PT1857451E

PT1857451E - Processo para a preparação de uma substância intermédia útil para a síntese assimétrica da (+)duloxetina

Info

Publication number: PT1857451E
Application number: PT06009313T
Authority: PT
Inventors: Andrea Poggiali; Francesco Pizzocaro; Paolo Tubertini
Original assignee: Fidia Farmaceutici
Priority date: 2006-05-05
Filing date: 2006-05-05
Publication date: 2010-10-25
Also published as: DE602006015617D1; SI1857451T1; CY1110740T1; EP1857451A1; PL1857451T3; DK1857451T3; EP1857451B1; ES2349047T3; ATE474832T1

Description

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Descrição "Processo para a preparação de uma substância intermédia útil para a síntese assimétrica da duloxetina"

Campo da invenção A presente invenção providencia um processo para a resolução da substância intermédia chave, N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina, útil na síntese de duloxetina numa forma enantiomericamente pura.

Antecedentes da invenção A duloxetina, (S)-(+)-N-metil-3-(1- naftaleniloxi)propanamina, com a fórmula (I), é um útil antidepressivo.

(I) A duloxetina é descrita nas patentes de invenção norte-americanas US 5023269, 4956388 e na Tetrahedron Letters, 31, (49), 7101-04, 1990. Sete diferentes vias de sintetização foram registadas na obra Drugs of the Future 2000, 25(9) 907-916. Esta síntese inclui a resolução de uma -2- substância intermédia ou redução estereoespecifica de um grupo ceto para um grupo alcoólico. A patente de invenção WO 2004/056795 descreve o facto de uma determinada substância intermédia quiral para a síntese de (+)duloxetina, nomeadamente

OH

sofre uma considerável racemização durante o acoplamento com um 1-naftil haleto sob as condições de reacção usadas nos antecedentes da invenção. Em particular, na presença de uma base forte, como DMSO, pode ser gerado o anião da posição alfa do anel tiofeno, provocando uma racemização parcial ou completa do produto condensado. Assim, a resolução precoce não era considerada adequada.

No entanto, é amplamente reconhecido que, para tornar este processo economicamente vantajoso, é importante realizar a resolução o mais cedo possível, e não no composto final. Também é importante minimizar o risco de racemização durante os passos subsequentes, seleccionando a substância intermédia adequada. Por outro lado, os agentes de resolução são, muitas vezes, dispendiosos e existe também uma vantagem na limitação das quantidades destes reagentes. As patentes de invenção WO 2006/045255 e WO 2006/027998 descrevem um processo para a preparação de (+)duloxetina, que inclui a resolução de N-metil duloxetina com um ácido quiral, seguida de desmetilação. -3-

Descobriu-se recentemente um processo que é vantajoso, já que evita a racemização e é mais económico, rendendo uma forma enantiomericamente pura de (+)duloxetina. Em particular, o processo da invenção apresenta as sequintes vantagens, ao realizar a resolução não como passo final do processo de reacção, mas resolvendo a substância intermédia N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina (N-metilduloxetina), em adição com uma quantidade estequiometricamente inferior do dispendioso agente de resolução.

Descrição da invenção

Assim, a presente invenção providencia um processo para a preparação de (+)duloxetina, ou um ácido de adição do mesmo, que inclui: (iii) a resolução de (±)N-metil duloxetina com uma quantidade estequiometricamente inferior de um ácido quiral em combinação com quantidades adequadas de um ácido hidro-halogéneo, para se obter um sal do ácido quiral e ( + )N-metil duloxetina, substancialmente livre de (-)N-metil duloxetina; (iv) a desmetilação da (+)N-metil duloxetina preparada no passo (i) , para se obter ( + ) duloxetina ou outro sal de adição ácida numa forma enantiomericamente pura. 0 passo de resolução (i) é conseguido com uma combinação de um ácido quiral adequado e um ácido hidro-halogéneo, numa -4- razão molar adequada com (±)N-metil duloxetina em solvente adequado. 0 ácido quiral pode tipicamente ser seleccionado entre o grupo constituído por ácido mandélico, ácido tartárico, ácido di-p-toluil tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido canforsulfónico e semelhantes. Outros ácidos quirais adequados podem ser seleccionados pelos versados na arte e o uso dos mesmos num processo conforme descrito insere-se no âmbito da presente invenção. Os ácidos hidro-halogéneo incluem os ácidos clorídrico, bromídrico e iodídrico, preferivelmente os ácidos clorídrico e bromídrico. Preferivelmente, o ácido quiral usado no processo de acordo com a invenção é ácido(D)-(-)tartárico. Assim, a razão molar de (±)N-metil duloxetina:ácido quiral:ácido hidro-halogéneo varia entre 1:0,5:0,5 e 1:1:1. Preferivelmente, a razão molar de (±)N-metil duloxetina:ácido quiral:ácido hidro-halogéneo usada no processo da invenção é de 1,00:0,70:0,43. Assim, o solvente é um alcanol inferior, como metanol ou etanol, embora possam ser usados outros solventes adequados. Um solvente preferido é o etanol.

Tais sais de um ácido quiral e (+)N-metil duloxetina, substancialmente livres de (-)N-metil duloxetina, são substâncias intermédias úteis para a preparação da base livre ou outro sal de adição de (+)duloxetina.

Os sais adequados proporcionados pela invenção incluem mandelato de (+)N-metil duloxetina, tartrato de (+)N-metil duloxetina, di-p-toluil tartrato de (+)N-metil duloxetina, dibenzoil tartrato de (+)N-metil duloxetina , canforsulfonato de (+)N-metil duloxetina e semelhantes. Um sal preferido da invenção é tartrato de (+)N-metil duloxetina. -5-

Os sais intermédios preparados de acordo com a invenção podem ser convertidos numa base livre ou outro sal de adição de ( + ) duloxetina de acordo com passo (ii) do referido processo. Adequadamente, um sal intermédio do ácido quiral e (+)N-metil duloxetina são tratados com uma base, como hidróxido de sódio, para render a base livre, e de seguida são desmetilados para se obter (+)duloxetina numa forma enantiomericamente pura. A própria base livre pode, se desejado, ser convertida num ácido de adição da mesma. Os sais de adição adequados são obtidos por reacção com ácidos orgânicos farmaceuticamente aceitáveis ou com ácidos inorgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, sulfúrico e fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos incluem os ácidos para-toluenossulfónico, metanossulfónico, oxálico, para-bromofenilssufónico, carbónico, succínico, citrico, benzóico e acético. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, então, os sais de sulfato, pirosulfato, bissulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butina-1,4-dioato, hexina-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonatos, naftaleno-l-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e sais semelhantes. Os -6- sais preferidos são os sais clorídrico, bromídrico, oxalato e mandelato. 0 ácido clorídrico é particularmente preferível.

Um processo particularmente preferível de acordo com a presente invenção inclui: (i) a resolução de (±)N-metil duloxetina racémica com uma combinação de ácido (D)- (-)-tartárico e ácido clorídrico para se obter tartrato de (+)N-metil duloxetina, substancialmente livre de (-)N-metil duloxetina; e (ii) a conversão de tartrato de (+)N-metil duloxetina preparado no passo (i) em cloridrato de (+)duloxetina.

Preferivelmente, o processo da invenção rende (+)N-metil duloxetina numa forma enantiomérica substancialmente pura. Assim, a razão de (+)N-metil duloxetina:(-)N-metil duloxetina, conforme preparada pela presente invenção, pode ser de, pelo menos, 95:5, preferivelmente de pelo menos 98:2, mais preferivelmente de pelo menos 99:1. Preferivelmente, a (+)duloxetina preparada pelo processo da invenção apresenta uma pureza enantiomérica de pelo menos 99%, mais especificamente de 99,5%. 0 rendimento de (+)N-metil duloxetina obtido através do processo da invenção pode ser aumentado pela realização de uma ou mais, por exemplo duas ou três, recristalizações no passo (i). Para este fim, um sal cristalino obtido através de resolução pode ser dissolvido num solvente f e o sal é recristalizado a partir da solução resultante. Desta forma, a proporção de um sal com ( + ) N-metil duloxetina pode ser -7- aumentada até esta ser substancialmente pura, ou seja, quando estiver presente apenas o sal com (+)N-metil duloxetina.

De acordo com a invenção, a (+)duloxetina de fórmula (I):

é preparada através de um processo que envolve: i) a reacção de um composto de fórmula (II), OH -

com um composto de fórmula (III)

F

(III) num solvente adequado, para se obter o composto de fórmula (IV) -8-

A razão molar preferida do composto (IV):ácido quiral: ácido de hidro-halogéneo é 1:0,70:0,43. A conversão do composto (V) em (+)duloxetina (I) por desmetilação é realizada na presença de um reagente como cloroformato de fenilo ou cloroformato de tricloroetil e semelhantes, para proporcionar a substância intermédia correspondente, que é, depois, hidrolizada para se obter (+)duloxetina, ou um ácido de adição da mesma, de acordo com métodos conhecidos. Preferivelmente, a ( + ) duloxetina é isolada sob a forma de oxalato.

Por fim, o oxalato de (+)duloxetina é convertido em cloridrato através dos métodos conhecidos.

Os exemplos que se seguem ilustram o método da invenção.

Exemplo 1

Cloridrato de 3-dimetilamino-l-(2-tienil)-1-propanona

Uma mistura de 2-aceti ltiofeno (100 g. 0, , 7 9 mol) , cloridrato de dimetilamina (84 ,3 g. 1, 03 mol) , paraformaldei do (31,4 g, 0,35 mol) e 35% p/p de ácido clorídrico (2 g, 0,02 mol) em etanol (130 ml) foi su j eita a -9- refluxo durante 8 horas. A mistura foi depois arrefecida até cerca de 20-25°C e diluída com etanol (160 ml) e acetona (745 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas e o sólido foi recolhido por filtração para se obter 140 g (80%) de cloridrato de 3-dimetilamino-1-(2-tienil)-1-propanona sob a forma de um sólido cristalino.

Exemplo 2 N, N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina

Adicionou-se 30% p/p de NaOH (73 g, 0,55 mol) a uma mistura de cloridrato de 3-dimetilamino-1-(2-tienil)-1-propanona (100 g, 0,46 mol) em água (150 ml), à temperatura ambiente, e extraiu-se a base livre com tolueno (170 ml). Adicionou-se uma mistura de 2-propanol (170 ml) e água (23 ml) à solução resultante, depois adicionou-se gota a gota uma solução de borohidreto de sódio (17 g, 0,45 mol) em água (58 ml), mantendo a temperatura entre os 20°C e os 35°C. Depois de concluída a adição, agitou-se a mistura durante oito horas entre os 20°C e os 35°C. Adicionou-se acetona (100 ml) à solução e de seguida removeu-se a mistura de 2-propanol e acetona em vácuo. Diluiu-se a solução remanescente com água (75 ml) e tolueno (200 ml) . Lavou-se a fase orgânica com água e de seguida concentrou-se parcialmente em vácuo. Arrefeceu-se a mistura até cerca de 0-5 °C e agitou-se durante uma hora, recolheu-se o sólido por filtração para se obterem 67 g (80%) de N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina sob a forma de um sólido cristalino incolor. -10-

Exemplo 3

Oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2- trenil)propanamina

Adicionou-se uma solução de N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)propanamina em dimetilacetamida (140 ml) e dimetilpropilenoureia (60 ml) a uma mistura de 60% de NaH (25 g, 0,63 mol) em N,N-dimetilpropilenoureia (80 ml) a uma temperatura entre 85-95"C; adicionou-se 1-fluoronaftaleno (91 g, 0,62 mol) gota a gota à mistura e agitou-se a solução resultante durante 2 horas a uma temperatura entre 85-95°C. Depois arrefeceu-se a mistura a cerca de 20-25°C e adicionou-se água fria mantendo a temperatura entre os 0°C e os 15°C. Após conclusão da adição, agitou-se a solução durante 1 hora. Adicionou-se gota a gota 35% p/p de HC1 (141 g, 1,35 mol) à solução. Extraiu-se a solução duas vezes com hexano. Adicionou-se gota a gota 30% p/p de NaOH (198 g, 1,49 mol) à solução de água. Extraiu-se duas vezes a solução com ciclohexano. Lavou-se duas vezes a fase orgânica com água e concentrou-se sob vácuo. Ao remanescente óleo em metanol (200 ml) , à temperatura de refluxo, adicionou-se uma solução de ácido oxálico dihidratado (69 g, 0,55 mol) em metanol (250 ml) . Após conclusão da adição, arrefeceu-se a solução a cerca de 0-5°C e agitou-se durante uma hora, e recolheu-se o sólido através de filtração, para se obter 163 g (75%) de oxalato de N,N-dimeti1-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina sob a forma de um sólido cristalino incolor. -11-

Exemplo 4

Tartrato de (S)-(+)-N,N-dimetil—(1-naftaleniloxi)-3-(2- tienil)propanamina

Adicionou-se 50% p/p de hidróxido de potássio (59 g, 0,53 mol), a uma temperatura entre os 30-40°C, a uma mistura de oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi) -3-(2- tienil) propanamina (100 g, 0,25 mol) em água (200 ml) e extraiu-se a base livre duas vezes com hexano (150 ml) . Combinaram-se os extractos, lavaram-se duas vezes com água e depois concentraram-se em vácuo e adicionou-se ácido (D)-(-)tartárico (26 g, 0,17 mol) ao óleo em metanol remanescente (370 ml), à temperatura ambiente. Agueceu-se a mistura a 50-55°C e agitou-se até se completar a solução. Adicionou-se 35% p/p de ácido clorídrico (11 g, 0,11 mol) à solução. Após a conclusão da adição, arrefeceu-se a solução até cerca de 15-25°C, agitou-se durante 8 horas e arrefeceu-se o sólido por filtração, para se obter 35 g (30%) de tartrato de (S)-(+)-N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina sob a forma de um sólido cristalino incolor (razão S:R de 95:5). A recristalização dos cristais a partir do etanol rendeu um produto com uma razão S:R superior a 99:1.

Exemplo 5

Oxalato de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2- tleni1)propanamina -12-

Adicionou-se 50% p/p de hidróxido de potássio (51 g, 0,46 mol) , a uma temperatura entre 30-40 °C, a uma mistura de tartrato de (S)-( + )-N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3- (2-tienil) propanamina (100 g, 0,22 mol) em água (250 ml). Lavou-se a fase orgânica duas vezes com água (30 ml), concentrou-se metade do volume sob vácuo e aqueceu-se a uma temperatura entre 50-55°C. Depois, adicionou-se diisopropiletilamina (28 g, 0,22 mol), seguido da adição gota a gota de cloroformato de fenilo (42,4 g, 0,27 mol). Agitou-se a mistura a uma temperatura entre 50-55°C durante 4 horas, e depois arrefeceu-se à temperatura ambiente. Adicionou-se a solução de bicarbonato de sódio a 1% (100 ml), agitou-se a mistura durante dez minutos a uma temperatura entre 20-25°C e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica com 1% de ácido clorídrico (50 ml) e depois lavou-se com uma solução a 1% de bicarbonato de sódio (100 ml) . Evaporou-se sob vácuo a fase orgânica lavada. Adicionou-se 30% p/p de hidróxido de sódio (87 g, 0,65 mol) ao óleo em dimetilsulfóxido remanescente (500 ml) , a uma temperatura entre 50-60°C e agitou-se a mistura durante 6 horas a uma temperatura entre 50-60°C. Adicionou-se a mistura gota a gota a água fria (400 ml) , e acidificou-se para um pH < 3 através da adição de 35% p/p de HC1. Extraiu-se a solução duas vezes com hexano e alcalinizou-se a fase aquosa a um pH < 12 através da adição de 30% p/p de NaOH. Extraiu-se duas vezes a solução com ciclohexano. Lavou-se duas vezes a fase orgânica com água e depois concentrou-se em vácuo. Adicionou-se uma solução de ácido oxálico dihidratado (27 g, 0,21 mol) em metanol (150 ml), sob temperatura de refluxo, ao óleo em metanol remanescente (400 ml). Após a conclusão da adição, arrefeceu-se a -13- solução a uma temperatura de 0-5°C, agitou-se durante uma hora e recolheu-se o sólido através de filtração, obtendo-se 46 g (55%) de oxalato de (S)-(+)N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina sob a forma de um sólido cristalino incolor.

Exemplo 6

Cloridrato de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2- tienil)propanamina

Adicionou-se 50% p/p de KOH (61,2 g, 0,55 mol) , a uma temperatura entre 30-40"C, a uma mistura de oxalato de (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina (100 g, 0,26 mol) em água (200 ml) e extraiu-se duas vezes a base livre com ciclohexano (500 ml) . Combinaram-se os extractos, lavaram-se duas vezes com água e concentraram-se sob vácuo. Adicionou-se 35% p/p de ácido clorídrico (27,1 g, 0,26 mol) à temperatura ambiente, ao óleo em acetato de etilo remanescente (295 ml) . Após a conclusão da adição, arrefeceu-se a solução a uma temperatura entre 0-5°C, agitou-se durante 2 horas e recolheu-se o sólido através de filtração, obtendo-se 43 g (50%) de cloridrato de (S) — ( + ) — N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina sob a forma de um sólido cristalino incolor (razão S:R superior a 99,5:0,5) . -14-

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o EPO não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição • US 5023269 A [0003] • US 4956388 A [0003] • WO 2004056795 A [0004] • WO 2006045255 A [0006] • WO 2006027998 A [0006]

Literatura não relacionada com patentes, citada na descrição • Tetrahedron Letters, 1990, vol. 31 (49), 7101-04 [0003] • Drugs of the Future, 2000, vol. 25 (9), 907-916 [0003]

Lisboa, 18/10/2010

Claims

-1- Reivindicações 1. Processo para a preparação de ( + ) duloxetina, ou um seu sal de adição de ácido, que inclui: i) a reacção de um composto de fórmula (II), OH

com um composto de fórmula (III)

num solvente adequado, para se obter (±)N-metil duloxetina racémica de fórmula (IV) -2-

(ii) a resolução da (±)N-metil duloxetina racémica de fórmula IV com uma quantidade estiquiometricamente inferior de um ácido quiral em combinação com quantidades adequadas de um ácido hidro-halogéneo num solvente adequado, para se obter um sal do ácido quiral e (+)N-metil duloxetina, substancialmente livre de (-)N-metil duloxetina; (iii) a desmetilação da (+)N-metil duloxetina preparada no passo (ii) para se obter (+)duloxetina ou outro sal ácido de adição de ácido numa forma enantiomericamente pura.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido quiral é seleccionado entre ácido mandélico, ácido tartárico, ácido di-p-toluil tartárico, ácido dibenzoil tartárico e ácido canforsulfónico.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o ácido quiral é ácido tartárico. -3-
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido hidro-halogéneo é seleccionado entre ácido clorídrico, ácido bromidrico e ácido iodidrico.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o ácido hidro-halogéneo é ácido clorídrico.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a razão molar de (±)N-metil duloxetina: ácido quiral: ácido hidro-halogéneo varia entre 1:0,5:0,5 e 1:1:1.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a razão molar de (±)N-metil duloxetina: ácido quiral: ácido hidro-halogéneo é de 1:0,70:0,43.
8. Processo de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 7, em que o solvente adequado para o passo (ii) é metanol ou etanol.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o solvente é etanol. Lisboa, 18/10/2010