ES2279971T3 - Procedimiento para preparar duloxetina e intermedios para su uso en dicho procedimiento. - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para preparar (+)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma, cuyo procedimiento comprende: (i) resolver la (+ -)-duloxetina racémica con un ácido quiral a fin de obtener una sal del ácido quiral y (+)-duloxetina, sustancialmente libre de (-)- duloxetina; y (ii) si se desea, convertir la sal preparada en la etapa (i) en la base libre o una sal de adición de ácido adicional.

Description

Procedimiento para preparar duloxetina e intermedios para su uso en dicho procedimiento.
La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar duloxetina, en particular a un procedimiento para preparar (+)-duloxetina en forma enatioméricamente pura, y a intermedios para su uso allí.
La duloxetina, N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina, es un inhibidor dual de la reabsorción de serotonina y norepinefrina. La (+)-duloxetina tiene utilidad terapéutica concreta como anti-depresivo.
La duloxetina, y la preparación de la misma, se describen en las patentes de los Estados Unidos 5023269 y 4956388, y también en Tetrahedron Letters, 31, (49), 7101-04, 1990. Se ha informado sobre siete rutas diferentes de síntesis en Drugs of the Future 2000, 25(9) 907-916. Estas síntesis han implicado o bien la resolución de un intermedio clave o bien la reducción estereoespecífica de un grupo ceto a alcohol.
En EP 457559 se describe un método de preparación de 1-aril-3-aminopropan-1-oles quirales y se ejemplifica la síntesis de duloxetina quiral. El producto del Ejemplo 10 es el isómero S-(+) y no el isómero S-(-). La quiralidad es introducida en el procedimiento vía síntesis asimétrica de S-(-)-1-beta-hidroxi-1-(2-tienil)-3-dimetilaminopropano (Ejemplo 1, fase B). El intermedio quiral se lleva a través de las fases C y D, ninguna de las cuales son reacciones asimétricas, para dar como resultado la producción de oxalato de S-(+)-duloxetina.
En WO 00/61540 se describen los procedimientos de preparación de 3-ariloxi-3-arilpropilaminas. La preparación de duloxetina no se ejemplifica.
En la patente de los Estados Unidos 5.362.886 se ilustra un método para la preparación de (+)-duloxetina. La quiralidad es introducida en el esquema de reacción mediante la resolución de un alcohol precursor \pm-N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-trienil)propanamina con ácido (S)-(+)-mandélico.
En EP 0273658 se ilustra la preparación de duloxetina, pero no se ilustra la resolución de duloxetina racémica.
En WO 09/062219 se describe la diastereoisomerización de un intermedio clave en la síntesis de duloxetina, pero no su transformación adicional en duloxetina resuelta.
Los autores de la presente invención han observado ahora que un intermedio quiral concreto empleado en la síntesis de (+) duloxetina, esto es
1
experimenta una racemización considerable durante el acoplamiento con un haluro de 1-naftilo en las condiciones de reacción empleadas en la técnica anterior. En particular, en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, y un disolvente polar prótico, tal como DMSO, se puede generar el anión dimesilo que puede causar la racemización parcial o completa del producto condensado.
Por lo tanto, existe la necesidad de un procedimiento mejorado para la preparación de (+)-duloxetina que alivie los problemas asociados con los procedimientos de la técnica anterior referidos antes. Los autores de la presente invención han desarrollado semejante procedimiento que es ventajoso al obviar la racemización, de manera que rinde una forma enantioméricamente pura de (+)-duloxetina. En particular, el procedimiento de los autores de la presente invención puede ser contemplado para obtener la ventaja descrita antes, llevando a cabo la resolución como una etapa final del procedimiento de reacción (obviando de ese modo la oportunidad de racemización durante las etapas intermedias anteriores del procedimiento) y/o evitando las condiciones que darían como resultado la formación de productos intermedios que serían propensos a la racemización.
Según la presente invención, por lo tanto, se proporciona un procedimiento para preparar (+)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma, cuyo procedimiento comprende:
(i)
resolver la (\pm)-duloxetina racémica con un ácido quiral a fin de obtener una sal del ácido quiral y (+)-duloxetina, sustancialmente libre de (-)-duloxetina; y
(ii)
si se desea, convertir la sal preparada en la etapa (i) en la base libre u otra sal de adición de ácido según sea apropiado.
\newpage
La etapa de resolución (i) se obtiene con un ácido quiral adecuado en un disolvente adecuado. El ácido quiral se puede seleccionar típicamente del grupo formado por ácido mandélico, ácido tartárico, ácido di-p-toluil tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido canfor-sulfónico y similares. Otros ácidos quirales adecuados pueden ser determinados mediante probatura y el uso de los mismos en el procedimiento descrito antes cae dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente el ácido quiral empleado en un procedimiento según la presente invención es el ácido (-)-di-p-toluiltartárico. Adecuadamente, el disolvente empleado es un alcanol inferior, tal como metanol o etanol, aunque de nuevo se pueden determinar otros disolventes adecuados mediante probatura y el uso de los mismos en el procedimiento descrito antes cae dentro del alcance de la presente invención. Un disolvente preferido es metanol.
Las sales de (+)-duloxetina preparadas mediante la etapa de resolución (i) son útiles como intermedios para preparar la base libre u otra sal de adición de ácido según sea apropiado.
Las sales adecuadas proporcionadas por el procedimiento de la presente invención incluyen mandelato de (+)-duloxetina, tartrato de (+)-duloxetina, di-p-toluoiltartrato de (+)-duloxetina, dibenzoiltartrato de (+)-duloxetina, canforsulfonato de (+)-duloxetina y similares. Una sal preferida es el di-p-toluoiltartrato de (+)-duloxetina, que es útil como intermedio para preparar la base libre u otra sal de adición de ácido según sea apropiado.
Las sales intermedias preparadas según la presente invención como se ha descrito antes pueden ser convertidas en la base libre u otra sal de adición de ácido según la etapa (ii) de un procedimiento según la presente invención. Adecuadamente, una sal intermedia del ácido quiral y (+)-duloxetina se puede tratar con una base, tal como hidróxido de sodio, para producir la base libre. La propia base libre se puede convertir, si se desea, en una sal de adición de ácido de la misma.
Las sales de adición de ácido adecuadas que se pueden formar en la etapa (ii) incluyen aquellas formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables y son bien conocidas por los expertos en la técnica. Los ácidos comúnmente empleados para formar tales sales incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluenesulfónico, metanosulfónico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzóico y acético, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen de este modo sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, \exists-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables preferidas incluyen aquellas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y aquellas formadas con ácidos orgánicos tales como ácido oxálico y ácido maleico. Una sal de adición de ácido particularmente preferida es el hidrocloruro.
Un procedimiento particularmente preferido según la presente invención comprende:
(i) resolver (+)-duloxetina racémica con ácido di-p-toluoiltartárico con el fin de obtener di-p-toluoil-tartrato de (+)-duloxetina, sustancialmente libre de (-)-duloxetina; y
(ii) convertir el di-p-toluoiltartrato de (+)-duloxetina preparado en la etapa (i) en hidrocloruro de (+)-duloxetina.
Un procedimiento según la presente invención produce preferiblemente (+)-duloxetina en una forma enantiomérica sustancialmente pura. De este modo la proporción de (+)-duloxetina:(-)-duloxetina preparada según la presente invención puede ser al menos aproximadamente 94:6, por ejemplo al menos aproximadamente 98:2, o más preferiblemente al menos aproximadamente 99:1. Preferiblemente la (+)-duloxetina preparada mediante un procedimiento según la presente invención tiene una pureza enantiomérica de al menos aproximadamente el 99%, o más concretamente al menos aproximadamente el 99,5%.
La proporción de (+)-duloxetina obtenida mediante el procedimiento según la presente invención puede incrementarse efectuando una o más, por ejemplo dos o tres, recristalizaciones en la etapa (i). A este fin, una sal cristalina obtenida como resultado de la resolución puede ser disuelta en un disolvente para ello y la sal puede ser recristalizada de la solución resultante. De este modo la proporción de sal con (+)-duloxetina se puede incrementar hasta que sea sustancialmente pura, esto es sustancialmente se encuentra presente solamente una sal con (+)-duloxetina.
Las aguas madre de la etapa de resolución (i), o las aguas madre de la etapa o de cada una de las etapas de recristalización, es enriquecida con (-)-duloxetina. La (-)-duloxetina presente en una o más de estas aguas madre, o en las aguas madre reunidas, se puede convertir en (\pm)-duloxetina para su reutilización en un procedimiento según la presente invención sustancialmente como se ha descrito antes en la presente memoria.
Un aspecto preferido adicional de un procedimiento según la presente invención comprende:
(i) resolver la (\pm)-duloxetina racémica con un ácido quiral y obtener unas aguas madre enriquecidas en (-)-duloxetina;
(ii) convertir la (-)-duloxetina obtenida de la etapa (i) en (\pm)-duloxetina; y
(iii) si se desea, emplear la (\pm)-duloxetina obtenida de la etapa (ii) en un procedimiento según la presente invención sustancialmente como se ha descrito antes en la presente memoria.
Adecuadamente, una o más de las aguas madre obtenidas de un procedimiento como se ha descrito antes, o tales aguas madre reunidas, pueden ser tratadas con una base para eliminar cualquier ácido quiral residual y para proporcionar de ese modo la base libre enriquecida en (-)-duloxetina. La base libre se puede convertir después en el racemato, típicamente mediante reflujo en un disolvente adecuado durante varias horas, opcionalmente en presencia de un ácido adecuado (p. ej. HCl) o una base (p. ej. NaOH), cuyo racemato puede ser reciclado después para su uso en un procedimiento según la presente invención sustancialmente como se ha descrito antes en la presente memoria.
Sustancialmente como se ha descrito antes en la presente memoria un objetivo de un procedimiento según la presente invención es obviar la racemización asociada con los procedimientos de la técnica anterior con el fin de producir una forma enantioméricamente pura de (+)-duloxetina. Según la presente invención esto se puede obtener mediante la resolución de (\pm)-duloxetina como una etapa del procedimiento final en la preparación de (+)-duloxetina sustancialmente como se ha descrito antes en la presente memoria, y los mecanismos de la técnica anterior para la preparación de duloxetina también pueden ser modificados mediante el uso de las siguientes condiciones de reacción en una etapa de O-alquilación empleada en la síntesis de duloxetina. Más concretamente, una etapa del procedimiento intermedio comprende hacer reaccionar los compuestos intermedios de fórmulas (I) y (II) con el fin de producir un compuesto de fórmula (III), o una sal de adición de ácido del mismo:
2
en presencia de una base y un catalizador de transferencia de fase, donde uno de X e Y es hidroxi y el otro es un grupo eliminable. El uso de semejantes condiciones de reacción es ventajoso al evitar el uso de bases más fuertes, tales como hidruro de sodio, empleadas según los mecanismos preparatorios de la técnica anterior (siendo tales bases más fuertes un riesgo de fuego y también costosas), facilitando el uso de catalizadores de transferencia de fase llevar a cabo la etapa de reacción anterior en condiciones más suaves.
El uso de las condiciones de reacción anteriores también puede ofrecer ventajas cuando se emplean intermedios quirales en la síntesis de (+)-duloxetina, evitando la considerable racemización del intermedio quiral (S)-2-(1-N,N-dimetil-3-hidroxi)propilamino)-tiofeno observada durante el acoplamiento del mismo con un haluro de 1-naftilo en las condiciones de reacción empleadas en la técnica anterior. En particular, se generó el anión dimesilo como se ha estudiado previamente en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, y un disolvente polar prótico, tal como DMSO, en las condiciones de reacción de la técnica anterior, lo que ocasionó la racemización parcial o completa del producto condensado. Esta racemización no deseable se puede evitar llevando a cabo la etapa de O-alquilación en las condiciones de reacción descritas en la presente memoria para proporcionar un procedimiento para preparar (+)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma, que comprende la siguiente etapa del procedimiento intermedio de reacción de los compuestos intermedios de las fórmulas (Ia) y (II) con el fin de producir un compuesto de fórmula (IIIa), o una sal de adición de ácido del mismo:
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Preferiblemente la base empleada puede ser un hidróxido de metal alcalino, un carbonato alcalino, un bicarbonato de metal alcalino o similar. Adecuadamente la base puede ser seleccionada del grupo que consiste en hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y similares. A menudo se puede preferir el hidróxido de potasio.
Los catalizadores de transferencia de fases adecuados pueden ser éteres corona, sales de amonio cuaternario, sales de fosfonio cuaternario y similares. Un catalizador de transferencia de fases preferido puede ser adecuadamente bromuro de tetrabutilamonio o 18-corona-6.
Un grupo eliminable adecuado representado por X o Y puede ser p-toluenosulfonilo, metanosulfonilo, óxido de trifenilfosfina, halo y similares, siendo preferido halo.
Preferiblemente X es hidroxi e Y es un grupo eliminable tal como halo, típicamente flúor.
Un intermedio de fórmula (III), o una sal de adición de ácido del mismo, se convierte típicamente en (\pm)-duloxetina desmetilando, típicamente en presencia de un reactivo tal como cloroformiato de fenilo o cloroformiato de tricloroetilo o similar para proporcionar el correspondiente intermedio, que después es hidrolizado para proporcionar (\pm)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma. Un intermedio de fórmula (IIIa), o una sal de adición de ácido del mismo, es convertido típicamente de manera similar en (+)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma, desmetilando, típicamente en presencia de un reactivo tal como cloroformiato de fenilo o cloroformiato de tricloroetilo o similar para proporcionar el correspondiente intermedio, que después es hidrolizado para proporcionar (+)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma.
Un procedimiento adicionalmente preferido comprende hacer reaccionar los compuestos de fórmulas (I) y (II) para producir un compuesto intermedio de fórmula (III), o una sal de adición de ácido del mismo, desmetilando un compuesto de fórmula (III), o una sal de adición de ácido, con el fin de producir (\pm)-duloxetina y convertir la (\pm)-duloxetina en (+)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma, empleando un procedimiento según la presente invención sustancialmente como se ha descrito antes en la presente memoria. Un procedimiento adicionalmente preferido comprende hacer reaccionar compuestos intermedios de fórmulas (Ia) y (II) para producir un compuesto intermedio de fórmula (IIIa), o una sal de adición de ácido del mismo, desmetilando un compuesto de fórmula (IIIa); o una sal de adición de ácido, con el fin de producir (+)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma.
Un procedimiento particularmente preferido comprende hacer reaccionar compuestos intermedios de fórmulas (I) y (II) donde X es hidroxi e Y es flúor, seguido de ácido oxálico para producir una sal oxalato del compuesto intermedio de fórmula (III), desmetilar el compuesto intermedio de fórmula (III), con el fin de producir (\pm)-duloxetina y convertir la (\pm)-duloxetina en (+)-duloxetina empleando un procedimiento según la presente invención sustancialmente como se ha descrito antes en la presente memoria. En particular es especialmente preferido que la resolución para producir (+)-duloxetina comprenda:
(i) resolver la (\pm)-duloxetina racémica con ácido (-)-di-p-toluiltartárico con el fin de obtener di-p-toluiltartrato de (+)-duloxetina, sustancialmente libre de (-)-duloxetina; y
(ii) convertir el di-p-toluiltartrato de (+)-duloxetina preparado en la etapa (i) en hidrocloruro de (+)-duloxetina.
Los compuestos empleados como sustancias de partida en los procedimientos de la presente invención se pueden preparar mediante procedimientos normalizados conocidos en la técnica.
La (+)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma, preparada según el procedimiento de la presente invención puede ser formulada adecuadamente para proporcionar una composición farmacéutica para dar una composición farmacéutica que comprende (+)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma, obtenida mediante un procedimiento sustancialmente como el descrito antes en la presente memoria.
La presente invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes Ejemplos, que no limitan el alcance de la invención en modo alguno.
Ejemplo 1 Oxalato de N,N-dimetil-\gamma-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina
Se disolvió 2-(1-N,N-dimetil-3-hidroxi)propilamino)-tiofeno (12,4 g) en DMSO (70 ml). Se añadieron hidróxido de potasio (18,7 g) y bromuro de tetrabutilamonio (0,1 g). La mezcla de reacción se agitó a 60EC durante 1 hora y se añadió lentamente 4-fluoronaftaleno (11,7 g) a lo largo de 2 horas. Una vez completada la reacción, ésta se sofocó en agua con hielo y se extrajo en tolueno. La capa de tolueno se secó y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo y se añadió ácido oxálico (7 g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se filtró (15,5 g, rendimiento 76%).
Ejemplo 2 (\pm)-N-metil-?-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina((\pm)-Duloxetina)
Se disolvió N,N-dimetil-?-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina (50 g) en tolueno (250 ml). A la mezcla de reacción se añadió diisopropiletilamina (24,8 g) y se añadió lentamente cloroformiato de fenilo (30 g). La mezcla de reacción se calentó a 60EC y se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se sofocó en 50 ml de solución de bicarbonato de sodio al 5%. La capa de tolueno se separó, se secó y se concentró para dar un residuo.
El residuo se disolvió en una mezcla de DMSO y agua. A esto se añadió hidróxido de sodio (22 g) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8 horas. Después la reacción se diluyó con 700 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se secó y se concentró para dar el compuesto del título (74%).
Ejemplo 3 (+)-N-metil-?-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina((+) Duloxetina)
Se disolvió (\pm)-duloxetina (20 g) en metanol (20 ml) y se añadió ácido (-)-di-p-toluiltartárico (6,5 g). La reacción se agitó a reflujo durante 1 hora, el metanol se concentró a vacío, se cargó acetona (150 ml) y se enfrió a 5EC. Los sólidos obtenidos se filtraron y se secaron a vacío a 40EC para dar la sal (-)-di-p-toluiltartrato de (+)-duloxetina (12,5 g).
La sal tartrato anterior se suspendió en una mezcla de agua y tolueno y se añadieron 500 mg de hidróxido de sodio con agitación. La capa de tolueno se separó, se secó y se concentró a vacío hasta un residuo. Se añadió acetato de etilo (20 ml) al residuo seguido de ácido oxálico (2,2 g). La reacción se enfrió a 5EC y la mezcla se agitó durante 1 hora. Los sólidos se filtraron y se secaron a vacío a 40EC para producir el compuesto del título en forma de oxalato (6,5 g).
Las aguas madre metanólicas obtenidas después de la filtración de la sal (-)-DPTA de (+)-duloxetina se alcalinizaron a pH 10 mediante una solución de lejía (NaOh al 50%) y se calentaron a reflujo durante 10 horas. Las extracciones con diclorometano (100 ml) seguidas de la concentración del disolvente produjeron la base racemato (8,5 g) que tenía una razón enantiomérica (+/-) de 48:52 mediante HPLC quiral.
Ejemplo 4 Oxalato de (S)-N,N-dimetil-?-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina
Se disolvió oxalato de (S)-2-(1-N,N-dimetil-3-hidroxi)propilamino)tiofeno (12,5 g) en DMSO (60 ml). Se añadieron hidróxido de potasio (20,5 g) y 18-corona-6 (0,12 g). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 hora y se añadió 4-fluoronaftaleno (11,9 g) lentamente a lo largo de 2 horas. Una vez que la reacción se hubo completado, se sofocó en agua con hielo y se extrajo con tolueno. La capa de tolueno se secó y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 100 ml de acetato de etilo y se añadió ácido oxálico (7,5 g). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y se filtró para dar el compuesto del título con un rendimiento del 88%.
Ejemplo 5 Hidrocloruro de (+)-N-metil-?-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina (Hidrocloruro de (+)-duloxetina)
Se disolvió oxalato de (S)-N,N-dimetil-\gamma-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina (50 g) en agua. El pH de la solución se ajustó entre 9 y 10 con hidróxido de sodio al 5%. La mezcla se extrajo con tolueno. La capa de tolueno se concentró a vacío hasta aproximadamente 250 ml. A la mezcla de reacción se añadió cloroformiato de ?-cloroetilo (30 g) lentamente. La mezcla de reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró a vacío hasta un residuo. El residuo se disolvió en metanol y se sometió a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío para dar un residuo sólido que se trituró con acetona para dar el compuesto del título (36 g).

Claims (8)

1. Un procedimiento para preparar (+)-duloxetina, o una sal de adición de ácido de la misma, cuyo procedimiento comprende:
(i)
resolver la (\pm)-duloxetina racémica con un ácido quiral a fin de obtener una sal del ácido quiral y (+)-duloxetina, sustancialmente libre de (-)- duloxetina; y
(ii)
si se desea, convertir la sal preparada en la etapa (i) en la base libre o una sal de adición de ácido adicional.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, donde el ácido quiral se selecciona del grupo que consiste en ácido mandélico, ácido tartárico, ácido di-p-toluiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, y ácido canforsulfónico.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2, donde el ácido quiral es ácido di-p-toluiltartárico.
4. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la etapa (ii) comprende hacer reaccionar una sal preparada en (i) con ácido clorhídrico para producir hidrocloruro de (+)-duloxetina.
5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el producto de la etapa (i) se selecciona del grupo que consiste en mandelato de (+)-duloxetina, tartrato de (+)-duloxetina, di-p-toluoiltartrato de (+)-duloxetina, dibenzoiltartrato de (+)-duloxetina y canforsulfonato de (+)-duloxetina.
6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el producto de la etapa (i) es di-p-toluoiltartrato de (+)-duloxetina, sustancialmente libre de (-)-duloxetina.
7. Un procedimiento para preparar hidrocloruro de (+)-duloxetina, cuyo procedimiento comprende:
(i)
resolver la (\pm)-duloxetina racémica con un ácido di-p-toluiltartárico a fin de obtener di-p-toluiltartrato de (+)-duloxetina, sustancialmente libre de (-)-duloxetina; y
(ii)
convertir el di-p-toluiltartrato de (+)-duloxetina preparado en la etapa (i) en hidrocloruro de (+)-duloxetina.
8. Un procedimiento que comprende:
(i)
resolver la (\pm)-duloxetina racémica con un ácido quiral en un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y obtener unas aguas madre enriquecidas en (-)-duloxetina;
(ii)
convertir la (-)-duloxetina obtenida en la etapa (i) en (\pm)-duloxetina; y
(iii)
si se desea, emplear la (\pm)-duloxetina obtenida en la etapa (ii) en un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
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