ES2365162T3 - Síntesis y preparaciones mejoradas de sales de duloxetina. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de una sal de duloxetina, en el que el contraión de duloxetina es un ácido aquiral, que comprende al menos uno de cristalización directa y suspensión en disolvente de una sal de duloxetina de partida para recuperar sal de duloxetina enriquecida que queda en un componente de fase sólida, caracterizado porque la sal de duloxetina de partida contiene menos de aproximadamente 99,5% de (S)-duloxetina.
Description
Antecedentes de la invención
5 La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de clorhidrato de duloxetina. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de duloxetinaracémica, y a un procedimiento para incrementar el exceso enantiomérico de duloxetina enriquecida de maneraenantiomérica.
10 Clorhidrato de duloxetina (Compuesto 1) es el nombre internacional comúnmente aceptado para clorhidrato de N-metil-N-[(3S)-(3-(l-naftiloxi)-3-tien-2-il)propil]amina (que también se conoce como clorhidrato de metil-[(S)3-(naftalen-1-iloxi)-3-tiofen-2-il-propil]-amina) y tiene una fórmula empírica de C18H19NOS·HCl y un pesomolecular de 333,88. Clorhidrato de duloxetina es una sustancia farmacéuticamente activa comercializada conocida por ser útil para el tratamiento de trastorno depresivo principal.
15 Clorhidrato de duloxetina es una serotonina selectiva e inhibidor de la captación de norepinefrina (SSNRI) para laadministración oral. En los Estados Unidos, clorhidrato de duloxetina está comercializado bajo el nombre de Cymbalta® para el tratamiento de trastorno depresivo principal y dolor neuropático periférico diabético. En Europa,clorhidrato de duloxetina se ha aprobado para el tratamiento de trastorno depresivo principal y también para el
20 tratamiento de incontinencia urinaria por estrés de moderada a grave.
Duloxetina y sus sales farmacéuticamente aceptables se desvelan en la Patente de Estados Unidos Nº 5.023.269 ("lapatente ’269 "). No se describe ningún ejemplo relacionado con la preparación de (S)-duloxetina, o una de sus salesfarmacéuticamente aceptables (por ejemplo, la sal clorhidrato). En la patente ’269, se preparó duloxetina racémicamediante la desmetilación del derivado de N,N-dimetilpropanamina correspondiente usando cloroformiato de fenilo
25 para producir el carbamato correspondiente como un intermedio. Después el carbamato se hidrolizó para producir la duloxetina racémica en forma de un aceite, y se aisló posteriormente como la sal oxalato. La ’patente 269 indica quelos isómeros ópticamente activos se pueden preparar a partir de sus precursores ópticamente activos correspondientemediante los procedimientos descritos, o mediante resolución de las mezclas racémicas. El procedimiento descrito enla’patente 269 para obtener duloxetina racémica se muestra en el Esquema 1.
La Patente de Estados Unidos Nº 5.362.886 ("la “patente 886") desvela la estrategia sintética anterior pero usando elintermedio quiral de (S)-3-dimetilamino-1-(2-tienil)-1-propanol. Mediante el uso de este intermedio quiral, se obtiene(S)-duloxetina. La “patente 886 proporciona la preparación de (S)-duloxetina en la forma de su sal clorhidrato.
Procedimientos para producir duloxetina y / o sus sales también se describen en otras referencias, incluyendo: losdocumentos WO 03/070720; WO 04/065376; WO 04/011452; WO 04/024708; WO 04/005307; JP 2004123596; WO04/13123; WO 04/005220; y WO 00/61540. La preparación de clorhidrato de duloxetina se describe específicamenteen la Patente de Estados Unidos Nº 5.491.243; WO 04/056795; J. Labelled Compd. Radiopharm., 36, 213 (1995); yZhongguo Xinyao Zazhi, 14 (1), 74 -76 (2005). En general, estos procedimientos alternativos incluyen la resolución de un intermedio clave o una síntesis esteroselectiva implicando usualmente una reducción estereoespecífica de ungrupo ceto para proporcionar el alcohol correspondiente.
La Solicitud de Patente WO 04/056795 desvela la preparación de (S)-duloxetina mediante disolución de duloxetinaracémica usando un ácido quiral, y clorhidrato de duloxetina se prepara mediante trituración en acetona .
De manera notable, en ninguno de los ejemplos descritos en la bibliografía y / o esquematizados anteriormente estánlas propiedades de cristal de clorhidrato de duloxetina caracterizadas o es el exceso enantiomérico reseñado.
En el presente documento, se ha observado para la primera vez que el clorhidrato de duloxetina existe como un conglomerado. Por lo tanto el clorhidrato de duloxetina sólido prefiere que exista en distintas formas definidasenantioméricamente. Esta ocurrencia es rara y solamente se espera en aproximadamente entre 5 y 10% de compuestos. Véase, por ejemplo, J. Jacques, A. Collect y S.H. Wilden, ENANTIOMERS, RACEMATES AND RESOLUTIONS, Krieger Publishing Company (1991) y K. Saigo et. al., J. Am. Chem. Soc., 118, 3441 -3449 (1996).Por consiguiente, el sólido tiene excelentes características de cristalización (es decir, el compuesto puede estarenriquecido en un enantiómero mediante cristalización dejando licores racémicos). La ventaja de incremento deexceso enantiomérico es evidente dado (a) el coste relativamente bajo del ácido aquiral (como opuesto a un ácidoquiral) y (b) que conglomera la resolución se puede hacer funcionar como un procedimiento continuo que a menudo esextremadamente eficaz para la fabricación multi-ton. Véase, por ejemplo, J. Crosby, Tetrahedron Report Number 293,Tetrahedron, 47, 4789 (1991). Un ejemplo de tal procedimiento se describe en la Patente de Estados Unidos Nº
6.087.495 en la que el bromhidrato de galantamina se identifica como un conglomerado y resuelto mediante técnicasde cristalización directa. Para los procedimientos relativos a la separación de conglomerados, véase Crosby, CHIRALITY AND INDUSTRY, Wiley, Chichester, 24 -27 (1992).
Identificación de un conglomerado se logra mediante análisis de las características físicas de la forma sólida. Ejemplosde tales técnicas incluyen, pero no se limitan a, espectroscopía infrerroja, difracción de rayos x en polvo y calorimetríade barrido diferencial. En tales técnicas, una muestra racémica se compara usualmente con una muestra que ha sidoenriquecido enantioméricamente. En las técnicas anteriores, muestras de conglomerado serán idénticas en todas lascomposiciones enantioméricas. Véase; por ejemplo, Jacques, ENANTIOMERS, RACEMATES AND RESOLUTIONS,en 53.
Además para determinar que el clorhidrato de duloxetina existe en forma de conglomerado, se ha observado queclorhidrato de duloxetina racémica tiene un menor punto de fusión que la única forma de enantiómero.
La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de clorhidrato de duloxetina. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de duloxetinaracémica, y a un procedimiento para incrementar el exceso enantiomérico de duloxetina enriquecida enantioméricamente.
Un aspecto de la invención incluye un procedimiento para la separación de los enantiómeros de duloxetina HClmediante cristalización directa. En tal procedimiento, se ha observado que no es necesario resolver la duloxetinaracémica usando un ácido quiral para preparar (S)-duloxetina a partir de (±)-duloxetina.
Otro aspecto de la invención incluye un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de duloxetina racémicamediante formación de sal con un ácido aquiral, en el que el procedimiento incluye la siembra de una solución supersaturada de dicha sal con una muestra de una sal enriquecida enantioméricamente, y recuperar el sólidoprecipitado.
Otro aspecto de la invención incluye un procedimiento para incrementar el exceso enantiomérico de una muestraparcialmente resuelta de duloxetina o su sal en la que el contraion ácido es un ácido aquiral, y la recuperación de sólidoprecipitado. Este procedimiento puede además opcionalmente incluir la siembra de una solución de la duloxetina o susal con una sal de duloxetina del mismo ácido enriquecida enantioméricamente.
Otro aspecto de la invención incluye el uso de una sal enriquecida enantioméricamente de duloxetina preparadamediante los procedimientos descritos anteriormente en una formulación farmacéutica, incluyendo, preferiblemente, lasal clorhidrato.
Otro aspecto de la invención incluye el descubrimiento que clorhidrato de duloxetina existe en forma de un conglomerado. Como tal, la invención incluye un procedimiento en el que una solución supersaturada de clorhidrato deduloxetina racémica se siembra con una muestra enriquecida enantioméricamente para provocar una cristalizaciónfavorable de clorhidrato de duloxetina.
En el presente documento también se describe la conversión del clorhidrato de duloxetina acetona solvato, que es unnuevo formado cuando la acetona se usa durante el proceso para el enriquecimiento enantiomérico de clorhidrato deduloxetina.
En el presente documento también se describe la conversión del clorhidrato de duloxetina acetona solvato enclorhidrato de duloxetina Forma I mediante recristalización.
Los dibujos que acompañan, que se incluyen para proporcionar un entendimiento adicional de la invención y seincorporan y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran realizaciones de la invención y conjuntamentecon la descripción de sirven para explicar los principios de la invención. En los dibujos:
Figura 1 ilustra el espectro de XRD en polvo de (S)-Clorhidrato de duloxetina, Forma I;
Figura 2 ilustra el espectro IR de (S)-Clorhidrato de duloxetina, Forma I;
Figura 3 ilustra las señales de DSC de (S)-Clorhidrato de duloxetina, Forma I;
Figura 4 ilustra el espectro XRD en polvo de Clorhidrato de duloxetina acetona solvato; y
Figura 5 ilustra el espectro IR de Clorhidrato de duloxetina acetona solvato.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Se hará referencia en detalle a las realizaciones preferidas de la invención.
Sin embargo, esta invención se puede realizar en muchas formas diferentes y no se deben considerar como limitacióna las realizaciones establecidas en el presente documento. Además, y como apreciarán los expertos en la técnica, lainvención se puede realizar como un procedimiento, sistema o procedimiento.
La invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de clorhidrato de duloxetina. Más particularmente, la invención se refiere a un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de duloxetinaracémica, y a un procedimiento para incrementar el exceso enantiomérico de duloxetina enriquecida enantioméricamente.
Un aspecto de la invención incluye un procedimiento para preparar una sal de duloxetina en la que el contraion esaquiral, en el que el procedimiento incluye la siembra de una solución supersaturada de sal racémica con una formaenriquecida enantioméricamente de la sal, y recuperación de la sal que cristaliza.
Otro aspecto de la invención incluye un procedimiento para incrementar el exceso enantiomérico de una sal enriquecida enantioméricamente, en el que el procedimiento incluye la cristalización o suspensión en disolvente yrecuperación del sólido.
Otro aspecto de la invención incluye un procedimiento para incrementar el exceso enantiomérico de una sal deduloxetina parcialmente resuelta, en el que el contraion es aquiral y en el que el procedimiento incluye cristalización osuspensión en disolvente y recuperación del sólido, y en que la reducción en contenido de enantiómero R está entre aproximadamente 0,5% y aproximadamente 50%.
En el presente documento también se describe un procedimiento de cristalización que proporciona clorhidrato de duloxetina caracterizado por un espectro de rayos X en polvo que tiene picos a aproximadamente 18,1, 18,9, 20,9, 23,4, 24,6, 28,0 ± 0.2 grados 2θ �y máximos adicionales a aproximadamente 9,7, 13.9, 14,5, 16,0, 22,7, 26,5, 27,4 ± 0,2 grados 2θ.
En los procedimientos descritos anteriormente, duloxetina racémica o enriquecida enantioméricamente se puedepreparar mediante cualquiera de los procedimientos reseñados o metodologías químicas convencionales. En losprocedimientos que implican una etapa de siembra, el exceso enantiomérico de la semilla puede ser alto, y típicamente> 80% de ee.
En los procedimientos descritos anteriormente, el exceso enantiomérico y producción del producto obtenido serádependiente de las condiciones usadas, tal como disolvente, concentración, temperatura y presión. De este modo, enotro aspecto de la invención, el incremento de exceso enantiomérico observado puede ser aproximadamente 50% deee o más y con aproximadamente > 90% de ee de producto final después de optimización. En otro aspecto de lainvención, el exceso enantiomérico de producto será aproximadamente > 98% de ee. En otro aspecto de la invención,el exceso enantiomérico del producto será aproximadamente > 99% de ee. En otro aspecto de la invención, el excesoenantiomérico del producto será aproximadamente > 99,5% de ee.
Otro aspecto de la invención incluye un procedimiento que incluye la cristalización de clorhidrato de duloxetina paraobtener un producto con un exceso enantiómerico muy alto. En tales procedimientos, es preferible que el excesoenantiomérico obtenido mediante cristalización o cristalización cristalizaciones (s) sucesiva (s) de clorhidrato de duloxetina es aproximadamente ≥ 99.0%, más preferiblemente aproximadamente ≥ 99,5%, e incluso más preferiblemente es aproximadamente ≥ 99,9%.
Otro aspecto de la invención incluye formulaciones, y un procedimiento para preparar el mismo, de clorhidrato deduloxetina que tiene un contenido en (R)-clorhidrato de duloxetina menor que aproximadamente 1% del área porHPLC.
Otro aspecto de la invención incluye formulaciones, y un procedimiento para la preparación del mismo, de clorhidratode duloxetina que tiene un contenido en (R)-clorhidrato de duloxetina menor que aproximadamente 0,5% de área porHPLC.
Otro aspecto de la invención incluye formulaciones, y un procedimiento para la preparación del mismo, de clorhidratode duloxetina que tiene un contenido de (R)-clorhidrato de duloxetina menor que aproximadamente 0,1 % de área porHPLC.
En el presente documento también se describe clorhidrato de duloxetina como un solvato.
En el presente documento también se describe clorhidrato de oxetina como un solvato con acetona.
El clorhidrato de duloxetina acetona solvato se caracteriza por patrón de difracción de Rayos X en polvo (2θ) (± 0,2°)(XRD) que tienen sus principales picos a aproximadamente 5,5, 10,5, 12,2, 16,6, 17,9, 18,2, 18,8, 21,1, 22,1, 23,9,24,5, 24,8, 25,7, 27,7 ± 0,2 grados 2θ, y picos adicionales a aproximadamente 13,2, 14,1, 15,4, 16,0, 19,3, 22,6, 23,3,26,2, 26,5, 28,2, 29,2, 29,6, 32,0, 33,2, 34,5, 36,2, 37,5, 38,0, 38,7, 39,6, 41,2, 42,8, 43,4, 47,7, 49,0°como se ilustra en la Figura 4. El clorhidrato de duloxetina acetona solvato además se caracteriza por el espectro de IR ilustrado en laFigura 5.
En el presente documento también se describe la conversión del clorhidrato de duloxetina acetona solvato enclorhidrato de duloxetina Forma I por medio de recristalización.
Será evidente para los expertos en la técnica que diversas modificaciones y variaciones se pueden realizar en lapresente invención y los ejemplos específicos proporcionados en el presente documento sin salirse del ámbito de lainvención. De este modo, se entiende que la presente invención cubre las modificaciones y variaciones de estainvención que están dentro de las Reivindicaciones y sus equivalentes.
Ejemplos Específicos
Los siguientes ejemplos son para propósitos ilustrativos solamente y no se pretende, ni se deberán interpretar para,limitar el alcance de la invención.
Condiciones experimentales generales:
Procedimiento HPLC
a. Procedimiento de HPLC de pureza cromatográfica
La separación cromatográfica se lleva a cabo en un Phenomenex Luna C 18, columna de 5 µm, 4,6 x 150 mm a temperatura ambiente (20 -25°C).
La fase móvil se preparó mezclando 500 ml de acetonitrilo con 500 ml de tampón (pH = 2), que se preparó mediantedisolución de 18,40 g de hexafluorofosfato en 1000 ml de agua. El pH se ajustó hasta 2 con ácido fosfórico. La fasemóvil se mezcla y se filtra a través de una membrana de nylon de 0,22 µm bajo vacío.
El cromatoógrafo se equipó con un detector de 220 nm y el caudal era de 1 ml por minuto. Muestras de ensayo (10 µl)se prepararon mediante disolución de la cantidad apropiada de muestra en la fase móvil con el fin de obtener 0,5 mgpor ml. El cromatograma se desarrolló durante al menos 30 minutos.
b. Procedimiento quiral de HPLC
La separación cromatográfica se llevó a cabo en un Daicel CHIRALCEL OD-RH, 5 µm, columna de 4,6 x 150 mm a temperatura ambiente (20 -25°C).
La fase móvil se preparó mezclando 600 ml de acetonitrilo con 400 ml de tampón (pH = 2) que se preparó a partir de18,40 g de hexafluorofosfato disuelto en 1000 ml de agua. El pH se ajustó hasta 2 con ácido fosfórico. La fase móvil semezcló y se filtró a través de una membrana de nylon de 0,22 µm a vacío.
El cromatógrafo se equipo con un detector de 216 nm y el caudal era de 0,5 ml por minuto. Muestras de ensayo (5 µl)se prepararon mediante disolución de la cantidad apropiada de muestra en la fase móvil con el fin de obtener 0,5 mg demuestra por ml. El cromatograma se desarrolló durante al menos 25 minutos.
Ejemplo 1: preparación de clorhidrato de (s)-n-metil-(3-(1-naftiloxi)-3-tien-2-il)propilamina (clorhidrato de duloxetina) apartir de carbamato de cloroetilo
Éster 1-cloroetílico del ácido (S)-N-Metil-[3-(naftalen-1-iloxi)-3-tiofen-2-il-propil]-carbámico (6,42 g, 60% de ee) se agitóen metanol (3,2 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas proporcionando una solución de clorhidrato deduloxetina en metanol. Después se añadió acetona (30 ml), y la mezcla se sembró con 5 mg de clorhidrato deduloxetina de 99,3% de ee. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se mantuvo a 6°Cdurante 16 horas. Después el sólido resultante se filtró, se lavó con acetona (5 ml), y se secó a vacío a temperaturaambiente durante 24 horas produciendo 1,56 g de clorhidrato de duloxetina Forma I. Análisis: Rendimiento: 29%; 98%de ee; XRD: sustancialmente el mismo que Figura 1). Los licores filtrados se concentraron y se disolvieron en acetona(5 ml). Después de mantenerse a 6°C durante 16 horas, los licores produjeron 0,486 g adicionales de clorhidrato deduloxetina en forma de un sólido después de filtración. Análisis: Rendimiento: 9%, 94% de ee. Análisis de los licoresproporcionaron < 5% de ee.
Ejemplo 2: Preparación de clorhidrato de (S)-N-metil-(3-(1-naftiloxi)-3-tien-2-il)propilamina (Clorhidrato de duloxetina)a partir de (S)-N-metil-(3-(1-naftiloxi)-3-tien-2-il)propilamina (Base de Duloxetina)
Base de Duloxetina (1 g, 62% de ee) se agitó en acetato de etilo (4 ml) a 0°C y se añadió ácido clorhídrico e n metanol(1,25 M, 2.42 ml). La mezcla se agitó a esta temperatura durante 4 horas y después a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla después se evaporó, y se añadió acetona (5 ml) que provocó precipitación abundante.Se añadió acetona adicional (7 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales y se filtró. El producto se lavódespués con acetona (2 ± 5 ml) y se secó a vacío a 50°C produciendo 0,43 g de clorhidrato de duloxet ina en forma deun sólido de color blanco. Análisis: 97.4% de ee; > 97 % de área máxima de clorhidrato de duloxetina, XRD: sustancialmente el mismo que Figura 1.
Ejemplo 3: Purificación de Clorhidrato de duloxetina
Duloxetina HCl bruta (23.38 g, 59% de ee) se disolvió en acetona (110 ml), y se agitó a 0° C durante 20 horas. La suspensión se agitó después a esta temperatura durante una hora adicional, se filtró, y el sólido resultante se secó avacío a 40 °C produciendo 11,35 g de duloxetina HC l. Análisis: 70,1% de ee; > 98,9 % de área de pico de duloxetinaHCl; < 0,01% (de área de pico) de 4-(3-metilamino-1-tiofen-2-il-propil)-naftalen-1-ol.
Ejemplo 4: Purificación de Clorhidrato de duloxetina Purification
Duloxetina HCl bruta (1,3 g, 59% de ee) se disolvió en acetona (10 ml), y se enfrió hasta 0°C provoca ndo precipitación.La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y la suspensión se agitó durante toda una noche. La mezcla se filtró,y se secó el sólido a vacío a 40° C produciendo 0,3 4 g de duloxetina HCl. Análisis: 98,9% de ee, >99,3 % de áreamáxima de duloxetina HCl; < 0,01% (de área máxima) de 4-(3-metilamino-1-tiofen-2-il-propilnaftalen-1-ol.
Ejemplo 5: Preparación de clorhidrato de N-metil-(3-(1-naftiloxi)-3-tien-2-il)propilamina racémica (clorhidrato de duloxetina racémica)
Clorhidrato de duloxetina (5,0 g, 15 mmol) y terc-pentóxido de sodio 40% en tolueno (14 ml, 3 eq) se calentaron enDMSO (50 ml) durante 45 h a 60°C. La mezcla se enfr ió, se inactivó con agua (40 ml), y se extrajo con isopropilacetato(2 ± 30ml). Después se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (20 ml), y se evaporaron proporcionando5,13 g de un aceite racémico de acuerdo con el análisis de HPLC quiral. El resto después se disolvió en acetona (50ml), se agitó a 0°C durante 10 minutos, y se añadi ó ácido clorhídrico en éter (2 M, 6 ml, 12 mmol, 0,8 eq). La mezcla seagitó a esta temperatura durante 2 horas y después se filtró. El producto se lavó después con acetona (2 ± 5 ml) y sesecó a vacío a 40°C produciendo 2,0 g de clorhidrato de duloxetina. El sólido era idéntico de acuerdo con IR, XRPD(Forma I), HPLC aquiral y 1H NMR a las muestras de Clorhidrato de duloxetina de enantiómero individual. De acuerdo con análisis de HPLC quiral, sin embargo, el sólido era racémico. Análisis: P. de F. 133,9 -134,4°C (cf. enantiómero individual 165,7 – 166,0°C).
Ejemplo 6: Resolución Directa de clorhidrato de N-metil-(3-(1-naphtha iloxi)-3-tien-2-il)propilamina racémica (Clorhidrato de duloxetina)
Clorhidrato de duloxetina racémica (0,536 g) se disolvió con calentamiento en acetona (5 ml) y se dejó enfriar.Después de 30 minutos, se añadió 1 mg de (S)-clorhidrato de duloxetina (>99% de ee) y la mezcla se agitó durante unahora adicional. El sólido resultante se recogió mediante filtración, y se secó a vacío a 40°C produci endo 0,16 g declorhidrato de duloxetina en forma de un sólido de color blanco. Este sólido mostró 12,1% de ee (enantiómero S)mediante HPLC quiral. Se evaporó una muestra del filtrado y se analizó y mostró 8,2% de ee (enantiómero R).
Ejemplo 7 (Comparación): Conversión de Clorhidrato de duloxetina Acetona solvato en la Forma I mediante Recristalización
Clorhidrato de duloxetina acetona solvato (4,05 kg) se recristalizó en etanol (8,4 kg) con una filtración en caliente. Lamezcla se enfrió hasta entre 0 y 5°C y se agitó a esta temperatura durante 2 horas. La mezcla después se filtró y sesecó a 40°C durante 13 horas a vacío produciendo 2,29 kg de clorhidrato de duloxetina, Forma I. Análisis: XRD enpolvo Forma I.
Ejemplo 8 (Comparación): Conversión de Clorhidrato de duloxetina Acetona solvato en la Forma I por calentamiento
Clorhidrato de duloxetina acetona solvato (2,955 g) se calentó a vacío a 60°C durante 16 horas produc iendo 2,515 gde clorhidrato de duloxetina, Forma I. Análisis: XRD y IR clorhidrato de duloxetina Forma I.
Ejemplo 9 (Comparación): Conversión de Clorhidrato de duloxetina Forma I en la Clorhidrato de duloxetina AcetonaSolvato
Clorhidrato de duloxetina, Forma I (1 g) se agitó en 5 ml de acetona a 40°C durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriarhasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas adicionales. Después de esto, la mezcla se filtró y se sometióinmediatamente a análisis mediante XRD en polvo y IR. Rendimiento: 1,04 g. Análisis: de clorhidrato de duloxetinaacetona solvato por XRD e IR.
Claims (12)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Un procedimiento para el enriquecimiento enantiomérico de una sal de duloxetina, en el que el contraión deduloxetina es un ácido aquiral, que comprende al menos uno de cristalización directa y suspensión en disolvente deuna sal de duloxetina de partida para recuperar sal de duloxetina enriquecida que queda en un componente de fasesólida, caracterizado porque la sal de duloxetina de partida contiene menos de aproximadamente 99,5% de (S)-duloxetina.
-
- 2.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha sal de duloxetina es clorhidrato de duloxetina.
-
- 3.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha sal de duloxetina recuperada es (S)-clorhidrato deduloxetina.
-
- 4.
- El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicha sal de duloxetina recuperada contiene menos deaproximadamente 1% de área por HPLC de (R)-clorhidrato de duloxetina.
-
- 5.
- El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicha sal de duloxetina recuperada contiene menos deaproximadamente 0,5% de área por HPLC de (R)-clorhidrato de duloxetina.
-
- 6.
- El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicha sal de duloxetina recuperada contiene menos deaproximadamente 0,1% de área por HPLC de (R)-clorhidrato de duloxetina.
-
- 7.
- Una formulación que contiene dicha sal recuperada preparada de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de lasreivindicaciones 3 a 6.
-
- 8.
- La formulación de la reivindicación 7, que comprende además al menos un material excipiente.
-
- 9.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la duloxetina de partida es racémica.
-
- 10.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la sal de duloxetina de partida contiene menos de aproximadamente 90% de (S)-duloxetina.
-
- 11.
- El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la sal de duloxetina de partida contiene menos de aproximadamente 85% of (S)-duloxetina.
-
- 12.
- El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además la etapa de la siembra de una soluciónsupersaturada de dicha sal de duloxetina de partida con la forma de la sal enriquecida enantioméricamente.
imagen1 FIG. 1 Espectro XRD en polvo de (S)-Clorhidrato de duloxetina Forma I FIG. 2 Espectro IR de (S)-Clorhidrato de duloxetina Forma I FIG. 3 Señal de DSC de (S)-Clorhidrato de duloxetina Forma I
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2365162T3 true ES2365162T3 (es) | 2011-09-23 |
Family
ID=44546259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06850470T Active ES2365162T3 (es) | 2005-12-12 | 2006-12-12 | Síntesis y preparaciones mejoradas de sales de duloxetina. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2365162T3 (es) |
-
2006
- 2006-12-12 ES ES06850470T patent/ES2365162T3/es active Active
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