JPS63185946A - 3―アリールオキシ―3位置換プロパンアミン類 - Google Patents
3―アリールオキシ―3位置換プロパンアミン類Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は新規な3−アリールオキシー3−置換プロパン
アミン類、及びそれらを用いてセロトニンおよび/ルエ
ピネフイリンの取り込みを阻害する方法に関するもので
ある。
アミン類、及びそれらを用いてセロトニンおよび/ルエ
ピネフイリンの取り込みを阻害する方法に関するもので
ある。
従来技術
過去10年間の間にモノアミンの取り込みと種々の疾病
および健康状態との間の相関関係が評価され、研究され
てきた。例えばフルオキセチン(dl−N−メチル−r
−C4−(トリフルオロンチル)7エ/キシ〕ベンゼン
プロパンアミン)の塩酸塩は選択的かつ特異的なセロト
ニン(5−ヒドロキシ) IJブタミン)の取り込み阻
害剤であり、現在、うつ病、不安症、食欲不振およびそ
の他の疾病の治療における臨床的評価がなされている。
および健康状態との間の相関関係が評価され、研究され
てきた。例えばフルオキセチン(dl−N−メチル−r
−C4−(トリフルオロンチル)7エ/キシ〕ベンゼン
プロパンアミン)の塩酸塩は選択的かつ特異的なセロト
ニン(5−ヒドロキシ) IJブタミン)の取り込み阻
害剤であり、現在、うつ病、不安症、食欲不振およびそ
の他の疾病の治療における臨床的評価がなされている。
同様蚤こ、トモキセチン塩酸塩((−)−N−メチル−
γ−(2−メチルフェノキシ)ベンゼンプロパンアミン
塩酸塩)は選択的かつ特異的な/ルエピネフリン取り込
み阻害剤であり、その抗うつ病活性に対して臨床的研究
がなされている。これらの化合物は、アメリカ合衆国特
許第4,018,895号、4.194,009号およ
び4,314,081号にしばしば、強力ではあるが、
特定の1種のモノアミン阻害剤に対して選択的な取り込
み遮断剤であると教示されている。
γ−(2−メチルフェノキシ)ベンゼンプロパンアミン
塩酸塩)は選択的かつ特異的な/ルエピネフリン取り込
み阻害剤であり、その抗うつ病活性に対して臨床的研究
がなされている。これらの化合物は、アメリカ合衆国特
許第4,018,895号、4.194,009号およ
び4,314,081号にしばしば、強力ではあるが、
特定の1種のモノアミン阻害剤に対して選択的な取り込
み遮断剤であると教示されている。
本発明はセロトニンおよび/ルエピネフリン両者に対し
て強力な吸収阻害剤である新規な3−アリールオキシ−
3−置換プロパンアミン類を提供するものである。
て強力な吸収阻害剤である新規な3−アリールオキシ−
3−置換プロパンアミン類を提供するものである。
本発明は式:
%式%
〔式中、RはC5−07シクロアルキル、チェニル、ハ
ロチェニル、(C1−04アルキル)チェニル、フラニ
ル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Arは式、 螺 R2およびR3は各々独立して水素又はメチルであり、
各R4は独立してハロゲン、C,−C4アルキルまたは
C1−03アルコキシまたはトリフルオロメチルであり
、各R5は独立してハロゲン、C1−C4アルキルまた
はトリフルオロメチルであり、mは0.1または2であ
り、nc′ioまたは1である〕で示される化合物およ
びその医薬的に許容し得る酸付加塩を提供するものであ
る。
ロチェニル、(C1−04アルキル)チェニル、フラニ
ル、ピリジルまたはチアゾリルであり、Arは式、 螺 R2およびR3は各々独立して水素又はメチルであり、
各R4は独立してハロゲン、C,−C4アルキルまたは
C1−03アルコキシまたはトリフルオロメチルであり
、各R5は独立してハロゲン、C1−C4アルキルまた
はトリフルオロメチルであり、mは0.1または2であ
り、nc′ioまたは1である〕で示される化合物およ
びその医薬的に許容し得る酸付加塩を提供するものであ
る。
本発明はまた、上記の式で示される化合物および医薬的
に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤から成る医薬製
剤を提供するものである。
に許容し得る担体、希釈剤または賦形剤から成る医薬製
剤を提供するものである。
また本発明は、セロトニン−およびノルエピネフリンの
取り込みを選択的に阻害する方法、並びに、哺乳動物に
おけるセロトニンおよびノルエピネフリンの神経伝達減
少に関係する種々の疾患(肥満症、うつ病、アルコール
中毒、痛み、記憶喪失、不安症、喫煙など)を治療する
方法を提供するものである。
取り込みを選択的に阻害する方法、並びに、哺乳動物に
おけるセロトニンおよびノルエピネフリンの神経伝達減
少に関係する種々の疾患(肥満症、うつ病、アルコール
中毒、痛み、記憶喪失、不安症、喫煙など)を治療する
方法を提供するものである。
前記の式中において、C1−04アルキルとは1〜4個
の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を表
す。典型的なC,−C4アルキル基としては、メチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ
ソブチル、5ec−ブチルおよびt−ブチルがある。
の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖のアルキル鎖を表
す。典型的なC,−C4アルキル基としては、メチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ
ソブチル、5ec−ブチルおよびt−ブチルがある。
C1−03アルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プ
ロポキシまたはインプロポキシを表す。
ロポキシまたはインプロポキシを表す。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、沃素を表わす。
Arがナフタレニルである場合、Arは1−ナフタレニ
ルまたは2−ナフタレニルのいずれでもよい。
ルまたは2−ナフタレニルのいずれでもよい。
R1がチェニルである場合、2−チエニルまたは3−チ
エニルのいずれでもよ<、R1がフラニルである場合、
2−フラニルまたは3−フラニルのいずれでもよ<、R
1がピリジルである場合、2−ピリジル、3−ピリジル
、または4−ピリジルのいずれでもよ<、R1がチアゾ
リルである場合、2−チアゾリル、4−チアゾリル、ま
たは5−チアゾリルのいずれでもよい。
エニルのいずれでもよ<、R1がフラニルである場合、
2−フラニルまたは3−フラニルのいずれでもよ<、R
1がピリジルである場合、2−ピリジル、3−ピリジル
、または4−ピリジルのいずれでもよ<、R1がチアゾ
リルである場合、2−チアゾリル、4−チアゾリル、ま
たは5−チアゾリルのいずれでもよい。
(cl−c4アルキル)チェニルは、C1−04アルキ
ル置換基でモノ置換されたチェニル環を表す。典型的な
(C1−04アルキル)チェニル基には、4−メチル−
2−チエニル、3−エチル−2−チエニル、2−メチル
−3−チエニル、4−7’口ピル−3−チエニル、5−
n−ブチル−2−チエニル、4−メチル−3−チエニル
、3−メチル−2−チエニルなどが含まれる。
ル置換基でモノ置換されたチェニル環を表す。典型的な
(C1−04アルキル)チェニル基には、4−メチル−
2−チエニル、3−エチル−2−チエニル、2−メチル
−3−チエニル、4−7’口ピル−3−チエニル、5−
n−ブチル−2−チエニル、4−メチル−3−チエニル
、3−メチル−2−チエニルなどが含まれる。
ハロチェニルとはハロゲン置換基でモノ置換されたチェ
ニル環を表す。典型的な110チエニル基+(Gt、3
−クロロ−2−チエニル、4−ブロモ−3−チエニル、
2−ヨード−3−チエニル、5−ヨー1’−3−チエニ
ル、4−フルオロ−2−チエニル、2−ブロモ−3−チ
エニル、410ロー2−チエニルなどが含まれる。
ニル環を表す。典型的な110チエニル基+(Gt、3
−クロロ−2−チエニル、4−ブロモ−3−チエニル、
2−ヨード−3−チエニル、5−ヨー1’−3−チエニ
ル、4−フルオロ−2−チエニル、2−ブロモ−3−チ
エニル、410ロー2−チエニルなどが含まれる。
本発明に係る化合物は全て、補乳動物におけるセロトニ
ンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害すると考え
られるが、幾つかの化合物がそのような用途に適してい
る。R1が/10チェニル、(C1−04アルキル)チ
ェニルであることが好ましく、特にチェニルであること
が好ましい。さらに、R2およびR3の一方が水素であ
り、もう一方がメチルであることが好ましい。また哨乳
類においてノルエピネフリンの取り込みを阻害するため
にはR2およびR3の両方がメチルでない化合物が好ま
しい。
ンおよびノルエピネフリンの取り込みを阻害すると考え
られるが、幾つかの化合物がそのような用途に適してい
る。R1が/10チェニル、(C1−04アルキル)チ
ェニルであることが好ましく、特にチェニルであること
が好ましい。さらに、R2およびR3の一方が水素であ
り、もう一方がメチルであることが好ましい。また哨乳
類においてノルエピネフリンの取り込みを阻害するため
にはR2およびR3の両方がメチルでない化合物が好ま
しい。
本発明の他の好ましい例は本明細書中にて後に説明する
。
。
本発明化合物は下記の式中、rCJの印が付けられた炭
素原子で表される不斉炭素を有している。
素原子で表される不斉炭素を有している。
R−CHCH2CH2NR2R3
Ar
この様に、本発明化合物は個々の立体異性体としても、
またラセミ混合体としても存在し得る。
またラセミ混合体としても存在し得る。
従って、本発明化合物はdl−ラセミ体のみならす、そ
れら各々の光学活性なd−およびe−異性体を含むもの
である。
れら各々の光学活性なd−およびe−異性体を含むもの
である。
前記の様に、本発明は上記の式によって定義される化合
物の医薬的に許容し得る酸付加塩を含んでいる。本発明
化合物はアミン類であるから、それらは本来塩基性であ
り、種々の無機酸および有機酸と反応して医薬的に許容
し得る酸付加塩を形成する。本発明に係る遊離のアミン
類は室温においては通常、油であるから、遊離のアミン
類を、対応する医薬的に許容し得る酸付加塩に変換し、
室温において普通の取り扱い容易な固体にすることが好
ましい。この様な塩を生成するのに普通用いられる酸は
、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸およびリン酸な
どの無機酸、並びにパラ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン
酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および
酢酸などの有機酸、および関連の無機酸および有機酸で
ある。
物の医薬的に許容し得る酸付加塩を含んでいる。本発明
化合物はアミン類であるから、それらは本来塩基性であ
り、種々の無機酸および有機酸と反応して医薬的に許容
し得る酸付加塩を形成する。本発明に係る遊離のアミン
類は室温においては通常、油であるから、遊離のアミン
類を、対応する医薬的に許容し得る酸付加塩に変換し、
室温において普通の取り扱い容易な固体にすることが好
ましい。この様な塩を生成するのに普通用いられる酸は
、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸およびリン酸な
どの無機酸、並びにパラ−トルエンスルホン酸、メタン
スルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン
酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸および
酢酸などの有機酸、および関連の無機酸および有機酸で
ある。
この様な医薬的fこ許容し得る塩には、硫酸塩、ピロ硫
酸塩、二値酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、リ
ン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩
、イン酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ
ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリ
ン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブ
チン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安
息香酸塩、クロワ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、
キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、フェニル醋酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β
−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩
、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−ス
ルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩がある。医薬的lζ
許容し得る酸付加塩として好ましいものには、塩酸およ
び臭化水素酸の様な鉱酸を用いて得られるものがあり、
シュウ酸およびマレイン酸の様な有機酸を用いて生成し
たものが特に好ましい。
酸塩、二値酸塩、亜硫酸塩、二亜硫酸塩、リン酸塩、リ
ン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、塩化物、臭化物、沃化物、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩
、イン酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ
ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スペリ
ン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブ
チン−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−二酸塩、安
息香酸塩、クロワ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニ
トロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息
香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、
キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロ
ピオン酸塩、フェニル醋酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β
−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、
酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩
、ナフタレン−1−スルホン酸塩、ナフタレン−2−ス
ルホン酸塩、マンデル酸塩などの塩がある。医薬的lζ
許容し得る酸付加塩として好ましいものには、塩酸およ
び臭化水素酸の様な鉱酸を用いて得られるものがあり、
シュウ酸およびマレイン酸の様な有機酸を用いて生成し
たものが特に好ましい。
次)こ示す化合物は、本発明範囲内において予期される
化合物をさらに詳細に例示するものである。
化合物をさらに詳細に例示するものである。
N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(
3−チエニル)プロパンアミン リン酸塩、 N−メチル−3−(2−ナフタレニルオキシ)−−3−
(シクロヘキシル)プロパンアミン クエン酸塩、 N訓−ジメチル−3−(4−クロロ−1−ナフタレニル
オキシ)−3−(3−フラニル)フロパンアミン塩酸塩
、 N−メチル−3−(5−メチル−2−ナフタレニルオキ
シ)−3−(2−チアゾリル)プロパンアミン 臭化水
素酸塩、 N−メチル−3−C3−<1−リフルオロメチル)−1
−ナフタレニルオキシ〕−3−(3−メチル−2−チエ
ニル)プロパンアミン シュウ酸塩、N−メチル−3−
(6−ヨード−1−す7タレニルオキシ)−3−(4−
ピリジル)プロパンアミン マレイン酸塩、 N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−
3−(シクロヘプチル)プロパンアミンギ酸塩、 N、N −ジメチル−3−(2−ナフタレニルオキシ)
−3−(2−ピリジル)プロパンアミン、N−メチル−
3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(2−フラニル
)プロパンアミン 硫酸塩、N−メチル−3−(4−メ
チル−1−ナフタレニルオキシ)−3−(4−チアゾリ
ル)プロパンアミン シュウ酸塩、 N−メチル−3−(2−ナフタレニルオキシ)−3−(
2−チエニル)プロパンアミン 塩酸塩、N、N−ジメ
チル−3−(6−ヨード−2−す7タレニルオキシ)−
3−(4−ブロモ−3−チエニル)プロパンアミン マ
ロン酸塩、 N、N −’)メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ
)−3−(3−ピリジル)プロパンアミン 沃化水素酸
塩、 N、N−ジメチル−3−(4−メチル−2−ナフタレニ
ルオキシ)−3−(3−フラニル)フロパンアミン マ
レイン酸塩、 N−メチル−3−(2−ナフタレニルオキシ)−3−(
シクロヘキシル)プロパンアミン カプリン酸塩、 N−メチル−3−(6−n−プロピル−1−す7タレニ
ルオキシ)−3−(3−インプロピル−2−チエニル)
プロパンアミン クエン酸塩、N、N−ジメチル−3−
(2−メチル−1−ナフタレニルオキシ)−3−(4−
チアゾリル)プロパンアミン リン酸−水素塩、 3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(5−エチル−
3−チエニル)プロパンアミン コハク酸塩、 343−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニルオ
キシ)−3−(ピリジルンプロパンアミン 酢酸塩、 N−メチル−3−(6−メチル−1−ナフタレニル−3
−(410ロー2−チエニル)フロパンアミン 酒石酸
塩、 3−(2−ナフタレニルオキシ)−3−(シクロペンチ
ル)プロパンアミン、 N−メチル−3−(4−n−ブチル−1−ナフタレニル
オキシ)−3−(3−フラニル)フロパンアミン メタ
ンスルホン酸塩、 3−(2−クロロ−1−ナフタレニルオキシ)−3−(
5−チアゾリル)プロパンアミン シュウ酸塩、 N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(
3−フラニル)プロパンアミン 酒石酸塩、 N、N−ジメチル−3−(フェノキシ)−3−(2−フ
ラニル)プロパンアミン シュウ酸塩、N、N−ジメチ
ル−3−(4−()リフルオロメチル)フェノキシ]−
3−(シクロヘキシル)プロパンアミン 塩酸塩1 、 N−メチル−3−(4−メチルフェノキシ)−3−
(410ロー2−チエニル)フロパンアミン プロピオ
ン酸塩、 N−メチル−3−(フェノキシ)−3−(3−ピリジル
)プロパンアミン シュウ酸塩、3−C2−クロロ−4
−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−(2−チ
エニル)プロパンアミン N、N−ジメチル−3−(3−メトキシフェノキシ)−
3−(3−ブロモ−2−チエニル)プロパンアミン ク
エン酸塩、 N−メチル−3−(4−プロセフェ/キシ)−3−(4
−チアゾリル)プロパンアミン マレイン酸塩、 N、N−’)メチル−3−(2−エチルフェノキシ)−
3−(5−メチル−3−チエニル)プロパンアミン1 、N−メチル−3−(2−プロセフェ/キシ)−3−(
3−チエニル)プロパンアミン コハク酸塩、 N−メチル−3−(2,6−シメチルフエノキシ)−3
−(3−メチル−2−チエニル)プロパンアミン 酢酸
塩、 3−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕−3−
(3−フラニル)プロパンアミン シュウ酸塩、 N−メチル−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−3
−(シクロペンチル)プロパンアミン、3− [4−ト
1 フルオロメチル)フェノキシ〕−3−(2−チアゾ
リル)プロパンアミン、N−メチル−3−(フェノキシ
)−3−(5−メチル−2−チエニル)プロパンアミン
クエン酸塩、 3−(4−メチルフェノキシ)−3−(4−ピリジル)
プロパンアミン 塩酸塩、 N、N−ジメチル−3−(3−メチル−5−プロセフェ
/キシ)−3−(3−チエニル)フロパンアミン、 N−メチル−3−(3−n−プロピルフェノ牛シ)−3
−(2−チエニル)プロパンアミン 塩酸塩、 N−メチル−3−(フェノキシ)−3−(3−チエニル
)プロパンアミン リン酸塩、N−メチル−3−、(4
−メトキシフェノキシ)−3−(シクロヘプチル)プロ
パンアミン クエン酸塩、 3−(2−クロロ7エ/キシ)−3−(5−チアゾリル
)プロパンアミン プロピオン酸塩、3−(2−クロロ
−4−CI−1フルオロメチル)7エ/キシ)−3−(
3−チエニル)プロパンアミン シュウ酸塩、 3−(フェノキシ)−3−(4−メチル−2−チエニル
)プロパンアミン、 N、N−ジメチル−3−(4−エチルフェノキシ)−3
−(3−ピリジル)プロパンアミン マレイン酸塩、 N、N−ジメチル−3−[4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)−3−(2−ピリジル)プロパンアミン。
3−チエニル)プロパンアミン リン酸塩、 N−メチル−3−(2−ナフタレニルオキシ)−−3−
(シクロヘキシル)プロパンアミン クエン酸塩、 N訓−ジメチル−3−(4−クロロ−1−ナフタレニル
オキシ)−3−(3−フラニル)フロパンアミン塩酸塩
、 N−メチル−3−(5−メチル−2−ナフタレニルオキ
シ)−3−(2−チアゾリル)プロパンアミン 臭化水
素酸塩、 N−メチル−3−C3−<1−リフルオロメチル)−1
−ナフタレニルオキシ〕−3−(3−メチル−2−チエ
ニル)プロパンアミン シュウ酸塩、N−メチル−3−
(6−ヨード−1−す7タレニルオキシ)−3−(4−
ピリジル)プロパンアミン マレイン酸塩、 N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−
3−(シクロヘプチル)プロパンアミンギ酸塩、 N、N −ジメチル−3−(2−ナフタレニルオキシ)
−3−(2−ピリジル)プロパンアミン、N−メチル−
3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(2−フラニル
)プロパンアミン 硫酸塩、N−メチル−3−(4−メ
チル−1−ナフタレニルオキシ)−3−(4−チアゾリ
ル)プロパンアミン シュウ酸塩、 N−メチル−3−(2−ナフタレニルオキシ)−3−(
2−チエニル)プロパンアミン 塩酸塩、N、N−ジメ
チル−3−(6−ヨード−2−す7タレニルオキシ)−
3−(4−ブロモ−3−チエニル)プロパンアミン マ
ロン酸塩、 N、N −’)メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ
)−3−(3−ピリジル)プロパンアミン 沃化水素酸
塩、 N、N−ジメチル−3−(4−メチル−2−ナフタレニ
ルオキシ)−3−(3−フラニル)フロパンアミン マ
レイン酸塩、 N−メチル−3−(2−ナフタレニルオキシ)−3−(
シクロヘキシル)プロパンアミン カプリン酸塩、 N−メチル−3−(6−n−プロピル−1−す7タレニ
ルオキシ)−3−(3−インプロピル−2−チエニル)
プロパンアミン クエン酸塩、N、N−ジメチル−3−
(2−メチル−1−ナフタレニルオキシ)−3−(4−
チアゾリル)プロパンアミン リン酸−水素塩、 3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(5−エチル−
3−チエニル)プロパンアミン コハク酸塩、 343−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニルオ
キシ)−3−(ピリジルンプロパンアミン 酢酸塩、 N−メチル−3−(6−メチル−1−ナフタレニル−3
−(410ロー2−チエニル)フロパンアミン 酒石酸
塩、 3−(2−ナフタレニルオキシ)−3−(シクロペンチ
ル)プロパンアミン、 N−メチル−3−(4−n−ブチル−1−ナフタレニル
オキシ)−3−(3−フラニル)フロパンアミン メタ
ンスルホン酸塩、 3−(2−クロロ−1−ナフタレニルオキシ)−3−(
5−チアゾリル)プロパンアミン シュウ酸塩、 N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(
3−フラニル)プロパンアミン 酒石酸塩、 N、N−ジメチル−3−(フェノキシ)−3−(2−フ
ラニル)プロパンアミン シュウ酸塩、N、N−ジメチ
ル−3−(4−()リフルオロメチル)フェノキシ]−
3−(シクロヘキシル)プロパンアミン 塩酸塩1 、 N−メチル−3−(4−メチルフェノキシ)−3−
(410ロー2−チエニル)フロパンアミン プロピオ
ン酸塩、 N−メチル−3−(フェノキシ)−3−(3−ピリジル
)プロパンアミン シュウ酸塩、3−C2−クロロ−4
−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−3−(2−チ
エニル)プロパンアミン N、N−ジメチル−3−(3−メトキシフェノキシ)−
3−(3−ブロモ−2−チエニル)プロパンアミン ク
エン酸塩、 N−メチル−3−(4−プロセフェ/キシ)−3−(4
−チアゾリル)プロパンアミン マレイン酸塩、 N、N−’)メチル−3−(2−エチルフェノキシ)−
3−(5−メチル−3−チエニル)プロパンアミン1 、N−メチル−3−(2−プロセフェ/キシ)−3−(
3−チエニル)プロパンアミン コハク酸塩、 N−メチル−3−(2,6−シメチルフエノキシ)−3
−(3−メチル−2−チエニル)プロパンアミン 酢酸
塩、 3−(3−(トリフルオロメチル)フェノキシ〕−3−
(3−フラニル)プロパンアミン シュウ酸塩、 N−メチル−3−(2,5−ジクロロフェノキシ)−3
−(シクロペンチル)プロパンアミン、3− [4−ト
1 フルオロメチル)フェノキシ〕−3−(2−チアゾ
リル)プロパンアミン、N−メチル−3−(フェノキシ
)−3−(5−メチル−2−チエニル)プロパンアミン
クエン酸塩、 3−(4−メチルフェノキシ)−3−(4−ピリジル)
プロパンアミン 塩酸塩、 N、N−ジメチル−3−(3−メチル−5−プロセフェ
/キシ)−3−(3−チエニル)フロパンアミン、 N−メチル−3−(3−n−プロピルフェノ牛シ)−3
−(2−チエニル)プロパンアミン 塩酸塩、 N−メチル−3−(フェノキシ)−3−(3−チエニル
)プロパンアミン リン酸塩、N−メチル−3−、(4
−メトキシフェノキシ)−3−(シクロヘプチル)プロ
パンアミン クエン酸塩、 3−(2−クロロ7エ/キシ)−3−(5−チアゾリル
)プロパンアミン プロピオン酸塩、3−(2−クロロ
−4−CI−1フルオロメチル)7エ/キシ)−3−(
3−チエニル)プロパンアミン シュウ酸塩、 3−(フェノキシ)−3−(4−メチル−2−チエニル
)プロパンアミン、 N、N−ジメチル−3−(4−エチルフェノキシ)−3
−(3−ピリジル)プロパンアミン マレイン酸塩、 N、N−ジメチル−3−[4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)−3−(2−ピリジル)プロパンアミン。
本発明化合物は当分野における通常の技術者に周知の手
順によって合成することができる。水酸化物中間体をア
ルカリ金属水素化物を用いて処理し、対応するアルカリ
金属塩を合成し、これを良好な脱離基を有する適切な化
合物と反応させ、対応する本発明に係る3−アリールオ
キシ−3位置換プロパンアミンを得るのが好ましい。こ
の反応は以下の反応式: 〔式中、Mはアルカリ金属、R1、R2、R3およびA
r は前記定義のとおりであり、XおよびYの一方は水
酸基であり、もう一方はp−)ルエンスルホニル、メタ
ンスルホニル、トリフェニルホスフィンオキシト、ハロ
ゲンなどの良好な脱離基である。〕 で示される。Xが水酸基であり、Yがハロゲンであるこ
とが好ましい。アルカリ金属水素化物は、アニオンを生
成するのに十分な強さの他の塩基で代用してもよい。
順によって合成することができる。水酸化物中間体をア
ルカリ金属水素化物を用いて処理し、対応するアルカリ
金属塩を合成し、これを良好な脱離基を有する適切な化
合物と反応させ、対応する本発明に係る3−アリールオ
キシ−3位置換プロパンアミンを得るのが好ましい。こ
の反応は以下の反応式: 〔式中、Mはアルカリ金属、R1、R2、R3およびA
r は前記定義のとおりであり、XおよびYの一方は水
酸基であり、もう一方はp−)ルエンスルホニル、メタ
ンスルホニル、トリフェニルホスフィンオキシト、ハロ
ゲンなどの良好な脱離基である。〕 で示される。Xが水酸基であり、Yがハロゲンであるこ
とが好ましい。アルカリ金属水素化物は、アニオンを生
成するのに十分な強さの他の塩基で代用してもよい。
この反応は、はぼ等モル量から、やや過剰量のアルカリ
金属水素化物とアルコールを混合することによって行わ
れ、対応するアルカリ金属塩を得る。典型的なアルカリ
金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などがある。次に、この化合物を約等モル量からやや過
剰量の良好な脱離基を有する化合物と反応させる。この
反応はN、N−ジメチルアセトアミドの様な適切な非プ
ロトン性溶媒および類似の溶媒中にて行われる。処理を
約り5℃〜約150℃の温度範囲で行う場合、この反応
は実質上、約10分後に完了する。この反応混合物を約
り5℃〜約125℃の温度範囲にて処理し、約30分〜
約6時間以内で完了させるのが、より好ましい。生成物
は標準的な条件下で同様に単離し得る。通常、混合物を
水で希釈し、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホ
ルムなどの水と混合しない有機溶媒を用いて抽出する。
金属水素化物とアルコールを混合することによって行わ
れ、対応するアルカリ金属塩を得る。典型的なアルカリ
金属水素化物には、水素化ナトリウム、水素化カリウム
などがある。次に、この化合物を約等モル量からやや過
剰量の良好な脱離基を有する化合物と反応させる。この
反応はN、N−ジメチルアセトアミドの様な適切な非プ
ロトン性溶媒および類似の溶媒中にて行われる。処理を
約り5℃〜約150℃の温度範囲で行う場合、この反応
は実質上、約10分後に完了する。この反応混合物を約
り5℃〜約125℃の温度範囲にて処理し、約30分〜
約6時間以内で完了させるのが、より好ましい。生成物
は標準的な条件下で同様に単離し得る。通常、混合物を
水で希釈し、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホ
ルムなどの水と混合しない有機溶媒を用いて抽出する。
普通、有機溶媒の抽出液を合わせて乾燥する。次にこの
有機溶媒を蒸留し、単離した残渣を必要ならば、通常の
溶媒から結晶化させたり又はシリカゲルやアルミナの様
な固体支持体を用いたクロマトグラフィーにかけるなど
の標準的手法により、さらに精製してもよい。
有機溶媒を蒸留し、単離した残渣を必要ならば、通常の
溶媒から結晶化させたり又はシリカゲルやアルミナの様
な固体支持体を用いたクロマトグラフィーにかけるなど
の標準的手法により、さらに精製してもよい。
R2およびR3の内の一方が水素であり、もう一方がメ
チルである本発明化合物は、対応するN、N−ジメチル
プロパンアミンを脱メチル化して合成スるのが好ましい
。フェニルクロロギ酸またはトリクロロエチルクロロギ
酸などの試薬をN、N −’;メチルプロパンアミンと
反応させて対応する中間体を得、これを次に塩基中にて
加水分解して、対応するN−メチルプロパンアミンを得
るのが好ましい。
チルである本発明化合物は、対応するN、N−ジメチル
プロパンアミンを脱メチル化して合成スるのが好ましい
。フェニルクロロギ酸またはトリクロロエチルクロロギ
酸などの試薬をN、N −’;メチルプロパンアミンと
反応させて対応する中間体を得、これを次に塩基中にて
加水分解して、対応するN−メチルプロパンアミンを得
るのが好ましい。
上記の様Gζ、本発明に係るラセミ体の光学活性異性体
もまた、本発明の一部である。この様な光学活性異性体
は、上記の方法によりそれら各、々の光学活性な前駆体
から合成するか、またはラセミ混合物を分割することに
より調製される。この分割は分割剤の存在下に行っても
よく、クロマトグラフィーにより行ってもよく、または
結晶化を繰り返すことにより行ってもよい。ジベンゾイ
ル−d−および−e−酒石酸などが特に有用な分割剤で
ある。
もまた、本発明の一部である。この様な光学活性異性体
は、上記の方法によりそれら各、々の光学活性な前駆体
から合成するか、またはラセミ混合物を分割することに
より調製される。この分割は分割剤の存在下に行っても
よく、クロマトグラフィーにより行ってもよく、または
結晶化を繰り返すことにより行ってもよい。ジベンゾイ
ル−d−および−e−酒石酸などが特に有用な分割剤で
ある。
本発明化合物の合成において出発物質として用いられる
化合物もまた、標準的な手順で合成される。標準的なマ
ンニッヒ反応の反応条件を用い、適切なケトン、ホルム
アルデヒドおよびジメチルアミンから対応するマンニッ
ヒ塩基を合成し、次に水素化ホウ素ナトリウムなどの水
素化物還元剤を用い、標準的な還元条件下で還元するの
が好ましい。脱離基を有する類似体もまた既知の手順で
合成するかまたは、種々の有機研究所から商業的に入手
しうる。
化合物もまた、標準的な手順で合成される。標準的なマ
ンニッヒ反応の反応条件を用い、適切なケトン、ホルム
アルデヒドおよびジメチルアミンから対応するマンニッ
ヒ塩基を合成し、次に水素化ホウ素ナトリウムなどの水
素化物還元剤を用い、標準的な還元条件下で還元するの
が好ましい。脱離基を有する類似体もまた既知の手順で
合成するかまたは、種々の有機研究所から商業的に入手
しうる。
本発明に係る医薬的に許容しつる酸付加塩は、通常、本
発明に係る3−アリールオキシ−3位置換プロパンアミ
ンを等モル量または過剰量の酸と反応させることにより
合成される。反応物を一般に、ジエチルエーテルまたは
ベンゼンの様な相互溶媒中にて混合すると、塩は普通、
約1時間〜10日の間に溶液から析出し、濾過により分
離し得る。
発明に係る3−アリールオキシ−3位置換プロパンアミ
ンを等モル量または過剰量の酸と反応させることにより
合成される。反応物を一般に、ジエチルエーテルまたは
ベンゼンの様な相互溶媒中にて混合すると、塩は普通、
約1時間〜10日の間に溶液から析出し、濾過により分
離し得る。
以下の実施例は本発明化合物およびその合成方法をさら
に詳細に例示するものである。この実施例は本発明の範
囲をいかなる点においても制限する目的のものではなく
、そのように解釈してはならない。
に詳細に例示するものである。この実施例は本発明の範
囲をいかなる点においても制限する目的のものではなく
、そのように解釈してはならない。
実施例I N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニ
ルオキシ)−3−(2−チエニル)フロパンアミン シ
ュウ酸塩 A、 3−ジメチルアミ/−1−(2−チエニル)−
1−プロパIン 塩酸塩 2−アセチルチオフェン(63,1、p、0.5モル)
、ジメチルアミン塩酸塩(53,0,p%0.65モル
)、パラホルムアルデヒド(19,8g、0.22モル
)およびエタノール(80IflQ)中の12N塩酸(
1mQ)の混合物を1時間半還流した。この溶液をエタ
ノール(100rnQ)およびアセトン(500mQ)
で希釈した。この溶液を一晩冷却し、生成した固体を濾
過して集め、3−ジメチルアミ/−1−(2−チエニル
)−1−プロパンアミン(75,0,9,73%、無色
結晶体、mp=182℃−184℃ )を得た。
ルオキシ)−3−(2−チエニル)フロパンアミン シ
ュウ酸塩 A、 3−ジメチルアミ/−1−(2−チエニル)−
1−プロパIン 塩酸塩 2−アセチルチオフェン(63,1、p、0.5モル)
、ジメチルアミン塩酸塩(53,0,p%0.65モル
)、パラホルムアルデヒド(19,8g、0.22モル
)およびエタノール(80IflQ)中の12N塩酸(
1mQ)の混合物を1時間半還流した。この溶液をエタ
ノール(100rnQ)およびアセトン(500mQ)
で希釈した。この溶液を一晩冷却し、生成した固体を濾
過して集め、3−ジメチルアミ/−1−(2−チエニル
)−1−プロパンアミン(75,0,9,73%、無色
結晶体、mp=182℃−184℃ )を得た。
元素分析値(CgH+4CINO3とシテ):理論値:
C,49,20;H,6,42iN、6.37実測値
: C,49,40iH,6,21iN、6.09B、
α−〔2−(ジメチルアミ/)エチルクー2−チオフェ
ン メタ/−ル メタ/−ル(840n+R)および水(420d)中の
3−ジメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロ
パノン塩酸塩(70,0、p、 0.34モル)の溶液
に約O℃において、5N水酸化すI−1ウムを、溶液が
少し塩基性になるまで加えた。得られた溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウム(12,9,7,0,34モル)を−滴
ずつ加えた。この混合物を一晩室温まで温めた。メタノ
ールを減圧留去し、残った溶液を水で希釈した。この溶
液をジエチルエーテルで抽出し、この溶液を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮して、無色結晶(56,7,p)を得た。この
結晶をヘキサンから再結晶して、標題の化合物(49,
24g、78%、無色結晶、mp=72℃−74℃)を
得た。
C,49,20;H,6,42iN、6.37実測値
: C,49,40iH,6,21iN、6.09B、
α−〔2−(ジメチルアミ/)エチルクー2−チオフェ
ン メタ/−ル メタ/−ル(840n+R)および水(420d)中の
3−ジメチルアミノ−1−(2−チエニル)−1−プロ
パノン塩酸塩(70,0、p、 0.34モル)の溶液
に約O℃において、5N水酸化すI−1ウムを、溶液が
少し塩基性になるまで加えた。得られた溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウム(12,9,7,0,34モル)を−滴
ずつ加えた。この混合物を一晩室温まで温めた。メタノ
ールを減圧留去し、残った溶液を水で希釈した。この溶
液をジエチルエーテルで抽出し、この溶液を飽和塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮して、無色結晶(56,7,p)を得た。この
結晶をヘキサンから再結晶して、標題の化合物(49,
24g、78%、無色結晶、mp=72℃−74℃)を
得た。
元素分析値(CgH工、NO5として):。
理論値: C,58,34iH,8,16iN、7.5
6実測値: C,5B、62 ;H,8,29;N、7
.68C0α−〔2−(ジメチルアミ/)エチルクー2
−チオフェン メタ/−ル(2,0g、0.011モル
)をジメチルアセトアミド(100mQ)中の60%水
素化ナトリウム(4631Ig、0.012 モル)
の溶液中に滴加した。得られた混合物を70℃にて20
分間加熱した。1−フルオロナフタレン(1,27mQ
10.012モル)をこの混合溶液に滴加し、110℃
にて60分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジエ
チルエーテルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水で洗
い、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮して、油(3,2,lを得
た。この油をシュウ酸塩として酢酸エチル/メタ/−ル
から結晶(1,N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレ
ニルオキシ)−3−(2−チエニル)プロパンアミンシ
ュウ酸塩(3,28g、75.6’%、白色固体、mp
=148℃−148,5℃)を得た。
6実測値: C,5B、62 ;H,8,29;N、7
.68C0α−〔2−(ジメチルアミ/)エチルクー2
−チオフェン メタ/−ル(2,0g、0.011モル
)をジメチルアセトアミド(100mQ)中の60%水
素化ナトリウム(4631Ig、0.012 モル)
の溶液中に滴加した。得られた混合物を70℃にて20
分間加熱した。1−フルオロナフタレン(1,27mQ
10.012モル)をこの混合溶液に滴加し、110℃
にて60分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジエ
チルエーテルで2回抽出した。抽出液を合わせ、水で洗
い、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮して、油(3,2,lを得
た。この油をシュウ酸塩として酢酸エチル/メタ/−ル
から結晶(1,N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレ
ニルオキシ)−3−(2−チエニル)プロパンアミンシ
ュウ酸塩(3,28g、75.6’%、白色固体、mp
=148℃−148,5℃)を得た。
元素分析値(C2□H23N05Sとして):理論値:
C,62,83iH,5,77iN、3.49実測値
: C,62,70;H,5,88;N、3.26実施
例2 N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)、
3−(2−チエニル)プロパンアミン シュウ酸塩 クロロギ酸フェニル(794μg、0.0063モル)
全N。N−ジメチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)
−3−(2−チエニル)プロパンアミン(1,79,p
、 0.0058モル)のトルエン(100mQ)中流
し、室温まで冷却した。この溶液を洗浄しく2.5N水
酸化ナトリウム、水、IN塩酸、塩水)、無水硫酸す)
IJウムで乾燥し、減圧濃縮して粗カルバメート(2
,4g)を得た。5N水酸化ナトリウム(11,5mL
0.058モル)をプロピレングリコ−/l/ (1
00mQ)中のカルバメート溶液(2,4,p、0.0
058モル)に加えた。この混合物を110’Cにて7
5分間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次に飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮して油(1,5g)を得た。この油をシ
ュウ酸塩として酢酸エチル/メタノールから結晶化し、
標題の化合物(92019,41,3% 、白色粉末、
mp=136℃−138,5℃ )を得た。
C,62,83iH,5,77iN、3.49実測値
: C,62,70;H,5,88;N、3.26実施
例2 N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)、
3−(2−チエニル)プロパンアミン シュウ酸塩 クロロギ酸フェニル(794μg、0.0063モル)
全N。N−ジメチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)
−3−(2−チエニル)プロパンアミン(1,79,p
、 0.0058モル)のトルエン(100mQ)中流
し、室温まで冷却した。この溶液を洗浄しく2.5N水
酸化ナトリウム、水、IN塩酸、塩水)、無水硫酸す)
IJウムで乾燥し、減圧濃縮して粗カルバメート(2
,4g)を得た。5N水酸化ナトリウム(11,5mL
0.058モル)をプロピレングリコ−/l/ (1
00mQ)中のカルバメート溶液(2,4,p、0.0
058モル)に加えた。この混合物を110’Cにて7
5分間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ジエチ
ルエーテルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次に飽和
塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮して油(1,5g)を得た。この油をシ
ュウ酸塩として酢酸エチル/メタノールから結晶化し、
標題の化合物(92019,41,3% 、白色粉末、
mp=136℃−138,5℃ )を得た。
元素分析値(C2oH2□N05Sとして):理論値:
C,62,00,H,5,46;N、3.62実測値
: C,62,21if(,5,72;N、3.57実
施例3 N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニル
オキシ)−3−(5−メチル−2−チエニル)フロパン
アミン シュウ酸塩 A、 3−ジメチルアミ/−1−(5−メチル−2−
チエニル)−1−プロパノン塩酸塩2−アセチル−5−
メチルチオフェンを出発物質として用い、実施例1で示
した一般的方法により合成し、次普ζアセトンから結晶
化して標題の化合物(31,3,p、37.4%、黄色
粉末、mp=145’C−14’7℃)を得た。
C,62,00,H,5,46;N、3.62実測値
: C,62,21if(,5,72;N、3.57実
施例3 N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニル
オキシ)−3−(5−メチル−2−チエニル)フロパン
アミン シュウ酸塩 A、 3−ジメチルアミ/−1−(5−メチル−2−
チエニル)−1−プロパノン塩酸塩2−アセチル−5−
メチルチオフェンを出発物質として用い、実施例1で示
した一般的方法により合成し、次普ζアセトンから結晶
化して標題の化合物(31,3,p、37.4%、黄色
粉末、mp=145’C−14’7℃)を得た。
元素分析値(C,。H,6CINOSとして):理論値
: C,51,38;H,6,90iN、5.99実測
値: C,51,53i)1.6.82 、N、5.6
6B、α−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−5−メ
チルー2−チオフェン メタノール出発物質として3−
ジメチルアミノ−1−(5−メチル−2−チエニル)−
1−プロパノン塩酸塩を用い、上記実施例1記載の一般
的方法により標題の化合物(不透明な結晶性固体、50
.9%、mp=66.5℃−68℃)を得た。
: C,51,38;H,6,90iN、5.99実測
値: C,51,53i)1.6.82 、N、5.6
6B、α−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−5−メ
チルー2−チオフェン メタノール出発物質として3−
ジメチルアミノ−1−(5−メチル−2−チエニル)−
1−プロパノン塩酸塩を用い、上記実施例1記載の一般
的方法により標題の化合物(不透明な結晶性固体、50
.9%、mp=66.5℃−68℃)を得た。
元素分析値(C,。H1□NO5として):理論値:
C,60,26,H,8,60;N、7.03実測値:
C,60,49,H,8,58,N、6.91C0実
施例1記載の手順により、α−〔2−(ジメチルアミ/
)エチル〕−5−メチルー2−チオ7エンメタノールを
出発物質として、N、N−ジメチル−3−(1−ナフタ
レニルオキシ)−3−(5−メチル−2−チエニル)プ
ロパンアミンを合成した。この粗物質をシリカゲルクロ
マトグラフィー(溶出液−塩化メチレン/メタノール)
にかけて、油(1,4,p、25.59!I)を得た。
C,60,26,H,8,60;N、7.03実測値:
C,60,49,H,8,58,N、6.91C0実
施例1記載の手順により、α−〔2−(ジメチルアミ/
)エチル〕−5−メチルー2−チオ7エンメタノールを
出発物質として、N、N−ジメチル−3−(1−ナフタ
レニルオキシ)−3−(5−メチル−2−チエニル)プ
ロパンアミンを合成した。この粗物質をシリカゲルクロ
マトグラフィー(溶出液−塩化メチレン/メタノール)
にかけて、油(1,4,p、25.59!I)を得た。
この油をシュウ酸塩として酢酸エチル/メタノールから
結晶化して、標題の化合物(黄色結晶、mp=151℃
)を得た。
結晶化して、標題の化合物(黄色結晶、mp=151℃
)を得た。
元素分析値(C2□H25N05Sとして):理論値:
C,63,59iH,6,06−N 、 3.37実
測値: C,63,36iH,5,84;N、3.33
実施例4 N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニ
ルオキシ)−3−(3−メチル−2−チエニル)プロパ
ンアミン シュウ酸塩 A、 3−ジメチルアミ/−1−(3−メチル−2−
チエニル)−1−7’ロバノン 塩酸塩2−アセチル−
3−メチルチオフェンを出発物質に用いて実施例1記載
の一般的方法により標題の化合物を合成した。その粗物
質をアセトンから結晶化して標題の化合物(43,4,
9,60,7%、白色粉末、mp=157℃−158℃
)を得た。
C,63,59iH,6,06−N 、 3.37実
測値: C,63,36iH,5,84;N、3.33
実施例4 N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニ
ルオキシ)−3−(3−メチル−2−チエニル)プロパ
ンアミン シュウ酸塩 A、 3−ジメチルアミ/−1−(3−メチル−2−
チエニル)−1−7’ロバノン 塩酸塩2−アセチル−
3−メチルチオフェンを出発物質に用いて実施例1記載
の一般的方法により標題の化合物を合成した。その粗物
質をアセトンから結晶化して標題の化合物(43,4,
9,60,7%、白色粉末、mp=157℃−158℃
)を得た。
元素分析値(CIoH06CINO5として):理論値
: C,51,38、H,6,90iN、5.99実測
値: C,51,63iH,7,14iN、5.82B
、 α−〔2−(ジメチルアミ/)エチル〕−3−メチ
ルー2−チオフェン メタノール標題の化合物は3−ジ
メチルアミノ−1−(3−メチル−2−チエニル) −
1−プロパノン塩酸塩から、実施例1記載の一般的手頃
により合成した。ヘキサンから結晶化して、不透明な結
晶性固体(11,38Ii、53.7%、mp=41.
5℃−42,5℃)を得た。
: C,51,38、H,6,90iN、5.99実測
値: C,51,63iH,7,14iN、5.82B
、 α−〔2−(ジメチルアミ/)エチル〕−3−メチ
ルー2−チオフェン メタノール標題の化合物は3−ジ
メチルアミノ−1−(3−メチル−2−チエニル) −
1−プロパノン塩酸塩から、実施例1記載の一般的手頃
により合成した。ヘキサンから結晶化して、不透明な結
晶性固体(11,38Ii、53.7%、mp=41.
5℃−42,5℃)を得た。
元素分析値(C1oH07NO8として):理論値:
C,60,26iH,8,60,N、7.03実測値:
C,60,80iH,8,33−N 、 6.56C
0粗N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニルオキシ
)−3−(3−メチル−2−チエニル)プロパンアミン
を、実施例1に示した一般的手順により合成し、シリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶出液−塩化メチレン/メタ
ノール)にかけて油(10,4g、74.3%)を得た
。この油をシュウ酸塩に変換し、酢酸エチル/メタノー
ルから結晶化して白色粉末(mp=140℃−141℃
)を得た。
C,60,26iH,8,60,N、7.03実測値:
C,60,80iH,8,33−N 、 6.56C
0粗N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニルオキシ
)−3−(3−メチル−2−チエニル)プロパンアミン
を、実施例1に示した一般的手順により合成し、シリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶出液−塩化メチレン/メタ
ノール)にかけて油(10,4g、74.3%)を得た
。この油をシュウ酸塩に変換し、酢酸エチル/メタノー
ルから結晶化して白色粉末(mp=140℃−141℃
)を得た。
元素分析値(C2□H25N○5S として):理論値
: C,63,59iH,6,06、N、3.37実測
値: C,63,85;H,6,07iN、3.49実
施例5 N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニル
オキシ)−3−(5−クロ0−2−チエニル)プロパン
アミン シュウ酸塩 A、 3−ジメチルアミ/−1−(5−クロロ−2−
チエニル)−1−7’ロバノン 塩酸塩標題の化合物は
2−アセチル−5−クロロチオフェンを出発物質として
用い、実施例1に示した一般的手順により合成したうア
セトンから結晶化し、14.55.p(36,9%、m
p=170’c−171℃)を得た。
: C,63,59iH,6,06、N、3.37実測
値: C,63,85;H,6,07iN、3.49実
施例5 N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニル
オキシ)−3−(5−クロ0−2−チエニル)プロパン
アミン シュウ酸塩 A、 3−ジメチルアミ/−1−(5−クロロ−2−
チエニル)−1−7’ロバノン 塩酸塩標題の化合物は
2−アセチル−5−クロロチオフェンを出発物質として
用い、実施例1に示した一般的手順により合成したうア
セトンから結晶化し、14.55.p(36,9%、m
p=170’c−171℃)を得た。
元素分析値(C9H工3C12NO8としテ):理論値
: C,42,53iI(,5,16iN、5.51実
測値: C,42,OO;H,5,23,N、6.50
B、α−(2−(ジメチルアミノ)エチルツー5−クロ
ロ−2−チオフェン メタノール3−ジメチルアミ/)
−1−(5−クロロ−2−チエニル)−1−プロパン
塩酸塩から、実施例1に示した一般的手順を用いて製造
し、次にヘキサンから結晶化して、標題の化合物(3F
、38.6%、mp=76℃−77℃)を得た。
: C,42,53iI(,5,16iN、5.51実
測値: C,42,OO;H,5,23,N、6.50
B、α−(2−(ジメチルアミノ)エチルツー5−クロ
ロ−2−チオフェン メタノール3−ジメチルアミ/)
−1−(5−クロロ−2−チエニル)−1−プロパン
塩酸塩から、実施例1に示した一般的手順を用いて製造
し、次にヘキサンから結晶化して、標題の化合物(3F
、38.6%、mp=76℃−77℃)を得た。
元素分析値(C9H,4CI NO3としテ):理論値
: C,49,20;H,6,42、N、6.37実測
値: C,47,37,H,6,65,N、6.40C
,N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)
−3−(5−クロロ−2−チエニル)プロパンアミンを
α−(2−(ジメチルアミ/)エチル)−510ロー2
−チオフェンメタノールから実施例1に示した一般的手
順により合成した。粗生成物を塩化メチレン/メタノー
ル/水酸化アンモニウムを溶出液として用いてシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて、油(320〜、5.5
%)を得た。油をシュウ酸塩として、酢酸エチル/メタ
ノールから結晶化し、茶色の固体(mp=134℃−1
35℃)を得た。
: C,49,20;H,6,42、N、6.37実測
値: C,47,37,H,6,65,N、6.40C
,N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)
−3−(5−クロロ−2−チエニル)プロパンアミンを
α−(2−(ジメチルアミ/)エチル)−510ロー2
−チオフェンメタノールから実施例1に示した一般的手
順により合成した。粗生成物を塩化メチレン/メタノー
ル/水酸化アンモニウムを溶出液として用いてシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけて、油(320〜、5.5
%)を得た。油をシュウ酸塩として、酢酸エチル/メタ
ノールから結晶化し、茶色の固体(mp=134℃−1
35℃)を得た。
元素分析値(C2□H22CINo5sとしテ):理論
値: C,57,86;H,5,09iN、3.21実
測値: C,57,73iH,5,35iN、3.30
実施例6 N、N−ジメチル−3−(4−(1−リフ
ルオロメチル)−1−ナフタレニルオキシ〕−3−(2
−チエニル)プロパンアミン シュウ酸塩 4−トリフルオロメチル−1−フルオロナフタレンを出
発物質として用い、実施例1記載の手順で合成し、次に
酢酸エチル/メタ/−ルから結晶化して、標題の化合物
(1,7,9,66,9<、黄褐色固体、mp=146
℃−147℃)を得た。
値: C,57,86;H,5,09iN、3.21実
測値: C,57,73iH,5,35iN、3.30
実施例6 N、N−ジメチル−3−(4−(1−リフ
ルオロメチル)−1−ナフタレニルオキシ〕−3−(2
−チエニル)プロパンアミン シュウ酸塩 4−トリフルオロメチル−1−フルオロナフタレンを出
発物質として用い、実施例1記載の手順で合成し、次に
酢酸エチル/メタ/−ルから結晶化して、標題の化合物
(1,7,9,66,9<、黄褐色固体、mp=146
℃−147℃)を得た。
元素分析値(C22H22F3N05S として):理
論値: C,56,28iH,4,72;N、2.98
実測値: C,56,04,H,4,65,N、3.2
3実施例7 N−メチル−3−(4−()リフルオロメ
チル)−1−ナフタレニルオキシ)−3−(2−チエニ
ル)プロパンアミン シュウ酸塩実施例2記載の手順を
用い、N、N−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメ
チル)−1−ナフタレニルオキシ)−3−(2−チエニ
ル)プロパンアミン シュウ酸塩、を標題の化合物に変
換した。
論値: C,56,28iH,4,72;N、2.98
実測値: C,56,04,H,4,65,N、3.2
3実施例7 N−メチル−3−(4−()リフルオロメ
チル)−1−ナフタレニルオキシ)−3−(2−チエニ
ル)プロパンアミン シュウ酸塩実施例2記載の手順を
用い、N、N−ジメチル−3−(4−(トリフルオロメ
チル)−1−ナフタレニルオキシ)−3−(2−チエニ
ル)プロパンアミン シュウ酸塩、を標題の化合物に変
換した。
酢酸エチル/メタ/−ルから結晶化して黄褐色粉末(4
30〜、33.8鴫、mp=154℃−156℃)を得
た。
30〜、33.8鴫、mp=154℃−156℃)を得
た。
元素分析値(C2oH2oF3N05S として):理
論値: C,55,38iH,4,43;N、3.os
実測値: C,55,63iH,4,55;N、3.2
7実施例8 N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレ
ニルオキシ)−3−(3−チエニル)フロパンアミン
シュウ酸塩 A、 3−ジメチルアミ/−1−(3−チエニル)−
1−プロパノン 塩酸塩 3−アセチルチオフェンを出発物質として用い、実施例
1に示した手順により標題の化合物を合成した。アセト
ンから結晶化して、黄褐色粉末(73,9,9,84,
9%、mp=143℃−145℃)を得た。
論値: C,55,38iH,4,43;N、3.os
実測値: C,55,63iH,4,55;N、3.2
7実施例8 N、N−ジメチル−3−(1−ナフタレ
ニルオキシ)−3−(3−チエニル)フロパンアミン
シュウ酸塩 A、 3−ジメチルアミ/−1−(3−チエニル)−
1−プロパノン 塩酸塩 3−アセチルチオフェンを出発物質として用い、実施例
1に示した手順により標題の化合物を合成した。アセト
ンから結晶化して、黄褐色粉末(73,9,9,84,
9%、mp=143℃−145℃)を得た。
元素分析値(C9H,4CI NO3として):理論値
: C,49,20;H,6,42iN、6.37実測
値: C,46,27iH,6,11;N、7.00B
、α−〔2−(ジメチルアミ/)エチル〕−3−チオフ
ェン メタ/−ル 3−ジメチルアミ/−1−(3−チエニル)−1−プロ
パノン 塩酸塩を出発物質として用い、実施例1に示し
た手順により標題の化合物を合成した。ジエチルエーテ
ル/へ牛サンから結晶化して、標題の化合物(固体、2
9.0!!、47.7%、mp=63℃−65℃)を得
た。
: C,49,20;H,6,42iN、6.37実測
値: C,46,27iH,6,11;N、7.00B
、α−〔2−(ジメチルアミ/)エチル〕−3−チオフ
ェン メタ/−ル 3−ジメチルアミ/−1−(3−チエニル)−1−プロ
パノン 塩酸塩を出発物質として用い、実施例1に示し
た手順により標題の化合物を合成した。ジエチルエーテ
ル/へ牛サンから結晶化して、標題の化合物(固体、2
9.0!!、47.7%、mp=63℃−65℃)を得
た。
元素分析値(C9H05NO8としテ):理論値: C
,58,34iH,8,16iN、7.56実測値:
C,58,34iH,8,17iN、7.72C,N、
N−ジメチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−
(3−チエニル)プロパンアミンシュウ酸塩を、実施例
1の手順により、α−〔2−(ジメチルアミ/)エチル
〕−3−チオフェン メタ/−ルを出発物質として用い
て合成した。
,58,34iH,8,16iN、7.56実測値:
C,58,34iH,8,17iN、7.72C,N、
N−ジメチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−
(3−チエニル)プロパンアミンシュウ酸塩を、実施例
1の手順により、α−〔2−(ジメチルアミ/)エチル
〕−3−チオフェン メタ/−ルを出発物質として用い
て合成した。
酢酸エチル/メタノールから結晶化して白色粉末(5,
88g、69.8%、mp=164℃−165℃)を得
た。
88g、69.8%、mp=164℃−165℃)を得
た。
元素分析値(C2□H23NO5Sとして):理論値:
C,62,83iH,5,77iN、3.49実測値
: C,63,12iH,6,01iN、3.51実施
例9 N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−
3−(3−チエニル)フロパンアミン シュウ酸塩 標題の化合物を、実施例2の手順によりN、N −ジメ
チル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(3−チ
エニル)プロパンアミンかう合成した。
C,62,83iH,5,77iN、3.49実測値
: C,63,12iH,6,01iN、3.51実施
例9 N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−
3−(3−チエニル)フロパンアミン シュウ酸塩 標題の化合物を、実施例2の手順によりN、N −ジメ
チル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(3−チ
エニル)プロパンアミンかう合成した。
酢酸エチル/メタノールから結晶化して白色粉末(2,
97,lir、63,6%、mp=148℃−150℃
)を得た。
97,lir、63,6%、mp=148℃−150℃
)を得た。
元素分析値(C2oH2□N05S として):理論
値: C,62,0OiH,5,46;N、3.62実
測値: C,62,23iH,5,59iN、3.85
実施例1ON、N−ジメチルー3−(4−クロロ−1−
ナフタレニルオキシ)−3−(2−チエニル)プロパン
アミン シュウ酸塩 4−クロロ−1−ナフトール(5,36g、0.03モ
ル)、α−[2−(ジメチルアミ/)エチル〕−2−チ
オフェンメタノール(5,56g、0.03モル)、ト
リフェニルホスフィン(7,87g、0.03モル)お
よびテトラヒドロフラン(75mIl)の撹拌混合物中
に、窒素雰囲気下、ジエチルアゾジカルボキシレート(
4,8mL 0.03モル)を滴加した。
値: C,62,0OiH,5,46;N、3.62実
測値: C,62,23iH,5,59iN、3.85
実施例1ON、N−ジメチルー3−(4−クロロ−1−
ナフタレニルオキシ)−3−(2−チエニル)プロパン
アミン シュウ酸塩 4−クロロ−1−ナフトール(5,36g、0.03モ
ル)、α−[2−(ジメチルアミ/)エチル〕−2−チ
オフェンメタノール(5,56g、0.03モル)、ト
リフェニルホスフィン(7,87g、0.03モル)お
よびテトラヒドロフラン(75mIl)の撹拌混合物中
に、窒素雰囲気下、ジエチルアゾジカルボキシレート(
4,8mL 0.03モル)を滴加した。
反応混合物の温度を約30℃以下に保つために時折、冷
却する必要があった。この反応溶液を室温にて一晩撹拌
した。揮発性成分を減圧蒸留した。
却する必要があった。この反応溶液を室温にて一晩撹拌
した。揮発性成分を減圧蒸留した。
残渣を水で希釈し、混合物を水酸化ナトリウム(5N)
を用いて塩基性番こした。この混合物をジエチルエーテ
ルで抽出し、有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。ジエチルエーテルを蒸留し、塩化メチ
レン/メタ/−ル混合物ヲ溶出液として、シリカカラム
を用いた調製用HPLCにその残渣をかけて、純粋な遊
離の塩基(3,7g、収率36%、油)を得た。この遊
離塩基の酢酸エチル溶液を、シュウ酸で処理することに
より、上記の遊離塩基からシュウ酸塩を得た。生成した
沈殿をエタノールから再結晶して、無色の結晶(mp=
155℃1分解)を得た。
を用いて塩基性番こした。この混合物をジエチルエーテ
ルで抽出し、有機抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。ジエチルエーテルを蒸留し、塩化メチ
レン/メタ/−ル混合物ヲ溶出液として、シリカカラム
を用いた調製用HPLCにその残渣をかけて、純粋な遊
離の塩基(3,7g、収率36%、油)を得た。この遊
離塩基の酢酸エチル溶液を、シュウ酸で処理することに
より、上記の遊離塩基からシュウ酸塩を得た。生成した
沈殿をエタノールから再結晶して、無色の結晶(mp=
155℃1分解)を得た。
元素分析値(C2□H22CINO5Sとして):理論
値: C,57,86,H,5,09,N、3.21実
測値: C,57,66、H,4,94iN、3.12
実施例11 N−メチル−3−(4−クロロ−1−ナ
フタレニルオキシ)−3−(2−4二ニル)フロパンア
ミン シュウ酸塩 N、N−ジメチル−3−(4−クロロ−1−ナフタレニ
ルオキシ)−3−(2−チエニル)フロパンアミン(2
,81、p、 8.12ミリモル)およびトルエン(2
0m(り の85℃に加熱した撹拌溶液にクロロギ酸
トリクロロエチル(1,89、p、 8.93ミリモル
)を滴加した。撹拌を85℃にて3時間続け、得られた
溶液を水浴中で冷却した。この混合物に98%蟻酸(0
,13mQ)を加え、次にトリエチルアミン(0,28
mQ)を加えた。この混合物を室温にて30分間撹拌し
た。混合物を水中に注ぎ、生成した混合物をジエチルエ
ーテルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液、2N塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順番
番こ洗浄した。
値: C,57,86,H,5,09,N、3.21実
測値: C,57,66、H,4,94iN、3.12
実施例11 N−メチル−3−(4−クロロ−1−ナ
フタレニルオキシ)−3−(2−4二ニル)フロパンア
ミン シュウ酸塩 N、N−ジメチル−3−(4−クロロ−1−ナフタレニ
ルオキシ)−3−(2−チエニル)フロパンアミン(2
,81、p、 8.12ミリモル)およびトルエン(2
0m(り の85℃に加熱した撹拌溶液にクロロギ酸
トリクロロエチル(1,89、p、 8.93ミリモル
)を滴加した。撹拌を85℃にて3時間続け、得られた
溶液を水浴中で冷却した。この混合物に98%蟻酸(0
,13mQ)を加え、次にトリエチルアミン(0,28
mQ)を加えた。この混合物を室温にて30分間撹拌し
た。混合物を水中に注ぎ、生成した混合物をジエチルエ
ーテルで抽出した。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶
液、2N塩酸溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順番
番こ洗浄した。
有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性成分を
減圧蒸留して、粗カルバメート(3,83,p、収率9
2%、油)を得た。D M F (10,OmQ)中の
粗カルバメート溶液に98%蟻酸(0,69,9,14
,9ミリモル)を加えた。この反応溶液を窒素雰囲気下
、約15℃にまで冷却した。次に亜鉛末(1,22、9
.18.7 ミIJモル)を少しずつ30分で加えた
。
減圧蒸留して、粗カルバメート(3,83,p、収率9
2%、油)を得た。D M F (10,OmQ)中の
粗カルバメート溶液に98%蟻酸(0,69,9,14
,9ミリモル)を加えた。この反応溶液を窒素雰囲気下
、約15℃にまで冷却した。次に亜鉛末(1,22、9
.18.7 ミIJモル)を少しずつ30分で加えた
。
この混合物を約15℃にて1時間撹拌した後、−晩室温
においた。この反応混合物をガラス濾過器を用いで濾過
し、p液を水で希釈した。この酸性溶液を冷水酸化アン
モニウムを過剰に用いて塩基性にした後、ジエチルエー
テルで抽出した。有機抽出液を水、次に飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。この有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し。
においた。この反応混合物をガラス濾過器を用いで濾過
し、p液を水で希釈した。この酸性溶液を冷水酸化アン
モニウムを過剰に用いて塩基性にした後、ジエチルエー
テルで抽出した。有機抽出液を水、次に飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄した。この有機相を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し。
減圧濃縮した。残渣を塩化メチレン/メタノール/水酸
化アンモニウム(100:5:1、v:v:v)混合物
を溶出液としてシリカゲルカラムを用いた調製用HPL
Cにより精製し、遊離塩基(1,26y、収率51%、
油)を得た。
化アンモニウム(100:5:1、v:v:v)混合物
を溶出液としてシリカゲルカラムを用いた調製用HPL
Cにより精製し、遊離塩基(1,26y、収率51%、
油)を得た。
遊離塩基の酢酸エチル溶液をシュウ酸で処理して、遊離
塩基からシュウ酸塩を合成した。生成した沈殿をメタノ
ールから結晶化して無色の結晶(mp=182℃分解)
を得た。
塩基からシュウ酸塩を合成した。生成した沈殿をメタノ
ールから結晶化して無色の結晶(mp=182℃分解)
を得た。
元素分析値(C2oH2oCINO5Sとして):理論
値: C,56,94iH,4,78;N、3.32実
測値: C,57,22iH,4,54;N、3.48
実施例12N、N−ジメチルー3−(4−メチル−1−
ナフタレニルオキシ)−3−(2−チエニル)フロパン
アミン シュウ酸塩 実施伊11Qに記載の一般的手順により、N、N −ジ
メチル−3−(4−メチル−1−ナフタレニルオキシ)
−3−(2−チエニル)プロパンアミンシュウ酸塩を合
成した(収率21%)。このシュウ酸塩を調製し、エタ
ノールから結晶化して、標題の化合物(無色結晶、mp
=151℃分解)を得た。
値: C,56,94iH,4,78;N、3.32実
測値: C,57,22iH,4,54;N、3.48
実施例12N、N−ジメチルー3−(4−メチル−1−
ナフタレニルオキシ)−3−(2−チエニル)フロパン
アミン シュウ酸塩 実施伊11Qに記載の一般的手順により、N、N −ジ
メチル−3−(4−メチル−1−ナフタレニルオキシ)
−3−(2−チエニル)プロパンアミンシュウ酸塩を合
成した(収率21%)。このシュウ酸塩を調製し、エタ
ノールから結晶化して、標題の化合物(無色結晶、mp
=151℃分解)を得た。
元素分析値(C2□H25No5Sとしテ):理論値:
C,63,59iH,6,06、N、3.37実測値
: C,63,29;H,6,02iN、3.23実施
例13 N−メチル−3−(4−メチル−1−ナフタ
レニルオキシ)−3−(2−fエニル)プロパンアミン
マレイン酸塩 標題の化合物の遊離塩基は、実施例11に記載の手頃で
合成された(収率44%)。この遊離塩基の酢酸エチル
溶液をマレイン酸で処理して、遊離塩基からマレイン酸
塩を合成した。生成した沈殿をエタ/−ルから再結晶し
て無色の結晶(mp=174℃分解)を得た。
C,63,59iH,6,06、N、3.37実測値
: C,63,29;H,6,02iN、3.23実施
例13 N−メチル−3−(4−メチル−1−ナフタ
レニルオキシ)−3−(2−fエニル)プロパンアミン
マレイン酸塩 標題の化合物の遊離塩基は、実施例11に記載の手頃で
合成された(収率44%)。この遊離塩基の酢酸エチル
溶液をマレイン酸で処理して、遊離塩基からマレイン酸
塩を合成した。生成した沈殿をエタ/−ルから再結晶し
て無色の結晶(mp=174℃分解)を得た。
元素分析値(C23H25N05S として):理論
値: C,64,62;H,5,89;N、3.2B実
測値: C,64,49;H,5,71、N、3.48
実施例1および2に前記した一般的手順により以下の各
実施例の化合物を合成した。
値: C,64,62;H,5,89;N、3.2B実
測値: C,64,49;H,5,71、N、3.48
実施例1および2に前記した一般的手順により以下の各
実施例の化合物を合成した。
実施例14 (+) −N−メチル−3−(1−ナフ
タレニルオキシ)−3−(2−チエニル)フロパンアミ
ン マレイン酸塩(mp=118℃−112℃)〔α)
=+82° 〔α〕365=+391°(c=
11ζおいて、メタノール中) 元素分析値(C2□H23NO5S として);理論
値: C,63,90iH,5,61、N、3.39
is 、7.75実測値: C,63,78iH,5,
44、N 、3.35 ;S 、7.64実施例15
N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−
シクロヘキシルプロパンアミン シュウ酸塩(mp=1
84℃−185℃)元素分析値(C2□H29No5と
しテ):理論値: C,68,20iH,7,54iN
、3.61実測値: C,6B、36;H,7,30;
N、3.45実施例16 N−メチル−3−(1−ナ
フタレニルオキシ)−3−(2−チアゾリル)プロパン
アミン シュウ酸塩(mp=183℃−185℃)元素
分析値(C19H2ON205Sとして):理論値:
C,58,75iH,5,19;N、7.21実測値:
C,59,02;H,4,94iN、7.47実施例
17N、N−ジメチルー3−44−(トリフルオロメチ
ル)フェノキシ)−3−(2−7ラニル)フロパンアミ
ン シュウ酸塩(mp=144.5’C−145,5℃
) 元素分析値(C08H2oF3No6として):理論値
: C,53,60;)(、s、oo 、N、3.47
実測値: C,53,83iH,5,22iN、3.2
3実施例18N、N−ジメチルー3−(4−(1−リフ
ルオロメチル)フェノキシ)−3−(2−チエニル)プ
ロパンアミン シュウ酸塩(mp=130’C−131
,5℃) 元素分析値(Cl8H20F3NO5S として):理
論値: C,51,55iH,4,81iN、3.34
実測値: C,51,25iH,4,91iN、3.5
5実施例19N、N−ジメチルー3−(4−(トリフル
オロメチル)7エ/キシ]−3−(3−チエニル)プロ
パンアミン シュウ酸塩(mp=124’C−125℃
) 元素分析値(008H2oF3NO5Sとして):理論
値: C,51,55iH,4,81iN、3.34実
測値: C,51,35,H,4,68iN、3.39
実施例20 N−メチル−3−(4−()リフルオロ
メチル)フェノキシ)−3−(2−チエニル)プロパン
アミン シュウ酸塩(mp=167℃−168℃ 分解
) 元素分析値(C,7H工、F’3NO5S として):
理論値: C,50,37;H,4,48iN、3.4
6実測値: C,50,40、H,4,66iN、3.
72実施例21N、N−ジメチルー3−、(4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)−3−(2−フラニル)
プロパンアミン(油) 元素分析値(C工。H08F3NO2として):理論値
: C,61,34iH,5,79iN、4.47実測
値: C,61,07iH,5,82iN、4.68実
施例22 N−メチル−3−[4−(トリフルオロメ
チル)フェノキシ)−3−(3−4エニル)プロパンア
ミン シュウ酸塩(mp=181℃−182℃) 元素分析値(C17H18F3NO5S としテ):理
論値: C,50,37iH,4,48iN、3.46
実測値: C,50,49iH,4,42iN、3.6
7実施例23 N−メチル−3−(4−(1−リフル
オロメチル)7エ/牛シ3−3−(2−フラニル)プロ
パンアミン シュウ酸塩(mp=98℃−102℃ 分
解) 元素分析値(C07H08F3No6とシテ):理論値
: C,52,45,H,4,66iN、3.60実測
値: C,52,52iH,4,45iN、3.80実
施例24N、N−ジメチルー3−(4−メチルフェノキ
シ)−3−(2−チエニル)フロパンアミン シュウ酸
塩(mp=132.5℃−133,5℃)元素分析値(
C工、H23NO5S として);理論値: C,59
,16iH,6,34、N、3.83実測値: C,5
9,06iH,6,12;N、4.11実施例25N、
N−ジメチルー3−(4−クロロフェノキシ)−3−(
2−チエニル)フロパンアミン シュウ酸塩(mp=1
18℃−119℃)元素分析値(CエフH2oCINO
5Sとして戸理論値: C,52,95;H,5,22
;N、3.63実測値: C,52,85iH,5,2
2;N、3.48実施例26 N−メチル−3−(4
−メチルフェノキシ)−3−(2−チエニル)プロパン
アミン シュウ酸塩(mp=152℃−153℃)元素
分析値(C17H2□N05Sとして):理論値: C
,58,10;H,6,02;N、3.99実測値:
C,58,05;H,6,04;N、3.72実施例2
7 N−メチル−3−(4−クロロフェノキシ)−3
−(2−チエニル)プロパンアミン シュウ酸塩(mp
=126℃−129℃)元素分析値(C工6H08CI
N05Sとして):理論値: C,51,68iH,4
,88iN、3.77実測値: C,51,60iH,
5,ol、N、3.52実施例28 N−メチル−3
−(4−メトキシフェノキシ)−3−(2−チエニル)
フロパンアミン シュウ酸塩(mp−140℃−143
℃)元素分析値(C17H2□N06Sとして):理論
値: C,55,57iH,5,76iN、3.81実
測値: C,55,31iH,5,55;N、4.06
実施例29N、N−ジメチルー3−(4−メトキシフェ
ノキシ)−3−(2−チエニル)フロパンアミン シュ
ウ酸塩(mp=110℃−111゜5℃)元素分析値(
C08H23NO6S として):理論値: C,56
,68;H,6,08,N、3.67実測値: C,5
6,43,H,5,85;N、3.81実施例3ON、
N−ジメチルー3−(1−す7タレニルオキシ)−3−
(2−フラニル)フロパンアミン シュウ酸塩(mp=
153℃−155,5℃)元素分析値(C2□H23N
06として):理論値: C,65,44;H,6,0
2、N、3.63実測値: C,65,21il(、s
、’7s 、N、3.78実施例31 N−メチル−
3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(2−フラニル
)プロパンアミン シュウ酸塩(mp=145℃−14
6℃)元素分析値(C2oH2□NO6として):理論
値: C,64,68,H,5,70iN、3.77実
測値: C,64,79iH,5,51iN、3.95
実施例32N、N−ジメチルー3−(1−ナフタレニル
オキシ)−3−(2−チアゾリル)プロパンアミン シ
ュウ酸塩(mp=190℃−191℃分解) 元素分析値(C2oH22N205Sとして):理論値
: C,59,69iH,5,51iN、6.96実測
値: C,59,99;H,5,80iN、7.01実
施例33N、N−ジメチルー3−(1−ナフタレニルオ
キシ)−3−(シクロヘキシル)フロパンアミン シュ
ウ酸塩(mp=167℃−169℃)元素分析値(C2
3H3□NO5として):理論値: C,68,80i
H,7,78、N、3.49実測値: C,68,53
;H,7,53iN、3.54実施例34 N−メチ
ル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−
3−(シクロヘキシル)プロパンアミン シュウ酸塩(
mp=212℃−213℃) 元素分析値(C1gH26F3No sとして):理論
値: C,56,29iH,6,46;N、3.45実
測値: C,56,19iH,6,37iN、3.32
実施例35N、N−ジメチルー3−(4−()リフルオ
ロメチル)フェノキシ)−3−(シクロヘキシル)プロ
パンアミン シュウflt塩(mp=159℃−160
℃) 元素分析値(C2oH28F3N05として):理論値
: C,57,27;H,6,73,N、3.34実測
値: C,57,49iH,6,61iN、3.20実
施例36 N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキ
シ)−3−(3−ピリジル)プロパンアミン シュウ酸
塩(mp=98℃分解)元素分析値(C2□H2□N2
o5として)理論値: C,65,96iH,5,80
−N 、 7.33実測値:C,64,27暮H、5,
67; N 、 7.01実施例37N、N−ジメチル
ー3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(3−ピリジ
ル)フロパンアミン シュウ酸塩(mp=176℃−1
78℃)元素分析値(C2□H24N205として):
理論値: C,66,65;H,6,10iN、7.0
7実測値: C,66,53iH,6,36蓚N 、
6.41実施例38 (+) −N−メチル−3−(
1−ナフタレニルオキシ)−3−(2−チエニル)フロ
パンアミン シュウ酸塩(mp=133℃−134℃)
元素分析値(C2oH2□N05S として):理論値
: C,62,OO,H,5,46;N、3.62実測
値: C,62,03;H,5,51,N、3.87実
施例39 (−)−N−メチル−3−(1−ナフタレ
ニルオキシ)−3−(2−チエニル)フロパンアミン
シュウ酸塩(mp=138℃−138,5℃)元素分析
値(C2oH2□N05S として):理論値: C,
62,OOiH,5,46、N、3.62実測値: C
,61,72iH,5,32iN、3.82前記の様に
、本発明化合物はセロトニンの取り込み阻害に有用であ
る。従って、本発明はまた、セロトニンの神経伝達を増
加させる必要のある哺乳動物に本発明化合物を医薬的に
有効な量、投与することから成る、哺乳類におけるセロ
トニンの取り込みを阻害する方法を提供するものである
。
タレニルオキシ)−3−(2−チエニル)フロパンアミ
ン マレイン酸塩(mp=118℃−112℃)〔α)
=+82° 〔α〕365=+391°(c=
11ζおいて、メタノール中) 元素分析値(C2□H23NO5S として);理論
値: C,63,90iH,5,61、N、3.39
is 、7.75実測値: C,63,78iH,5,
44、N 、3.35 ;S 、7.64実施例15
N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−
シクロヘキシルプロパンアミン シュウ酸塩(mp=1
84℃−185℃)元素分析値(C2□H29No5と
しテ):理論値: C,68,20iH,7,54iN
、3.61実測値: C,6B、36;H,7,30;
N、3.45実施例16 N−メチル−3−(1−ナ
フタレニルオキシ)−3−(2−チアゾリル)プロパン
アミン シュウ酸塩(mp=183℃−185℃)元素
分析値(C19H2ON205Sとして):理論値:
C,58,75iH,5,19;N、7.21実測値:
C,59,02;H,4,94iN、7.47実施例
17N、N−ジメチルー3−44−(トリフルオロメチ
ル)フェノキシ)−3−(2−7ラニル)フロパンアミ
ン シュウ酸塩(mp=144.5’C−145,5℃
) 元素分析値(C08H2oF3No6として):理論値
: C,53,60;)(、s、oo 、N、3.47
実測値: C,53,83iH,5,22iN、3.2
3実施例18N、N−ジメチルー3−(4−(1−リフ
ルオロメチル)フェノキシ)−3−(2−チエニル)プ
ロパンアミン シュウ酸塩(mp=130’C−131
,5℃) 元素分析値(Cl8H20F3NO5S として):理
論値: C,51,55iH,4,81iN、3.34
実測値: C,51,25iH,4,91iN、3.5
5実施例19N、N−ジメチルー3−(4−(トリフル
オロメチル)7エ/キシ]−3−(3−チエニル)プロ
パンアミン シュウ酸塩(mp=124’C−125℃
) 元素分析値(008H2oF3NO5Sとして):理論
値: C,51,55iH,4,81iN、3.34実
測値: C,51,35,H,4,68iN、3.39
実施例20 N−メチル−3−(4−()リフルオロ
メチル)フェノキシ)−3−(2−チエニル)プロパン
アミン シュウ酸塩(mp=167℃−168℃ 分解
) 元素分析値(C,7H工、F’3NO5S として):
理論値: C,50,37;H,4,48iN、3.4
6実測値: C,50,40、H,4,66iN、3.
72実施例21N、N−ジメチルー3−、(4−(トリ
フルオロメチル)フェノキシ)−3−(2−フラニル)
プロパンアミン(油) 元素分析値(C工。H08F3NO2として):理論値
: C,61,34iH,5,79iN、4.47実測
値: C,61,07iH,5,82iN、4.68実
施例22 N−メチル−3−[4−(トリフルオロメ
チル)フェノキシ)−3−(3−4エニル)プロパンア
ミン シュウ酸塩(mp=181℃−182℃) 元素分析値(C17H18F3NO5S としテ):理
論値: C,50,37iH,4,48iN、3.46
実測値: C,50,49iH,4,42iN、3.6
7実施例23 N−メチル−3−(4−(1−リフル
オロメチル)7エ/牛シ3−3−(2−フラニル)プロ
パンアミン シュウ酸塩(mp=98℃−102℃ 分
解) 元素分析値(C07H08F3No6とシテ):理論値
: C,52,45,H,4,66iN、3.60実測
値: C,52,52iH,4,45iN、3.80実
施例24N、N−ジメチルー3−(4−メチルフェノキ
シ)−3−(2−チエニル)フロパンアミン シュウ酸
塩(mp=132.5℃−133,5℃)元素分析値(
C工、H23NO5S として);理論値: C,59
,16iH,6,34、N、3.83実測値: C,5
9,06iH,6,12;N、4.11実施例25N、
N−ジメチルー3−(4−クロロフェノキシ)−3−(
2−チエニル)フロパンアミン シュウ酸塩(mp=1
18℃−119℃)元素分析値(CエフH2oCINO
5Sとして戸理論値: C,52,95;H,5,22
;N、3.63実測値: C,52,85iH,5,2
2;N、3.48実施例26 N−メチル−3−(4
−メチルフェノキシ)−3−(2−チエニル)プロパン
アミン シュウ酸塩(mp=152℃−153℃)元素
分析値(C17H2□N05Sとして):理論値: C
,58,10;H,6,02;N、3.99実測値:
C,58,05;H,6,04;N、3.72実施例2
7 N−メチル−3−(4−クロロフェノキシ)−3
−(2−チエニル)プロパンアミン シュウ酸塩(mp
=126℃−129℃)元素分析値(C工6H08CI
N05Sとして):理論値: C,51,68iH,4
,88iN、3.77実測値: C,51,60iH,
5,ol、N、3.52実施例28 N−メチル−3
−(4−メトキシフェノキシ)−3−(2−チエニル)
フロパンアミン シュウ酸塩(mp−140℃−143
℃)元素分析値(C17H2□N06Sとして):理論
値: C,55,57iH,5,76iN、3.81実
測値: C,55,31iH,5,55;N、4.06
実施例29N、N−ジメチルー3−(4−メトキシフェ
ノキシ)−3−(2−チエニル)フロパンアミン シュ
ウ酸塩(mp=110℃−111゜5℃)元素分析値(
C08H23NO6S として):理論値: C,56
,68;H,6,08,N、3.67実測値: C,5
6,43,H,5,85;N、3.81実施例3ON、
N−ジメチルー3−(1−す7タレニルオキシ)−3−
(2−フラニル)フロパンアミン シュウ酸塩(mp=
153℃−155,5℃)元素分析値(C2□H23N
06として):理論値: C,65,44;H,6,0
2、N、3.63実測値: C,65,21il(、s
、’7s 、N、3.78実施例31 N−メチル−
3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(2−フラニル
)プロパンアミン シュウ酸塩(mp=145℃−14
6℃)元素分析値(C2oH2□NO6として):理論
値: C,64,68,H,5,70iN、3.77実
測値: C,64,79iH,5,51iN、3.95
実施例32N、N−ジメチルー3−(1−ナフタレニル
オキシ)−3−(2−チアゾリル)プロパンアミン シ
ュウ酸塩(mp=190℃−191℃分解) 元素分析値(C2oH22N205Sとして):理論値
: C,59,69iH,5,51iN、6.96実測
値: C,59,99;H,5,80iN、7.01実
施例33N、N−ジメチルー3−(1−ナフタレニルオ
キシ)−3−(シクロヘキシル)フロパンアミン シュ
ウ酸塩(mp=167℃−169℃)元素分析値(C2
3H3□NO5として):理論値: C,68,80i
H,7,78、N、3.49実測値: C,68,53
;H,7,53iN、3.54実施例34 N−メチ
ル−3−(4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−
3−(シクロヘキシル)プロパンアミン シュウ酸塩(
mp=212℃−213℃) 元素分析値(C1gH26F3No sとして):理論
値: C,56,29iH,6,46;N、3.45実
測値: C,56,19iH,6,37iN、3.32
実施例35N、N−ジメチルー3−(4−()リフルオ
ロメチル)フェノキシ)−3−(シクロヘキシル)プロ
パンアミン シュウflt塩(mp=159℃−160
℃) 元素分析値(C2oH28F3N05として):理論値
: C,57,27;H,6,73,N、3.34実測
値: C,57,49iH,6,61iN、3.20実
施例36 N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキ
シ)−3−(3−ピリジル)プロパンアミン シュウ酸
塩(mp=98℃分解)元素分析値(C2□H2□N2
o5として)理論値: C,65,96iH,5,80
−N 、 7.33実測値:C,64,27暮H、5,
67; N 、 7.01実施例37N、N−ジメチル
ー3−(1−ナフタレニルオキシ)−3−(3−ピリジ
ル)フロパンアミン シュウ酸塩(mp=176℃−1
78℃)元素分析値(C2□H24N205として):
理論値: C,66,65;H,6,10iN、7.0
7実測値: C,66,53iH,6,36蓚N 、
6.41実施例38 (+) −N−メチル−3−(
1−ナフタレニルオキシ)−3−(2−チエニル)フロ
パンアミン シュウ酸塩(mp=133℃−134℃)
元素分析値(C2oH2□N05S として):理論値
: C,62,OO,H,5,46;N、3.62実測
値: C,62,03;H,5,51,N、3.87実
施例39 (−)−N−メチル−3−(1−ナフタレ
ニルオキシ)−3−(2−チエニル)フロパンアミン
シュウ酸塩(mp=138℃−138,5℃)元素分析
値(C2oH2□N05S として):理論値: C,
62,OOiH,5,46、N、3.62実測値: C
,61,72iH,5,32iN、3.82前記の様に
、本発明化合物はセロトニンの取り込み阻害に有用であ
る。従って、本発明はまた、セロトニンの神経伝達を増
加させる必要のある哺乳動物に本発明化合物を医薬的に
有効な量、投与することから成る、哺乳類におけるセロ
トニンの取り込みを阻害する方法を提供するものである
。
本発明化合物はまた、ノルエピネフリンの取り込みを阻
害する能力がある。従って本発明は、ノルエピネフリン
の神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に、本発明
化合物を医薬的に有効な量、投与することから成る、哺
乳類におけるノルエピネフリンの取り込みを阻害する方
法を提供するものである。
害する能力がある。従って本発明は、ノルエピネフリン
の神経伝達を増加させる必要のある哺乳動物に、本発明
化合物を医薬的に有効な量、投与することから成る、哺
乳類におけるノルエピネフリンの取り込みを阻害する方
法を提供するものである。
本明細書中で使用される「医薬的に有効な量」という語
句は、セロトニンまたはノルエピネフリンの取り込みを
阻害することのできる本発明化合物の量を表している。
句は、セロトニンまたはノルエピネフリンの取り込みを
阻害することのできる本発明化合物の量を表している。
本発明に従って投与される特定の本発明化合物の投与量
は、もちろん、症例に係る特定の情況(投与する薬物、
投与経路、処置されるべき特定の症状、および同様の考
察すべきこと)に基づいて決定されることになる。本発
明化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内
または鼻腔内径路などの種々の投与経路から投与しうる
。本発明化合物は意外なことに、哺乳類(こおいて、セ
ロトニンの取り込みを阻害するのみでなくノルエピネフ
リンの取り込みも阻害する。実質上、強力なセロトニン
および/ルエピネフリンの取り込み阻害能力を失うこと
なく経口投与で良好なバイオアベイラビリティを有する
ことは本発明化合物に固有の特徴である。哺乳動物に対
する毒性の程度が低いことが見出されたのも本発明化合
物に固有の特徴である。通常、−日当りの投与量は活性
な本発明化合物を約0,01119/kQ〜約20■/
kQ含む。好ましい1日の投与量は約0.05〜約10
1197kQであり、理想的には約0.1〜約5111
9/kQである。
は、もちろん、症例に係る特定の情況(投与する薬物、
投与経路、処置されるべき特定の症状、および同様の考
察すべきこと)に基づいて決定されることになる。本発
明化合物は経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内
または鼻腔内径路などの種々の投与経路から投与しうる
。本発明化合物は意外なことに、哺乳類(こおいて、セ
ロトニンの取り込みを阻害するのみでなくノルエピネフ
リンの取り込みも阻害する。実質上、強力なセロトニン
および/ルエピネフリンの取り込み阻害能力を失うこと
なく経口投与で良好なバイオアベイラビリティを有する
ことは本発明化合物に固有の特徴である。哺乳動物に対
する毒性の程度が低いことが見出されたのも本発明化合
物に固有の特徴である。通常、−日当りの投与量は活性
な本発明化合物を約0,01119/kQ〜約20■/
kQ含む。好ましい1日の投与量は約0.05〜約10
1197kQであり、理想的には約0.1〜約5111
9/kQである。
種々の生理学的機能が脳のセロトニン作動性、および/
ルエピネフリン作働性の神経システムによる影響に委ね
られていることが示されてきた。
ルエピネフリン作働性の神経システムによる影響に委ね
られていることが示されてきた。
従って、本発明化合物は哺乳動物におけるこれらの神経
系と関係する種々の疾病(肥満症、うつ病、アルコール
中毒症、痛み、記憶喪失、不安症および喫煙など)の治
療に有効であると考えられている。従って、本発明はま
た、哺乳類におけるセロトニンおよび/ルエピネ7リン
の取り込みを阻害するために、前記の割合で上記疾病を
治療する方法をも提供するものである。
系と関係する種々の疾病(肥満症、うつ病、アルコール
中毒症、痛み、記憶喪失、不安症および喫煙など)の治
療に有効であると考えられている。従って、本発明はま
た、哺乳類におけるセロトニンおよび/ルエピネ7リン
の取り込みを阻害するために、前記の割合で上記疾病を
治療する方法をも提供するものである。
以下の実験は本発明化合物の、セロトニンおよび/ルエ
ピネフリン取り込み阻害能力を証明するために行なわれ
た。この一般的な手順はウオング(Wong )らによ
って示された(ドラッグ・デパートメント・リサーチ、
6 : 397−403.1985)。
ピネフリン取り込み阻害能力を証明するために行なわれ
た。この一般的な手順はウオング(Wong )らによ
って示された(ドラッグ・デパートメント・リサーチ、
6 : 397−403.1985)。
バーラン・インダストリイ(キューバ−ランド、IN)
から得た雄性Sprague−Dawley ラット
(110−150,p)に実験前、少な(とも3日間、
Purina Chowを自由に与えた。ラットを断頭
して殺した。脳全体を除去し解剖した。大脳皮質をショ
糖(0,32M)およびグルコース(xomM)を含む
9倍容量の溶媒中Gごてホモジナイズした。
から得た雄性Sprague−Dawley ラット
(110−150,p)に実験前、少な(とも3日間、
Purina Chowを自由に与えた。ラットを断頭
して殺した。脳全体を除去し解剖した。大脳皮質をショ
糖(0,32M)およびグルコース(xomM)を含む
9倍容量の溶媒中Gごてホモジナイズした。
粗シナプトソーム調整物を差動遠心分離(i、oo。
g、10分間および17,000,9.28分間)によ
り単離した。最終のペレットを同じ溶媒中番こ懸濁し、
同日中に使用するまで水中に保管した。
り単離した。最終のペレットを同じ溶媒中番こ懸濁し、
同日中に使用するまで水中に保管した。
シナプトソームへの3H−セロトニン(3H−5−ヒド
ロキシトリプタミン、3H−5HT)および14C−6
−フルエピネフリン己’C−N E )の取り込みを次
のように測定した。大脳皮質シナプソトソーム(たん白
質1■等量)をグルコース(10mM)、イブロニアジ
ド(0,1mM)、アスコルビン酸(1mM )、ED
TA(0,17mM)、3H−5HT (50TIM)
および14C−NE(100nM)を含むタレブスー重
炭酸塩溶媒(1mQ)中、37℃にて5分間、インキュ
ベーションした。反応混合物を直ちに氷で冷却したクレ
ブス−重炭酸塩緩衝液(2mffi)で希釈し、細胞ハ
ーベスタ−(ブランデル、ガイダースバーブ、MD)を
用いて減圧濾過した。テ液を氷で冷却した生理食塩水(
0,9%、約5 mQ )を用いて2回すすぎ、シンチ
レーション溶液(pcs。
ロキシトリプタミン、3H−5HT)および14C−6
−フルエピネフリン己’C−N E )の取り込みを次
のように測定した。大脳皮質シナプソトソーム(たん白
質1■等量)をグルコース(10mM)、イブロニアジ
ド(0,1mM)、アスコルビン酸(1mM )、ED
TA(0,17mM)、3H−5HT (50TIM)
および14C−NE(100nM)を含むタレブスー重
炭酸塩溶媒(1mQ)中、37℃にて5分間、インキュ
ベーションした。反応混合物を直ちに氷で冷却したクレ
ブス−重炭酸塩緩衝液(2mffi)で希釈し、細胞ハ
ーベスタ−(ブランデル、ガイダースバーブ、MD)を
用いて減圧濾過した。テ液を氷で冷却した生理食塩水(
0,9%、約5 mQ )を用いて2回すすぎ、シンチ
レーション溶液(pcs。
アマ−ジャム、アーリントン・ハイツ、IL)(10m
Q)の入った計数用バイアルに移した。放射性活性を液
体シンチレーション分光光度計を用いて測定した。4℃
における3H−5HTおよび14(−NEの蓄積はバッ
クグラウンドを表し、すべてのサンプルからこれを引い
た。
Q)の入った計数用バイアルに移した。放射性活性を液
体シンチレーション分光光度計を用いて測定した。4℃
における3H−5HTおよび14(−NEの蓄積はバッ
クグラウンドを表し、すべてのサンプルからこれを引い
た。
種々の本発明化合物の評価の結果を以下の表1中に示し
た。表中、第1−4欄は、評価された化金物の構造式を
、文頭番こ示した式1こ従って明らかにしている。第5
欄は評価された化合物が塩である場合の、塩の形を表し
、第6および第7欄は各々、セロトニン(5HT)また
は/ルエピネフリンを50%阻害するのに必要な試験化
合物の量(10−9M(nM) 単位)を表すもので
あって、表中では■C5oとして示されている。かっこ
内の数字は11000nにおける阻害嘔を表している。
た。表中、第1−4欄は、評価された化金物の構造式を
、文頭番こ示した式1こ従って明らかにしている。第5
欄は評価された化合物が塩である場合の、塩の形を表し
、第6および第7欄は各々、セロトニン(5HT)また
は/ルエピネフリンを50%阻害するのに必要な試験化
合物の量(10−9M(nM) 単位)を表すもので
あって、表中では■C5oとして示されている。かっこ
内の数字は11000nにおける阻害嘔を表している。
本発明化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。従っ
て、本発明はまた、本発明化合物と医薬的に許容し得る
担体、希釈剤、賦形剤とから成る医薬製剤を提供するも
のである。
て、本発明はまた、本発明化合物と医薬的に許容し得る
担体、希釈剤、賦形剤とから成る医薬製剤を提供するも
のである。
本発明に係る医薬製剤はよ(知られており、容易に入手
し得る成分を用いて、既知の手順により調製される。本
発明に係る組成物を作る際、活性成分を普通、担体と混
合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、
サシエ剤、紙またはその他の容器の形の担体内部に封入
する。担体が希釈物としての役割を果たす場合は活性成
分に対する媒介、賦形剤または媒質として作用する固体
、半固体または液体であってよい。それゆえ、組成物は
錠剤、火剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤
、エリキシル剤、懸濁化剤、乳剤、液剤、−シロップ剤
、エアゾル剤(固体として又は液体として)、例えば活
性化合物を10重量%含む軟膏、軟ゼラチンカプセル、
硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌密
封粉末剤の形とすることができる。
し得る成分を用いて、既知の手順により調製される。本
発明に係る組成物を作る際、活性成分を普通、担体と混
合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、
サシエ剤、紙またはその他の容器の形の担体内部に封入
する。担体が希釈物としての役割を果たす場合は活性成
分に対する媒介、賦形剤または媒質として作用する固体
、半固体または液体であってよい。それゆえ、組成物は
錠剤、火剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤
、エリキシル剤、懸濁化剤、乳剤、液剤、−シロップ剤
、エアゾル剤(固体として又は液体として)、例えば活
性化合物を10重量%含む軟膏、軟ゼラチンカプセル、
硬ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液および滅菌密
封粉末剤の形とすることができる。
適切な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクト
ース、デキトロース、ショ糖、ゾルビトール、マンニト
ール、でん粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギン酸塩、トラがカントゴム、ゼラチン、珪酸カルシウ
ム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、水シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキ
シ安息香酸、プロピルヒドロ牛シ安息香酸、タルク、ス
テアリン酸マグネシウムおよび鉱油がある。製剤は付加
的に潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘味
剤または香味料を含んでもよい。本発明に係る組成物は
患者に投与後、活性成分が迅速に、または維持されて、
または遅延して放出されるように、本分野においてよく
知られた方法を用いて製剤化しつる。
ース、デキトロース、ショ糖、ゾルビトール、マンニト
ール、でん粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アル
ギン酸塩、トラがカントゴム、ゼラチン、珪酸カルシウ
ム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロ
ース、水シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキ
シ安息香酸、プロピルヒドロ牛シ安息香酸、タルク、ス
テアリン酸マグネシウムおよび鉱油がある。製剤は付加
的に潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、甘味
剤または香味料を含んでもよい。本発明に係る組成物は
患者に投与後、活性成分が迅速に、または維持されて、
または遅延して放出されるように、本分野においてよく
知られた方法を用いて製剤化しつる。
本発明組成物は1回投与量製剤の形で製剤化するのが好
ましく、各々の投与量は約5〜500■、さらに一般的
には約25〜約300M9の活性成分を含む。「1回投
与量製剤」とは人間および他の鴫乳類lことって1回の
投与に適した物理的に独立した1単位を表し、各々の1
単位は、望ましい治療効果を生み出すように予め計算さ
れた量の活性物質を適切な医薬的担体と共に含んでいる
。
ましく、各々の投与量は約5〜500■、さらに一般的
には約25〜約300M9の活性成分を含む。「1回投
与量製剤」とは人間および他の鴫乳類lことって1回の
投与に適した物理的に独立した1単位を表し、各々の1
単位は、望ましい治療効果を生み出すように予め計算さ
れた量の活性物質を適切な医薬的担体と共に含んでいる
。
以Fの製剤例は単なる例示であって、決して本発明の範
囲を制限しようとするものではない。
囲を制限しようとするものではない。
製剤例1 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセルを調
製する。
製する。
容量
(1+9/カプセル)
(+)−N−メチル−3−(1−
ナフタレニルオキシ)−3−(
2−チエニル)プロパンアミン
マレイン酸塩 250乾燥で
ん粉 200ステアリン酸マ
グネシウム 10計
460〜上記成分を混合し
、460119の重量にして硬ゼラチンカプセルに入れ
る。
ん粉 200ステアリン酸マ
グネシウム 10計
460〜上記成分を混合し
、460119の重量にして硬ゼラチンカプセルに入れ
る。
製剤例2 以下の成分を用いて錠剤を調製する。
容 量
(■/錠剤)
N、N−ジメチル−3−(1−ナフ
タレニルオキシ)−3−(5−ク
コロ−2−fエニル)フロパンア
ミン シュウ酸塩 250微結晶性
セルロース 400発煙シリコン二酸
化物 1゜ステアリン酸
5計
66511j9この成分を混合し、それぞ
れ重量665〜の錠剤に打錠する。
セルロース 400発煙シリコン二酸
化物 1゜ステアリン酸
5計
66511j9この成分を混合し、それぞ
れ重量665〜の錠剤に打錠する。
製剤例3 以下の成分を含むエアゾル溶液を調製する。
重 量嘔
3−(l−ナフタレニルオキシ)
−3−(2−チアゾイル)−プロ
パンアミン 塩酸塩 o、25エタ/
−ル 29.75プロペラン
ト22(クロロジフル オロメタン) 70.00計
100.0
0活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装
置に移す。次に必要量をステンレススチール容器に入れ
、残りのプロペラントで希釈する。容器に満たした後に
バルブ一式を容器につける。
−ル 29.75プロペラン
ト22(クロロジフル オロメタン) 70.00計
100.0
0活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却し、充填装
置に移す。次に必要量をステンレススチール容器に入れ
、残りのプロペラントで希釈する。容器に満たした後に
バルブ一式を容器につける。
製剤例4 それぞれ、活性成分60M4を含む錠剤を以
下のように調製する。
下のように調製する。
N、N−ジメチル−3−[4−(トリフルオロメチル)
フェノキシ)−3−( 3−チエニル)プロパンアミン シュ ウ酸塩 60qでん粉
45IIIQ微結晶性
セルロース 35qポリビニルピロ
ロリドン(10%水溶 液として) 4〜カル
ボキシメチルナトリウムでん粉 4.5 #+9ステ
アリン酸マグネシウム 0.5■タルク
11g9計
150#活性成
分、でん粉およびセルロースヲフルい(黒45メツシュ
、U、S、)+ご通し、充分混合する。
フェノキシ)−3−( 3−チエニル)プロパンアミン シュ ウ酸塩 60qでん粉
45IIIQ微結晶性
セルロース 35qポリビニルピロ
ロリドン(10%水溶 液として) 4〜カル
ボキシメチルナトリウムでん粉 4.5 #+9ステ
アリン酸マグネシウム 0.5■タルク
11g9計
150#活性成
分、でん粉およびセルロースヲフルい(黒45メツシュ
、U、S、)+ご通し、充分混合する。
ポリビニルピロリドン溶液を生成した粉末と混合した後
、ふるい(轟14メツシュ、U、S、)ヲ通ス。
、ふるい(轟14メツシュ、U、S、)ヲ通ス。
この粒状物を50℃で乾燥し、ふるい(&18メツシュ
、U、S、)を通す。カルボキシメチルナトリウムでん
粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを先ずふる
い(轟60メツシュ、U、S、)に通し、次いで、その
粒状物に加え、混合した後、打錠機にかけ、各々、重量
150Mgの錠剤を得る。
、U、S、)を通す。カルボキシメチルナトリウムでん
粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを先ずふる
い(轟60メツシュ、U、S、)に通し、次いで、その
粒状物に加え、混合した後、打錠機にかけ、各々、重量
150Mgの錠剤を得る。
製剤例5 各々、薬物801Igを含むカプセルを以下
のように製造する。
のように製造する。
N、N−ジメチル−3−(4−(1−リフルオロメチル
)フェノキシ)−3−( 2−フラニル)プロパンアミン 臭化 水素酸塩 80mgでん
粉 59■微結晶性セ
ルロース 5915gステアリン酸
マグネシウム 21Mg計
200M4活性成
分、セルロース、でん粉およびステアリン酸マグネーシ
ウムを混合し、ふるい(魚45メツシュ、U、S、)を
通し、容量200■1こなるように硬ゼラチンカプセル
に入れる。
)フェノキシ)−3−( 2−フラニル)プロパンアミン 臭化 水素酸塩 80mgでん
粉 59■微結晶性セ
ルロース 5915gステアリン酸
マグネシウム 21Mg計
200M4活性成
分、セルロース、でん粉およびステアリン酸マグネーシ
ウムを混合し、ふるい(魚45メツシュ、U、S、)を
通し、容量200■1こなるように硬ゼラチンカプセル
に入れる。
製剤例6 各々、活性成分225■を含む坐剤を以下の
様に調製する。
様に調製する。
N−メチル−3−(2−ナフタレニル
オキシ)−3−(2−チエニル)プロ
パンアミン マレイン酸塩225#J
グリセライド飽和脂肪酸 2,000Il1
9計 2,
225M9活性成分をふるい(庇60メツシュ、U、S
、)ニ通し、要すれば最小限加熱して予め溶融しておい
たグリセライド飽和脂肪酸中に懸瀾する。次をこ公称2
g容量の坐剤の型にこの混合物を注ぎ、放冷する。
9計 2,
225M9活性成分をふるい(庇60メツシュ、U、S
、)ニ通し、要すれば最小限加熱して予め溶融しておい
たグリセライド飽和脂肪酸中に懸瀾する。次をこ公称2
g容量の坐剤の型にこの混合物を注ぎ、放冷する。
製剤例7 容量5mQについて薬物50〜を含む懸濁液
を以下の様に調製する。
を以下の様に調製する。
カルボキシメチルセルロース ナト
リウム 50■シロツプ
1.25mQ安息香酸溶
液 0.10mQ香味料
q、v・着色料
q、 v。
1.25mQ安息香酸溶
液 0.10mQ香味料
q、v・着色料
q、 v。
精製水を加えて計 5mQ薬物をふ
るい(lに45メツシユ、U、S、)ニ通L、カルボキ
シメチルセルロース ナトリウムおよびシロップと混合
し、なめらかなペーストを生成する。安息香酸溶液、香
味料および着色料を少量の水で希釈して加え、撹拌する
。次に充分な水を加。
るい(lに45メツシユ、U、S、)ニ通L、カルボキ
シメチルセルロース ナトリウムおよびシロップと混合
し、なめらかなペーストを生成する。安息香酸溶液、香
味料および着色料を少量の水で希釈して加え、撹拌する
。次に充分な水を加。
えて必要な容量にする。
製剤例8 静脈内製剤を以下の様に調製する。
N−メチル−3−(1−ナフタレニル
オキシ)−3−(3−メチル−2−チ
エニル)プロパンアミン 酢酸塩10011I9等調生
理食塩水 1000100O上記成
分の溶液をうつ病にかかつている対象に1mQ/1分の
速度で静脈内投与する。
理食塩水 1000100O上記成
分の溶液をうつ病にかかつている対象に1mQ/1分の
速度で静脈内投与する。
Claims (10)
- (1)式(1): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、R^1はC_5−C_7シクロアルキル、チエ
ニル、ハロチエニル、(C_1−C_4アルキル)チエ
ニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルであり、A
rは式: ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼であり、 R^2およびR^3は各々、独立して水素またはメチル
であり、各R^4は独立して、ハロゲン、C_1−C_
4アルキル、C_1−C_3アルコキシまたはトリフル
オロメチルであり、各R^5は独立して、ハロゲン、C
_1−C_4アルキルまたはトリフルオロメチルであり
、mは0、1または2であり、nは0または1である〕
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加
塩。 - (2)Arが式: ▲数式、化学式、表等があります▼ である第1項に記載の化合物。
- (3)R^1がチエニルである第1項または第2項に記
載の化合物。 - (4)R^2およびR^3の内の一方が水素であり、も
う一方がメチルである第1項〜第3項のいずれかに記載
の化合物。 - (5)N−メチル−3−(1−ナフタレニルオキシ)−
3−(2−チエニル)プロパンアミンまた はその医薬
的に許容し得る酸付加塩。 - (6)(+)−立体異性体である第5項に記載の化合物
。 - (7)(+)−N−メチル−3−(1−ナフタレニルオ
キシ)−3−(2−チエニル)プロパンアミンマレイン
酸塩。 - (8)第1項〜第7項のいずれかに記載の式( I )で
示される化合物またはその医薬的に許容し得る酸付加塩
と、1またはそれ以上の医薬的に許容し得る担体、希釈
剤または賦形剤とを含有する医薬製剤。 - (9)第1項〜第7項のいずれかに記載の式( I )で
示される化合物またはその塩の製造方法であつて、 (A)式:R^1−CHCH_2CH_2NR^2R^
3で示される化合物と、式:Y−Arで示される試薬〔
上記式中、R^1、R^2、R^3およびArは第1項
で定義したとおりであり、XおよびYの内、一方は水酸
基であり、もう一方は良好な脱離基である〕とを、水酸
基含有化合物のアニオンを生じるのに充分な強さの塩基
の存在下に反応させるか、 (B)R^2およびR^3の両方がメチルである式(
I )で示される化合物を脱メチル化して、R^2および
R^3の一方が水素であり、他方がメチルである式(
I )で示される化合物を得、 (C)所望により、反応(A)または(B)の後、塩化
し、医薬的に許容し得る酸付加塩を形成することからな
る方法。 - (10)第9項記載の方法により合成される式( I )
で示される化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
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