PT1587801E - Processo para a preparação de duloxetina e de intermediarios para serem utilizados no referido processo - Google Patents

Processo para a preparação de duloxetina e de intermediarios para serem utilizados no referido processo Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DULOXETINA E DE INTERMEDIÁRIOS PARA SEREM UTILIZADOS NO REFERIDO PROCESSO" A presente invenção relaciona-se com um processo para a preparação de duloxetina, em particular um processo para a preparação de (+)duloxetina numa forma enantiomericamente pura, e com intermediários para serem utilizados no referido processo. A duloxetina, N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina, é um inibidor duplo da recaptação de serotonina e norepinefrina. A (+)duloxetina tem uma utilidade terapêutica particular como um antidepressivo. A duloxetina e a sua preparação são descritas nas patentes US 5023269 e 4956388, e também em Tetrahedron Letters, 31, (49), 7101-04, 1990. Também foram descritas sete vias diferentes de sintese em Drugs of the Future 2000, 25(9) 907-916. Estas sínteses envolveram quer a resolução de um intermediário chave quer a redução estereoespecífica de um grupo ceto em álcool. A EP 457559 descreve um método para a preparação de 1-aril-3-amino-propan-l-óis e ilustra a sintese de duloxetina quiral. O produto do Exemplo 10 é o isómero S( + ) e não o isómero S(-). A quiralidade é introduzida no processo através da síntese assimétrica de S-(-)-1-beta-hidroxi-l-(2-tienil)-3-dimetilaminopropano (Exemplo 1, etapa B) . O intermediário quiral é depois submetido aos passos C e D nenhum dos quais envolve reacções assimétricas, para resultar na produção de oxalato de S-(+)-duloxetina. 2 A WO 00/61540 descreve processos na preparação de 3-ariloxi-3-arilpropilaminas. A preparação de duloxetina não é ilustrada. A US 5362886 ensina um método de preparação de (+)-duloxetina. A quiralidade é introduzida no esquema reaccional pela resolução de um álcool precursor de ±-N,N-dimetil-3-hidroxi-3-(2-tienil)-propanamina com ácido (S) — (+)-mandélico. A EP 0273658 ensina a preparação de duloxetina, mas não é descrita qualquer resolução da duloxetina racémica. A WO 09/062219 descreve a diastereoisomerização de um intermediário chave na síntese de duloxetina, mas não a sua transformação posterior em duloxetina resolvida. Nós constatamos agora que um determinado intermediário quiral utilizado na síntese de (+)duloxetina, nomeadamente
Sofre racemização considerável durante o acoplamento com um halogeneto de 1-naftilo nas condições reaccionais utilizadas na arte antecedente. Em particular, na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, e um solvente polar prótico, tal como DMSO, pode formar-se o anião dimesilo o qual pode provocar uma racemização parcial ou total do produto condensado. 3
Por conseguinte, existe uma necessidade para um processo melhorado para a preparação de (+)duloxetina que diminua os problemas associados aos processos do estado anterior da arte como se refere acima. Nós desenvolvemos um tal processo o qual é vantajoso ao evitar a racemização, de modo a produzir uma forma enantiomericamente pura de (+)duloxetina. Em particular, o nosso processo pode ser visto como atingindo a vantagem acima descrita efectuando a resolução como um passo final no processo reaccional (eliminando desse modo a oportunidade para racemização durante os passos precedentes do processo do intermediário) e/ou evitando condições que resultariam na produção de produtos intermediários que teriam tendência para a racemização.
Por conseguinte, de acordo com a presente invenção, é proporcionado um processo para a preparação de (+)duloxetina, ou de um seu sal de adição de ácido, processo esse que compreende: (i) resolver a (±)duloxetina racémica com um ácido quiral de modo a obter-se um sal do ácido quiral e ( + ) duloxetina, essencialmente livre de (-)duloxetina; e (ii) se desejado, converter o sal preparado no passo (i) na base livre ou noutro sal de adição de ácido, consoante apropriado. 0 passo de resolução (i) é conseguido com um ácido quiral adequado num solvente adequado. 0 ácido quiral pode ser tipicamente seleccionado do grupo consistindo de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido di-p-toluil-tartárico, ácido dibenzoil-tartárico, ácido canforsulfónico e 4 semelhantes. Outros ácidos quirais adequados podem ser determinados testando-os e a sua utilização num processo como descrito acima cai no âmbito da presente invenção. Preferencialmente, o ácido quiral utilizado num processo de acordo com a presente invenção é o ácido (-)di-p-toluil-tartárico. De modo adequado, o solvente utilizado é um alcanol inferior, tal como metanol ou etanol, embora, mais uma vez, possam ser determinados outros solventes adequados testando-os e a sua utilização num processo como descrito acima cai no âmbito da presente invenção. Um solvente preferido é o metanol.
Os sais de (+)duloxetina preparados pelo passo de resolução (i) são úteis como intermediários para a preparação da base livre ou de outro sal de adição de ácido, consoante apropriado.
Os sais adequados proporcionados pela presente invenção incluem mandelato de (+)duloxetina, tartrato de (+)duloxetina, di-p-toluil-tartrato de (+)duloxetina, dibenzoil-tartrato de (+)duloxetina, canforsulfonato de (+)duloxetina e semelhantes. Um sal preferido é o di-p-toluil-tartrato de ( + ) duloxetina, o qual é útil como um intermediário para a preparação da base livre ou de outro sal de adição de ácido, consoante apropriado.
Os sais intermediários preparados de acordo com a presente invenção como descritos acima podem ser convertidos na base livre ou noutro sal de adição de ácido de acordo com o passo (ii) de um processo de acordo com a presente invenção. Adequadamente, um sal intermediário do ácido quiral e (+)duloxetina pode ser tratado com uma base, tal como hidróxido de sódio, para produzir a base livre. A 5 própria base livre pode, se desejado, ser convertida num seu sal de adição de ácido.
Os sais de adição de ácido adequados que podem ser preparados no passo (ii) incluem aqueles preparados com ácidos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis e são bem conhecidos dos especialistas na técnica. Os ácidos geralmente utilizados para formar estes sais incluem ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromidrico, iodidrico, sulfúrico e fosfórico, assim como ácidos orgânicos tais como os ácidos para-toluenossulfónico, metanossulfónico, oxálico, para-bromofenilsulfónico, carbónico, succinico, cítrico, benzóico e acético, e os ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Estes sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di- hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, inalonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenossulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, 3-hidroxibutirato, glicolhato, maleato, tartrato, metanossulfonato, propanossulfonatos, naftaleno-1- sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato e sais semelhantes. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem os preparados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromidrico, e os preparados com ácido orgânicos tais como ácido oxálico e 6 ácido mandélico. Um sal de adição de ácido particularmente preferido é o cloridrato.
Um processo particularmente preferido de acordo com a presente invenção compreende: (i) resolver a (±)duloxetina racémica com ácido di-p-toluil-tartárico de modo a obter-se di-p-toluil-tartrato de (+)duloxetina, essencialmente livre de (-)duloxetina; e (ii) converter o di-p-toluil-tartrato de (+)duloxetina preparado no passo (i) em cloridrato de (+)duloxetina.
Um processo de acordo com a presente invenção produz preferencialmente (+)duloxetina numa forma enantiomérica essencialmente pura. Assim a proporção de (+)duloxetina:(-)duloxetina como preparada pela presente invenção pode ser pelo menos cerca de 94:6, tal como pelo menos cerca de 98:2, ou mais preferencialmente pelo menos cerca de 99:1. Preferencialmente a (+)duloxetina preparada por um processo de acordo com a presente invenção tem uma pureza enantiomérica de pelo menos cerca de 99% ou mais particularmente pelo menos cerca de 99,5%. A proporção de (+)duloxetina conseguida por um processo de acordo com a presente invenção pode ser aumentada efectuando uma ou mais, por exemplo duas ou três, recristalizações no passo (i) . Para este fim pode dissolver-se um sal cristalino obtido como um resultado de resolução num solvente para esse fim e o sal recristalizado a partir da solução resultante. Deste modo a proporção de um sal com (+)duloxetina pode ser aumentado até ser 7 essencialmente puro, isto é um sal essencialmente apenas com (+)duloxetina presente.
As águas-mães do passo de resolução (i) ou as águas-mães do ou de cada um dos passos de recristalização estão enriquecidas com (-)duloxetina. A (-)duloxetina presente em uma ou mais destas águas-mães, ou as águas-mães reunidas, podem ser convertidas em (+)duloxetina para reutilização num processo de acordo com a presente invenção essencialmente como se descreveu atrás.
Um aspecto mais preferido de um processo de acordo com a presente invenção compreende: (i) resolver a (+)duloxetina racémica com um ácido quiral e obter uma água-mãe enriquecida em (-)duloxetina; (ii) converter a (-)duloxetina obtida do passo (i) em (+)duloxetina; e (iii) se desejado, utilizar a (±)duloxetina obtida no passo (ii) num processo de acordo com a presente invenção essencialmente como se descreveu atrás.
Adequadamente, uma ou mais águas-mães obtidas de um processo como se descreveu acima, ou o produto de combinação de tais águas-mães, podem ser tratados com uma base para eliminar qualquer ácido quiral residual e para desse modo proporcionar a base livre enriquecida em (-)duloxetina. A base livre pode ser depois convertida no racemato, tipicamente por refluxo num solvente adequado durante várias horas, opcionalmente na presença de um ácido 8 adequado (por exemplo, HC1) ou uma base adequada (por exemplo, NaOH), racemato esse que pode ser depois reciclado para ser utilizado num processo de acordo com a presente invenção essencialmente como se descreveu atrás.
Como se descreveu essencialmente atrás um objectivo de um processo de acordo com a presente invenção é evitar a racemização associada aos processos do estado anterior da técnica de modo a produzir uma forma enantiomericamente pura de (+)duloxetina. De acordo com a presente invenção, isto pode ser conseguido através da resolução de (+)duloxetina como um passo final do processo de preparação de (+)duloxetina como se descreveu essencialmente atrás, e as técnicas do estado anterior da arte para a preparação de duloxetina também podem ser ainda modificadas através da utilização das condições reaccionais seguintes num passo de O-alquilação utilizado na sintese de duloxetina. Mais particularmente, um passo intermediário do processo compreende fazer reagir compostos intermediários das fórmulas (I) e (II) de modo a produzir um composto de fórmula (III), ou um seu sal de adição de ácido: 9
na presença de uma base e de um catalisador de transferência de fase, em que um de X e Y é hidroxilo e o outro é um grupo de saída. A utilização de tais condições reaccionais é vantajosa para evitar a utilização de bases mais fortes, tal como hidreto de sódio, utilizadas de acordo com as técnicas preparativas do estado anterior da arte (constituindo estas bases mais fortes perigo de incêndio para além de serem mais dispendiosas), utilizando-se catalisadores de transferência de fase para facilitar o passo reaccional acima o qual é realizado em condições mais suaves. A utilização das condições reaccionais acima também pode oferecer vantagens quando são utilizados intermediários quirais na síntese de (+)duloxetina, ao evitar a racemização considerável do intermediário quiral (S)-2-(l-N,N-dimetil-3-hidroxi)propilamino)-tiofeno observada durante o acoplamento deste com um halogeneto de 1-naftilo nas condições reaccionais utilizadas no estado 10 anterior da técnica. Em particular, como anteriormente discutido, na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, e um solvente polar prótico, tal como DMSO, foi gerado o anião dimesilo nas condições reaccionais do estado anterior da técnica, o qual provocou racemização parcial ou completa do produto condensado. Esta racemização indesejável pode ser evitada realizando o passo de 0-alquilação nas condições reaccionais aqui descritas para dar um processo para a preparação de ( + )duloxetina, ou de um seu sal de adição de ácido, o qual compreende o seguinte passo intermediário do processo no qual se faz reagir os compostos intermediários das fórmulas (la) e (II) de modo a produzir um composto de fórmula (Illa), ou um seu sal de adição de ácido: 10
O v Ν(Μ»)χ
Preferencialmente a base utilizada pode ser um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, um bicarbonato de metal alcalino ou semelhantes. 11
Adequadamente a base pode ser seleccionada do grupo consistindo de hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e semelhantes. 0 hidróxido de potássio pode ser frequentemente preferido.
Os catalisadores de transferência de fase adequados podem ser éteres de coroa, sais de amónio quaternário, sais de fosfónio quaternário e semelhantes. Um catalisador de transferência de fase preferido pode ser adequadamente brometo de tetrabutilamónio ou 18-coroa-6.
Um grupo de saída adequado como representado por X ou Y pode ser p-toluenossulfonilo, metanossulfonilo, óxido de trifenilfosf ina, halo e semelhantes, com o halo a ser preferido.
Preferencialmente X é hidroxilo e Y é um grupo de saída tal como halo, tipicamente fluoro.
Um intermediário de fórmula (III), ou um seu sal de adição de ácido, é tipicamente convertido em (±)duloxetina por desmetilação, tipicamente na presença de um reagente tal como cloroformato de fenilo ou cloroformato de tricloroetilo ou semelhantes para proporcionar o intermediário correspondente, o qual é depois hidrolisado para proporcionar (±)duloxetina, ou um seu sal de adição de ácido. Um intermediário de fórmula (Illa), ou um seu sal de adição de ácido, é de modo semelhante tipicamente convertido em ( + ) duloxetina, ou um seu sal de adição de ácido, por desmetilação, tipicamente na presença de um reagente tal como cloroformato de fenilo ou cloroformato de tricloroetilo ou semelhantes para proporcionar o 12 intermediário correspondente, o qual é depois hidrolisado para proporcionar (+)duloxetina, ou um seu sal de adição de ácido.
Um outro processo preferido compreende fazer reagir compostos intermediários das fórmulas (I) e (II) para produzir um composto intermediário de fórmula (III), ou um seu sal de adição de ácido, desmetilar um composto de fórmula (III), ou um sal de adição de ácido, de modo a produzir (±)duloxetina e converter a (±)duloxetina em (+)duloxetina, ou um seu sal de adição de ácido, utilizando um processo de acordo com a presente invenção essencialmente como se descreveu atrás. Ainda um outro processo preferido compreende fazer reagir compostos intermediários das fórmulas (Ia) e (II) para produzir um composto intermediário de fórmula (Illa), ou um seu sal de adição de ácido, desmetilar um composto de fórmula (Illa), ou um sal de adição de ácido, de modo a produzir (+)duloxetina, ou um seu sal de adição de ácido.
Um processo particularmente preferido compreende fazer reagir compostos intermediários das fórmulas (I) e (II) em que X é hidroxilo e Y é fluoro, seguida de ácido oxálico para produzir um sal de oxalato do composto intermediário de fórmula (III), desmetilar o composto intermediário de fórmula (III) de modo a produzir (±)duloxetina e converter a (+)duloxetina em (+)duloxetina utilizando um processo de acordo com a presente invenção essencialmente como se descreveu atrás. Em particular é especialmente preferido que a resolução para produzir (+)duloxetina compreenda: 13 (i) resolver a (±)duloxetina racémica com ácido (-)di-p-toluil-tartárico de modo a obter-se di-p-toluil-tartrato de (+)duloxetina, essencialmente livre de (-)duloxetina; e (ii) converter o di-p-toluil-tartrato de (+)duloxetina preparado no passo (i) em cloridrato de (+)duloxetina.
Os compostos utilizados como materiais de partida nos processos da presente invenção podem ser preparados por procedimentos correntes conhecidos na técnica. A ( + ) duloxetina, ou um seu sal de adição de ácido, preparado de acordo com o processo da presente invenção pode ser adequadamente formulado para proporcionar uma composição farmacêutica para dar uma composição farmacêutica compreendendo (+)duloxetina, ou um seu sal de adição de ácido, obtido por um processo essencialmente como se descreveu atrás. A presente invenção será agora ilustrada pelos Exemplos seguintes, os quais não restringem o âmbito da invenção seja de que modo for.
Exemplo 1
Oxalato_de_N, N-dimetil-γ- (1-naftaleniloxi) -2- tiofenopropanamina
Dissolveu-se 2-(1-N,N-dimetil-3-hidroxi)propilamino)-tiofeno (12,4 g) em DMSO (70 ml). Adicionou-se hidróxido de potássio (18,7 g) e brometo de tetrabutilamónio (0,1 g). Agitou-se a mistura reaccional a 60 °C durante 1 hora e adicionou-se lentamente 4-fluoronaftaleno (11,7 g) ao longo de 2 horas. Uma vez concluída a reacção, desactivou-se em água gelada e extraiu-se para tolueno. Secou-se a camada de tolueno e concentrou-se sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo 14 em 100 ml de acetato de etilo e adicionou-se ácido oxálico (7 g) . Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e filtrou-se (15,5 g, 76% de rendimento).
Exemplo 2 (±)-N-metil-?-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina ((+) Duloxetina)
Dissolveu-se N,N-dimetil-?-(1-naftaleniloxi)-2- tiofenopropanamina (50 g) em tolueno (250 ml) . À mistura reaccional adicionou-se diisopropiletilamina (24,8 g) e adicionou-se lentamente cloroformato de fenilo (30 g). Aqueceu-se a mistura reaccional até 60 °C e agitou-se durante 2 horas. Uma vez concluída a reacção, desactivou-se a mistura em 50 ml de solução de bicarbonato de sódio a 5%. Separou-se a camada de tolueno, secou-se e concentrou-se para dar um resíduo.
Dissolveu-se o resíduo numa mistura de DMSO e água. A esta adicionou-se hidróxido de sódio (22 g) e aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 8 horas. Diluiu-se então a reacção com 700 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada de acetato de etilo e concentrou-se para dar o composto em epígrafe (74%).
Exemplo 3 (±)-N-metil-?-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina ((±) Duloxetina)
Dissolveu-se (±)duloxetina (20 g) em metanol (20 ml) e adicionou-se ácido (-)di-p-toluil-tartárico (6.5 g) . Agitou-se a reacção sob refluxo durante 1 hora, 15 concentrou-se o metanol sob vácuo, adicionou-se acetona (150 ml) e arrefeceu-se até 5 °C. Filtrou-se os sólidos obtidos e secou-se sob vácuo a 40 °C para dar o sal de (-)di-p-toluil-tartrato da (+)duloxetina (12,5 g).
Suspendeu-se o sal de tartrato anterior numa mistura de água e tolueno e adicionou-se 500 mg de hidróxido de sódio sob agitação. Separou-se a camada de tolueno, secou-se e concentrou-se sob vácuo até um resíduo. Adicionou-se acetato de etilo (20 ml) ao resíduo seguido de ácido oxálico (2,2 g) . Arrefeceu-se a reacção a 5 °C e agitou-se a mistura durante 1 hora. Filtrou-se os sólidos e secou-se sob vácuo a 40 °C para produzir o composto em epígrafe como um oxalato (6,5 g).
Basificou-se as águas-mães metanólicas obtidas após filtração do sal de (-)DPTA da (+)duloxetina até pH 10 com solução de soda (NaOH a 50%) e aqueceu-se a refluxo durante 10 horas. As extracções com diclorometano (100 ml) seguidas da concentração do solvente produziram a base racemato (8,5 g) possuindo uma proporção enantiomérica (+/-) de 48:52 por HPLC quiral.
Exemplo 4
Oxalato de (S)-N,N-dimetil-?-(1-naftaleniloxi)-2- tiofenopropanamina
Dissolveu-se (S)-2-(1-N,N-dimetil-3- hidroxi)propilamino)-tiofeno (12,5 g) em DMSO (60 ml). Adicionou-se hidróxido de potássio (20,5 g) e 18-Coroa-6 (0,12 g). Agitou-se a mistura reaccional a 60 °C durante 1 hora e adicionou-se lentamente 4-fluoronaftaleno (11,9 g) ao longo de 2 horas. Uma vez concluída a reacção, 16 desactivou-se em água gelada e extraiu-se para tolueno. Secou-se a camada de tolueno e concentrou-se sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de acetato de etilo e adicionou-se ácido oxálico (7,5 g). Agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora e filtrou-se para dar o composto em epígrafe com 88% de rendimento.
Exemplo 5
Cloridrato de_( + )-N-metil-?-(1-naftaleniloxi)-2- tiofenopropanamina (Cloridrato de (+)duloxetina)
Dissolveu-se oxalato de (S)-N,N-dimetil-?-(1-naftaleniloxi)-2-tiofenopropanamina (50 g) em água. Ajustou-se o pH da solução entre 9-10 com hidróxido de sódio a 5%. Extraiu-se a mistura com tolueno. Concentrou-se a camada de tolueno sob vácuo até cerca de 250 ml. À mistura reaccional adicionou-se lentamente cloroformato de cloroformato de ?-cloroetilo (30 g) . Aqueceu-se a mistura reaccional até 60 °C e agitou-se durante 2 horas. Uma vez concluída a reacção, concentrou-se a mistura sob vácuo até um resíduo. Dissolveu-se o resíduo em metanol e aqueceu-se a refluxo durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo para dar um resíduo sólido o qual foi triturado com acetona para dar o composto em epígrafe (36 g) ·
Lisboa, 29 de Março de 2007

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de (+)duloxetina, ou um seu sal de adição de ácido, processo esse que compreende: (i) resolver a (±)duloxetina racémica com um ácido quiral de modo a obter-se um sal do ácido quiral e (+)duloxetina, essencialmente livre de (-)duloxetina; e (ii) se desejado, converter o sal preparado no passo (i) na base livre ou noutro sal de adição de ácido.
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o ácido quiral é seleccionado do grupo consistindo de ácido mandélico, ácido tartárico, ácido di-p-toluil-tartárico, ácido dibenzoil-tartárico e ácido canforsulfónico.
  3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o ácido quiral é o ácido di-p-toluil-tartárico.
  4. 4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 3, em que o passo (ii) compreende fazer reagir um sal preparado em (i) com ácido clorídrico para produzir cloridrato de (+)duloxetina.
  5. 5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que o produto do passo (i) é seleccionado do grupo consistindo de mandelato de (+)duloxetina, tartrato de (+)duloxetina, di-p-toluil-tartrato de (+)duloxetina, dibenzoil-tartrato de (+)duloxetina e canforsulfonato de (+)duloxetina. 2
  6. 6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 4, em que o produto do passo (i) é di-p-toluil-tartrato de (+)duloxetina, essencialmente livre de (-)-duloxetina.
  7. 7. Processo para a preparação de cloridrato de (+)duloxetina, processo esse que compreende: (i) resolver a (l)duloxetina racémica com ácido di-p-toluil-tartárico de modo a obter-se di-p-toluil-tartrato de (+)duloxetina, essencialmente livre de (-)duloxetina; e (ii) converter o di-p-toluil-tartrato de (+)duloxetina preparado no passo (i) em cloridrato de (+)duloxetina.
  8. 8. Processo o qual compreende: (i) resolver a (i)duloxetina racémica com um ácido quiral num processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7, e obtendo águas-mães enriquecidas em (-)duloxetina; (ii) converter a (-)duloxetina obtida no passo (i) em (±)duloxetina; e (iii) se desejado, utilizar a (±)duloxetina obtida no passo (ii) em um processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7. Lisboa, 29 de Março de 2007
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