añadió ácido (D)-(-)tartárico (26 g, 0,17 mol) al aceite remanente en etanol (370 ml), a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50-55 ºC y se agitó hasta completar la disolución. Se añadió a la solución ácido clorhídrico al 35 % p/p (11 g, 0,11 mol). Una vez completada la adición, la mezcla se enfrió a aproximadamente 15-25 ºC, se agitó durante ocho horas y el sólido se recogió por filtración proporcionando 35 g (30 %) de tartrato de (S)-(+)-N,N-dimetil-3-(1-naftanelniloxi)-3-(2tienil)propanamina en forma de un sólido cristalino incoloro (relación S: R 95: 5). La recristalización de los cristales a partir del etanol dio un producto con una relación S: R superior a 99: 1.
Ejemplo 5 Oxalato de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina.
Se añadió hidróxido de potasio al 50 % p/p (51 g, 0,46 mol), a 30-40 ºC, a una mezcla de tartrato de (S)-(+)-N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tiienil)propanamina (100 g, 0,22 mol) en agua (250 ml) y la base libre se extrajo dos veces con tolueno (250 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con agua (30 ml), se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen y se calentó hasta 50-55 ºC. Después se añadió diisopropiletilamina (28 g, 0,22 mol), seguido de la adición gota a gota de cloroformato de fenilo (42,4 g, 0,27 mol). La mezcla se agitó a 50-55 ºC durante 4 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió solución de bicarbonato de sodio al 1 % (100 ml), la mezcla se agitó durante diez minutos a 20-25 ºC y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico al 1 % (50 ml) y se lavó después con solución de bicarbonato de sodio al 1 % (100 ml). La fase orgánica lavada se evaporó al vacío. Se añadió hidróxido de sodio al 30 % p/p (87 g, 0,65 mol) al aceite remanente en sulfóxido de dimetilo (500 ml), a 50-60 ºC, y la mezcla se agitó durante 6 horas a 50-60 ºC. La mezcla se añadió gota a gota a agua fría (400 ml) y se acidificó hasta pH < 3 añadiendo HCl al 35 % p/p. La solución se extrajo dos veces con hexano y la fase acuosa se alcalinizó hasta pH >12 añadiendo NaOH al 30 % p/p. La solución se extrajo dos veces con ciclohexano. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y después se concentró al vacío. Se añadió una solución de ácido oxálico dihidrato (27 g, 0,21 mol) en metanol (150 ml), a la temperatura de reflujo, al aceite remanente en metanol (400 ml). Una vez completada la adición, la solución se enfrió a aproximadamente 0-5 ºC y después se agitó durante 1 hora y el sólido se recogió por filtración proporcionando 46 g (55 %) de oxalato de (S)-(+)-N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2tienil)propanamina en forma de un sólido cristalino incoloro.
Ejemplo 6 Clorhidrato de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina.
Se añadió KOH al 50 % p/p (61,2 g, 0,55 mol), a 30-40 ºC, a una mezcla de oxalato de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tiienil)propanamina (100 g, 0,26 mol) en agua (200 ml) y la base libre se extrajo dos veces con ciclohexano (500 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron dos veces con agua y después se concentraron al vacío. Se añadió ácido clorhídrico al 35 % p/p (27,1 g, 0,26 mol), a temperatura ambiente, al aceite remanente en acetato de etilo (295 ml). Una vez completada la adición, la solución se enfrió a aproximadamente 0-5 ºC y después se agitó durante 2 horas y el sólido se recogió mediante filtración proporcionando 43 g (50 %) de clorhidrato de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina en forma de un sólido cristalino incoloro (relación S: R superior a 99,5: 0,5).

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la preparación de (+)duloxetina o una sal de adición de ácidos
    de la misma que comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),
    imagen1
    con un compuesto de fórmula (III)
    imagen1
    en un disolvente adecuado, proporcionando (±)N-metil duloxetina racémica de fórmula
    10 (IV)
    imagen1
    (ii) resolver la (±)N-metil duloxetina racémica de fórmula (IV) con una cantidad inferior que la estequiométrica de un ácido quiral en combinación con cantidades adecuadas de un ácido halohídrico en un disolvente adecuado dando una sal del ácido quiral y (+)N-metil
    15 dulotexina, sustancialmente exenta de (-)N-metil dulotexina;
    (iii) desmetilar la (+)N-metil dulotexina preparada en la etapa (ii) dando (+)dulotexina u otra sal de adición de ácidos en forma enantioméricamente pura.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido quiral se selecciona de entre ácido mandélico, ácido tartárico, ácido di-p-toluiltartárico, ácido dibenzoiltartárico y ácido canforsulfónico.
    5 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el ácido quiral es ácido tartárico.
  3. 4.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido halohídrico se selecciona de entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico.
  4. 5.
    Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el ácido halohídrico es ácido clorhídrico.
    10
  5. 6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación molar (±)N15 metil duloxetina: ácido quiral: ácido halohídrico varía entre 1: 0,5: 0,5 y 1: 1: 1.
  6. 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la relación molar (±)Nmetil duloxetina: ácido quiral: ácido halohídrico es 1: 0,70: 0,43
    20 8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el disolvente adecuado para la etapa (ii) es metanol o etanol.
  7. 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el disolvente es etanol.
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