JPH02235A - セロトニンおよびノルエピネフリン摂取阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、新規な３，４−ジフェニルブタンアミン類、
その医薬製剤および選択的セロトニンおよびノルエピネ
フリン摂取阻害剤としてのその用途に関するものである
。

モノアミンの摂取と、食障害、アルコール中毒症および
抑街症の様な種々の疾病および症状の関係についての研
究が続けられている。米国特許４゜−０１８，８９５，
４，１９４，００９および４，３１４．０８１号は、３
−アリールオキシ−３−フェニルプロパンアミン類があ
る種のモノアミンの摂取の有効な選択的遮断剤であるこ
とを開示している。例えば、フルオキセチン（ｄＬ−Ｎ
−メチル−γ−［４−（）リフルオロメチル）フェノキ
シ］ベンゼンプロパンアミン）の塩酸塩は、抑街症、不
安、肥満症およびその他の障害の治療に有用な選択的セ
ロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）摂取阻害剤で
ある。同様に、トモキセチン塩酸塩（（−）−Ｎ−メチ
ル−γ−（２−メチルフェノキシ）ベンゼンプロパンア
ミン塩酸塩）はその抗抑衝活性について臨床的に研究さ
れたノルエピネフリン摂取の選択的阻害剤である。

本発明は、有効な選択的セロトニンおよびノルエピネフ
リン摂取阻害剤である新規な３．４−ジフェニルブタン
アミン類を提供するものである。

より詳細には、本発明は、式： ［式中、Ｒ１およびＲ意は各々個別に水素またはメチル
であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ６は各々個別に水素
、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ３−Ｃ４アルキル
、Ｃ，−Ｃ，アルコキシまたはＣ！−Ｃ−アルケニルで
ある］ で示される化合物、またはその薬学的に許容し得る酸付
加塩に関するものである。

上の式において、ｒｃ、−ｃ４アルキル」なる語句は、
炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖状アルキル
鎖を表わす。代表的なＣｌ−０４アルキル基は、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルを包含す
る。ｒｃ、−ｃ、アルコキシ」なる語句、は、メトキシ
、エトキシ、プロポキシまたはインプロポキシを表わす
。［Ｃ１−Ｃ４アルケニル」なる語句は、エチレン、プ
ロピレン、イソプロピレン、ｌ−ブテンおよび２−ブテ
ンを表わす。また、「ハロゲン」なる語句は、クロロ、
フルオロ、ブロモまたはヨードを表わす。

本発明の好ましい化合物は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ”
、Ｒ３、Ｒ４わよび（Ｉ％が各々水素であり、Ｒ＠がト
リフルオロメチル、Ｃ１Ｃ４アルキルまたはＣ，−Ｃ３
アルコキシのいずれかである化合物である。本発明のと
りわけ好ましい化合物は、Ｒ１゜Ｒ＊、Ｒ３、Ｒ４およ
びＲ１１が上記と同意義でありＲ・がメチルまたはトリ
フルオロメチルのいずれかである化合物である。本発明
の最も好ましい化合物は、Ｎ−メチル−３−フェニル−
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタシアミン
およヒＮ−メチル−３−フェニル−４−（２−メチルフ
ェニル）ブタンアミンである。本発明のその他の好まし
い態様は、後に記載する。

本発明の化合物は、以下の式： において「Ｃ」なる記号を付した炭素原子で表わされる
不斉炭素原子を有している。故に、この化合物は、各立
体異性体およびラセミ混合物として存在し得る。従って
、本発明の化合物は、ラセミ体だけでな（、その光学活
性なｄ−およびａ−各異性体をも包含する。特に記載し
ないかぎり、本明細書において呼称される全ての化合物
はラセミ混合物として存在することを意味する。

本発明はまた、上の式で定義される化合物の薬学的に許
容し得る酸付加塩を包含する。本発明の化合物はアミン
なので、これらは本来塩基性であり、従って多数の無機
および有機酸と反応して薬学的に許容し得る酸付加塩を
形成する。本発明の遊離アミンは室温で通常油状なので
、操作を容易にするために、この遊離アミンを室温で通
常固形であるその対応する薬学的に許容し得る酸付加塩
に変換するのが好ましい。この様な塩を製造するために
通常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸およびリン酸の様な無機酸、並ヒにパラトルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロ
モフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸の様な有機酸等の無機および有機酸がある
。従ってこの様な薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、
ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、■亜硫酸塩、リン酸
塩、リン酸−水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩
、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩
、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、
エナント酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン
酸塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セパシン酸塩、フマ
ル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、
ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安
息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒ
ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩
、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩
、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プ
ロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
旦−トルエンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、マンデル酸塩等がある。好ましい薬学的に許容し
得る酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸の様な鉱酸で形
成された塩、およびとりわけ、シュウ酸、マレイン酸オ
よびパラトルエンスルホン酸の様な有機酸で形成された
塩を包含する。

以下に化合物を挙げ、本発明の範囲に包含されもる化合
物を更に例示する： Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−１リフルオロメ
チルフエニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−）リフルオロメ
チルフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−メチルフェニル
）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−メチルフェニル
）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−メチルフェニル
）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−エチルフェニル
）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−エチルフェニル
）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−ｎ−プロピルフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−ｎ−プロピルフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−イソプロピルフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−イソプロピルフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−ｎ−ブチルフェ
ニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−ｎ−ブチルフェ
ニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−ｔ−ブチルフェ
ニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４（３−ｓｅｃブチルフェ
ニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−インブチルフェ
ニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−メトキシフェニ
ル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−メトキシフェニ
ル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−エトキシフェニ
ル）フ゛タンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−エトキシフェニ
ル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−ｎ−プロポキシ
フェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−インプロポキシ
フェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−クロロフェニル
）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−クロロフェニル
）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−フルオロフェニ
ル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−フルオロフェニ
ル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−ブロモフェニル
）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−ヨードフェニル
）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−メチル−４−ト
リフルオロメチルフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−エチル−２−メ
チルフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（５−エトキシ−２−
イソプロピルフェニル＋４）ブタンアミンＮ−メチル−
３−フェニル−４−（２−メトキシ−３−トリフルオロ
メチルフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２，６−ジクロロフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）ブタンアミンＮ−メチル−３−フェニ
ル−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−クロロ−２−エ
チルフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−ブロモ−５−ト
リフルオロメチルフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−フルオロ−６−
インプロポキシフェニル）ブタンアミンＮ−メチル−３
−（２−メチルフェニル）−４−（２−メチルフェニル
）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−（４−エチルフェニル）−４−（４−
トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミンＮ−メチル
−３−（３−インプロポキシフェニル）−４−（３−ク
ロロフェニル）ブタンアミンＮ−メチル−３−（２−エ
トキシフェニル）−４−（２−）リフルオロメチルフェ
ニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）
−４−（４−ブロモフェニル）ブタンアミンＮ−メチル
−３（４−ｓｅｃ−ブチルフェニル）−４−（２−メト
キシフェニル）ブタンアミンＮ−メチル−３−（４−ヨ
ードフェニル）−４−（３−プロポキシフェニル）ブタ
ンアミンＮ−メチル−３−（２−クロロフェニル）−４
−（４−フルオロフェニル）ブタンアミンＮ−メチル−
３−（２−メチルフェニル）−４−（５−クロロ−２−
メトキシフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−（４−４リフルオロメチルフエニル）
−４−（２−エチル−６−インプロポキシフェニル）ブ
タンアミン Ｎ−メチル−３−（３−エトキシフェニル）−４−（２
−フルオロ−５−ｔ−ブチルフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−（２−ブロモフェニル）−４−（２，
６−シメチルフエニル）ブタンアミンＮ−メチル−３−
（２，６−シエチルフエニル）−４−（３，５−ジフル
オロフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−（５−イソプロピル−２−メトキシフ
ェニル）−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）ブ
タンアミン Ｎ−メチル−３−（２，４−ジクロロフェニル）−４−
（２−クロロ−５−フルオロフェニル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−（２−ブロモ−４−ｔ−ブチルフェニ
ル）−４−（２−エトキシ−５−ｓｅｃ−ブチルフェニ
ル）ブタンアミン Ｎ−メチル−３−（３−エチル−５−メチルフェニル）
−４−フェニルブタンアミンＮ−メチル−３−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−４−フェニルブタンアミ
ン Ｎ−メチル−３−（２−ブロモフェニル）−４−フェニ
ルブタンアミン Ｎ−メチル−３−（２，６−シメチルフエニル）−４−
フェニルブタンアミン Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−エチルフェニル
）ブタンアミニウム・シーウ酸塩Ｎ−メチル−３−フェ
ニル−４−（２−インブチルフェニル）ブタンアミニウ
ム・硫酸塩Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−ｎ−
プロポキシフェニル）ブタンアミニウム・安息香酸Ｎ−
メチル−３−フェニル−４−（３−クロロフェニル）ブ
タンアミニウム・酒石酸塩Ｎ−メチル−３−フェニル−
４−（２−ブロモフェニル）ブタンアミニウム・乳酸塩 Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−クロロ−３−メ
トキシフェニル）ブタンアミニウム・フェニルプロピオ
ン酸塩 Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２，６−シメチルフ
エニル）ブタンアミニウム嗜グリコール酸塩 Ｎ−メチル−３−（４−イソプロピルフェニル）−４−
（２−メチルフェニル）ブタンアミニウム・酢酸塩 Ｎ−メチル−３（２−ｎ−プロポキシフェニル）−４−
（３−エチル−５−メチルフェニル）ブタンアミニウム
・リン酸−水素塩 Ｎ−メチル−３−（２−クロロ−３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−４−（、？、６−ジプロモフエニル）ブ
タンアミニウム・マロン酸塩 Ｎ−メチル−３−（２−エトキシフェニル）−４−フェ
ニルブタンアミニウム・ｆｆｉ　硫Ｈ塩Ｎ−メチル−３
−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−４−フェニル
ブタンアミニウム会臭化水素酸塩 （＋）−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−メチル
フェニル）ブタンアミニウム・フマル酸塩（−）−Ｎ−
メチル−３−（２−エトキシフェニル）−４−（４−ク
ロロフェニル）ブタンアミニウム・ジニトロ安息香酸塩 （＋）−Ｎ−メチル−３−（２−クロロ−５−フルオロ
フェニル）−４−フェニルブタンアミニウム・デカン酸
塩 （−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３，５−ジ
イソプロピルフェニル）ブタンアミニウム・ビロリン酸
塩 （＋）−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−メトキ
シフェニル）ブタンアミン （−）−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−５−トリフル
オロメチルフェニル）−４−（２−エトキシフェニル）
ブタンアミン （＋）−Ｎ−メチル−３−（４−メトキシフェニル）−
４−フェニルブタンアミン （−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２，６−ジ
ブロモフェニル）ブタンアミン （＋）−Ｎ−メチル−３−（２−エトキシ−４−メトキ
シフェニル）−４−（２−ｎ−プロピルフェニル）ブタ
ンアミン （−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（３−イソプ
ロピルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ブタンアミンＮ、Ｎ−ジメチル−
３−フェニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル
）ブタンアミンＮ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−
（３−トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミンＮ、
Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−メチルフェニ
ル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−メチルフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−メチルフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−エチルフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−エチルフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−ｎプロピ
ルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−ｎ−プロ
ビルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−イソプロ
ピルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−イソプロ
ピルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−ｎ−ブチ
ルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−ｎブチル
フェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−ｔ−ブチ
ルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−Σｅｃ−
ブチルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−インブチ
ルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−メトキシ
フェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−メトキシ
フェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−メトキシ
フェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−エトキシ
フェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−エトキシ
フェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−旦一ブロ
ボキシフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−インプロ
ポキシフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−クロア０
フエニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−クロロフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−フルオロ
フェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−フルオロ
フェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−ブロモフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−ヨードフ
ェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−エトキシ
−４−トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−ブロモ−
５−エチルフェニル）ブタンアミンＮ、Ｎ−ジメチル−
３−フェニル−４−（２−イソプロピル−４−メトキシ
フェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−メチル−
６−トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２，４−ジエ
チルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（３−クロロ−
４−立一プロビルフェニル）ブタンアミンＮ、Ｎ−ジメ
チル−３−フェニル−４−（２，６−ジブロモフェニル
）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−フルオロ
−３−メチルフェニル）ブタンアミンＮ、Ｎ−ジメチル
−３−フェニル−４−（２−クロロ−５−トリフルオロ
メチルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２−インプロ
ポキシ−３−フルオロフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−メチルフェニル）−４−
（４−イソプロピルフェニル）ブタンアミンＮ、Ｎ−ジ
メチル−３−（３−エチルフェニル）−４−（４−）リ
フルオロメチルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−エトキシフェニル）−４
−（２−ヨードフェニル）ブタンアミンＮ、Ｎ−ジメチ
ル−３（４−ｎ−プロポキシフェニル）−４−（２−）
リフルオロメチルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−）リフルオロメチルフェ
ニル）−４−（２−クロロフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−ｔ−ブチルフェニル）−
４−（２−メトキシフェニル）ブタンアミンＮ、Ｎ−ジ
メチル−３−（４−ヨードフェニル）−４−（４−メト
キシフェニル）ブタンアミンＮ、Ｎ−ジメチル−３−（
２−クロロフェニル）−４−（３−ブロモフェニル）ブ
タンアミンＮ、Ｎ−ジメチル−３−（３−エチルフェニ
ル）−４−（３−フルオロ−５−インプロポキシフェニ
ル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（４−）リフルオロメチルフェ
ニル）−４−（２−エチル−４−メトキシフェニル）ブ
タンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−エトキシフェニル）−４
−（２−クロロ−５−１−ブチルフェニル）ブタンアミ
ン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−ブロモフェニル）−４−
（２，４−ジー旦−プロビルフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２，６−ジエチルフェニル）
−４−（３・、４−ジブロモフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−ｆｆ−トキシー６−ｓｅ
ｃ−ブチルフェニル）−４−（２−エチル−４−フルオ
ロフェニル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）
−４−（２−ブロモ−３−フルオロフェール）ブタンア
ミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−フルオロ−４−を−ブチ
ルフェニル）−４−（２−エトキシ−６−メチルフェニ
ル）ブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロ−４−エチルフェ
ニル）−４−フェニルブタンアミンＮ、Ｎ−ジメチル−
３−（２−メトキシ−６−トリフルオロメチルフェニル
）−４−フェニルブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−エチルフェニル）−４−
フェニルブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−メトキシフェニル）−４
−フェニルブタンアミン Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−（２−メチルフェニ
ル）ブタンアミニウム・クエン酸塩Ｎ、Ｎ−ジメチルー
３−フェニル−（３−ｎ−プロポキシフェニル）ブタン
アミニウム・イソ酪酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−トリフルオロメチルフェ
ニル）−４−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ブ
タンアミニウム・フェニル酢酸塩Ｎ、Ｎ−ジメチル−３
−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−フェニルブタ
ンアミニウム・マレイン酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−ブロモフェニル）−４−
フェニルブタンアミニウム・ヒドロキシ安息呑酸塩 Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−インプロポキシフェニル
）−４−（３−メチルフェニル）ブタンアミニウム・塩
酸塩 （＋）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（４−
ｔ−ブチルフェニル）ブタンアミニウム・コハク酸塩 （＋）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−クロロフェニル
）−４−（３−）リフルオロメチルフェニル）ブタンア
ミニウム・スペリン酸塩 （−）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３，４−ジエチルフ
ェニル）−４−フェニルブタンアミニウム・炭酸塩 （−）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（４，−エトキシフェ
ニル）−４−（３−エトキシ−５−メチルフェニル）ブ
タンアミニウム・マンデル酸塩 （＋）−Ｎ、　Ｎ−ジメチル−３−フェニル−４−（２
−メトキシフェニル）ブタンアミン （−）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−フルオロフェニ
ル）−４−フェニルブタンアミン （＋）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−インプロポキシ
−６−メチルフェニル）−４−（２−ブロモ−も４−ク
ロロフェニル）ブタンアミン （−）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３−１リフルオロメ
チルフエニル）−４−（４−クロロフェニル）ブタンア
ミン （＋）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（２−ｎ−プロピルフ
ェニル）−４−フェニルブタンアミン（−）−Ｎ、Ｎ−
ジメチル−３−フェニル−４−（４トリフルオロメチル
フエニル）ブタンアミン。

本発明はまた、本発明の化合物の製造方法を提供するも
のである。化合物は、以下の反応式！で示される方法に
従って製造することができる。

反応式！ 反応式において、ＲＩＲｌｌは前記と同意義であり、Ｘ
はハロゲンであり、Ｒ７はＣｔ　　Ｃ＝アルキルであり
、Ｌは脱離基である。

上の方法の第１工程では、適切に置換されているフェニ
ルアセチルハライドと、グリニヤール試薬またはその他
の適当な有機金属化合物のいずれかを反応させ、対応す
る１、２−ジフェニルエタノンを得る。エタノンの製造
に好適なグリニヤール試薬には、フェニルマグネシウム
クロリド、フェニルマグネシウムプロミド、フェニルマ
グネシウムヨーダイト等の様な適切に置換されたフェニ
ルマグネシウムハライドがある。対応するアルコールへ
のエタノンのそれ以上の反応を防ぐために、フェニルア
セチルハライドに対してほぼ等モル量でグリニヤール試
薬を使用するのが好ましい。好適な有機金属化合物は、
適切に置換されているジフェニルカドミウム類、リチウ
ムジフェニル銅酸塩類等の様な化合物がある。グリニヤ
ール試薬と異なり、エタノンのそれ以上の反応は容易に
起こらないので、所望により、これらの有機金属化合物
を、フェニルアセチルハライドに対して等モル量より多
く使用することができる。

上の反応は、適当な不活性溶媒中で行なわれるのが好ま
しい。好適な不活性溶媒には、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等の様なエーテル類、またはベンゼン等
の様な芳香族溶媒がある。

約−１００℃〜約Ｏ℃の範囲の温度で行なうと、反応は
約５分〜約６時間後に実質上終了する。所望により、通
常の単離法を使用し、得られたエタノン生成物を単離す
ることができる。所望により、単離したエタノンを、シ
リカゲルあるいはアルミナの如き固形担体によるカラム
クロマトグラフィーまたは通常の溶媒からの結晶化の様
な常法によって、更に精製することができる。

次いで、既知のウィッチヒ反応条件を使用してこのエタ
ノンとイリドを反応させ、アルキル３゜４−ジフェニル
ブタ−２−エノエートを得る。反応で使用するイリドは
、トリエチルホスホノアセテートの様なトリアルキルホ
スホノアセテートから製造するのが最も好ましい。しか
しながら、（２−アルコキシ−２−オキソエチル）トリ
フェニルホスホニウムハライド、トリス（ジメチルアミ
ノ）（２−アルコキシ−２−オキソエチル）ホスホニウ
ムハライド等の様な（ジフェニルホスフィニル）酢酸ア
ルキルエステルおよびホスホニウム塩から製造されたイ
リドを使用することもできる。イリド反応体は、当業者
周知の方法、好ましくはホスホノアセテートまたはホス
ホニウム塩と、アルキルリチウムまたは水素化ナトリウ
ムの様な塩基を反応させることによって容易に製造され
る。

通常、エタノンとイリドをほぼ等モル量で反応させる。

しかしながら、使用するイリドの量は、エタノンに対し
て少な（とも等モル量が使用される限り重要ではない。

例えばベンゼン等の様な芳香族溶媒の如き適当な非反応
性溶媒中で反応を行なうのが好ましい。約り５℃〜反応
混合物の還流温度の範囲の温度で行なうと、約１時間〜
約４８時間後に反応は実質上終了する。この反応はより
高い温度の方が速く進行するので、通常、反応混合物の
還流温度で反応を行なうのが好ましい。所望により、前
記の様な常法によって、得られたブテノエート生成物を
単離および精製することができる。

次に、通常の接触水素添加条件を使用してブテノエート
の不飽和二重結合を還元し、アルキル３．４−ジフェニ
ルブタノエートを得る。ブタノエートを製造するための
通常の接触水素添加条件は、ブテノエートと触媒の不活
性溶媒中混合物に水素ガスを導入することを包含する。

好適な触媒には、白金、ニッケル、亜クロム酸銅、また
は炭素あるいは硫酸バリウムの様な適当な不活性物質表
面に担持されたパラジウム（Ｐｄ／Ｃ，Ｐｄ／Ｂａ５Ｏ
，）等がある。許容し得る不活性溶媒には、メタノール
、エタノール、インプロパツール等の様なアルコール類
、およびギ酸、酢酸、イソ酪酸等の様なアルカン酸溶媒
がある。好ましい接触水素添加条件には、Ｐｄ／Ｃおよ
びエタノールの使用がある。必要な触媒の量、反応温度
、および反応圧は全て、有機化学分野精通者の通常の技
術範囲内において変え得る。反応が実質上終了したら、
薊過して触媒を除去し、減圧下で不活性溶媒を蒸発させ
ることによって、ブタンエートを単離する。

次いで、この様にして製造したブタノエートを還元し、
３，４−ジフェニルブタノールを得る。

この反応は、幾つかの異なる方法によって行なうことが
できる。好ましい方法としては、水素化アルミニウムリ
チウム、ホウ水素化リチウム等の様な還元剤を使用する
。ブタノエートを還元するための別法には、エタノール
中のナトリウム、または前記の様な高い温度および圧力
の触媒的接触水素添加の使用がある。使用する還元剤の
量は重要ではないが、通常、ブタノエートに対してほぼ
等モル量〜ブタノエート１モル当たり還元剤約２モルの
範囲である。また、不活性溶媒中で反応を行なうのが好
ましい。好適な不活性溶媒には、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン等の様ナエーテル類、ベンゼン等の様
な芳香族溶媒、またはメタノール、エタノール、プロパ
ツール等の様なアルコール類がある。約−１０°Ｃ〜約
５０℃の範囲の温度で行なうと、反応は約１５分〜約６
時間後に実質上終了する。この様にして得たブタ／エー
トを、反応混合物に水を加え、次いで通常の分順法を使
用して分離することによって単離する。

次に、この様にして製造したブタノールのヒドロキシ基
を且−トルエンスルホニル、メタンスルホニル、トリフ
ェニルホスフィンオキシト、ハロゲン等の様な脱離基で
置換する。好ましい脱離基はメタンスルホニルであり、
これは少なくともｌ・モル当世の適当な酸捕捉剤、例え
ばトリエチルアミン等の存在下でブタノールとメタンス
ルホニルクロリドを反応させることによって容易に得ら
れる。その他の脱離基は、同様の方法または当業者周知
の別法によって得ることができる。ブタノールを、脱離
基を与える化合物等モル量から少過剰モル（約２０重量
％）と反応させる。反応は、例えば、ジエチルエーテル
およびテトラヒドロフランの様なエーテル類、ベンゼン
の様な芳香族溶媒等の如き非反応性溶媒中で行なわれる
のが好ましい。

約り℃〜約５０℃の範囲の温度で行なうと、反応は約１
０分〜約１２時間後に実質上終了する。次いで、所望に
より、通常の単離法を使用して生成物を単離することが
できる。

最後に、脱離基を含有する化合物を、メチルアミン（Ｒ
１およびＲ″の一方がメチルであり、他方が水素である
）、ジメチルアミン（Ｒ’およびＲ鵞がメチルである）
、またはアンモニア（Ｉ’（ｌおよびＲ１が水素である
）と反応させて、本発明の３，４−ジフェニルブタンア
ミンを得る。使用するアミンの爪は、出発物質の量に対
して少なくとも等モル量が使用される限り、重要ではな
い。しかしながら、反応の速度を高めるためには、モル
過剰量のアミン反応体の使用が好ましいことが多い。

上の反応は、適当な不活性溶媒、例えば、メタノール、
エタノール、インプロパツール等の様なアルコール類、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等の様なエーテ
ル類、およびベンゼン等の様な芳香族溶媒中で行なわれ
るのが好ましい。約り０℃〜約７５°Ｃ１より好ましく
は約り０℃〜約５０°Ｃの範囲の温度で行なうと、反応
は約１時間〜約４８時間後に実質上終了する。

生成物であるブタンアミンは、通常の単離法を使用して
単離することができる。通常、不活性溶媒を留去するこ
とによって、ブタンアミンを含有する溶液を濃縮する。

次いで、得られた残留物をジエチルエーテル、酢酸エチ
ル、クロロホルム等の様な水非混和性有機溶媒に溶解し
、得られた溶液を水洗し、乾燥させる。有機溶媒を蒸発
させた後、所望により、通常の溶媒からの結晶化、また
はシリカゲルまたはアルミナの様な固形担体によるクロ
マトグラフィーの如き常法によって、単離した残留物を
更に精製することができる。

また、脱離基を含有する化合物と大過剰量のアンモニア
を高圧反応器中で反応させて、Ｒ′およびＲ”が共に水
素である本発明の３，４−シフ、エニルブタンアミンを
製造するこ七ができる。この反応は、溶媒を加えても加
えなくても行なうことができる。約り５℃〜約１５０°
Ｃの範囲の温度で行なうと、反応は約６時間〜約４８時
間後に実質上終了する。得られた生成物を、上記の様に
して単離することができる。

更に、本発明の１級アミン化合物（Ｒ１およびＲ１は共
に水素である）と過剰量のホルムアルデヒドをシアノホ
ウ水素化ナトリウムおよび中性溶媒の存在下で反応させ
ることによって　Ｒ＋およびＲ１が共にメチルである本
発明の化合物を製造することができる。

本発明の１級アミン化合物とクロルギ酸エチルをトリエ
チルアミンおよび適当な溶媒の存在下で反応させて対応
するカルバメート中間体を得、次いで水素化アルミニウ
ムリチウムの様な適当な還元剤の存在下で還元して本発
明のＮ−メチル化合物を得ることによって　Ｒ１および
Ｒ１の一方がメチルであり他方が水素である本発明の化
合物を製造することができる。

対応するＮ、Ｎ−ジメチルブタンアミンを脱メチル化し
、ｆ＜１およびＲａの一方がメチルであり他方が水素で
ある本発明の化合物を製造することもできる。フェニル
クロロホルメート、クロルギ酸トリクロロエチルまたは
臭化シアンの様な試薬とＮ、Ｎ−ジメチルブタンアミン
を反応させて中間体を得、次いで、これを塩基中で加水
分解し、Ｒ′およびＲ”の一方がメチルであり他方が水
素である本発明の化合物を得るのが好ましい。

前記の様に、本発明のラセミ体の光学活性異性体も、本
発明の一部を構成する。この様な光学活性異性体は、上
記の方法またはラセミ混合物の分割によって、その各々
の光学活性前駆体から製造することができる。この分割
は、分割剤の存在下、クロマトグラフィーまたは結晶化
を繰り返すこと６ζよって行なうことができる。とりわ
け有用な分割剤には、ジベンゾイル−ｄ−および−ｅ−
酒石酸等がある。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩は通常、本発明の
３，４−ジフェニルブタンアミンと等モルまたは過剰量
の薬学的に許容し得る酸を反応させることによって製造
される。通常、反応体をアセトン、ジエチルエーテルま
たはベンゼンの様な中性溶媒中で合する。塩は通常、約
１時間〜ＩＯ日以内に溶液から沈澱し、濾過によって単
離することができる。

本発明の化合物の製造に使用される出発物質、即ち、適
切に置換されたフェニルアセチルハライドおよび適切に
置換されたグリニヤール試薬またはその他の有機金属化
合物は、市販品として入手し得るか、文献既知であるか
、または当該技術分野既知の方法によって製造すること
ができる。

以下に実施例を挙げ、本発明の化合物およびその製造方
法を更に詳細に説明するが、これらの実施例はいかなる
意味においても本発明の範囲を限定する意図ではなく、
そのように理解されるべきではない。

実施例Ｉ　Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）ブタンアミニウムクロリド 冷却器を備えた２５０ｍ１丸底フラスコに、ｐ−トリフ
ルオロメチルフェニル酢酸７３．０　ｇ　（３５８ミリ
モル）と塩化チオニル１０７ｍ１（Ｉ，５モル）を加え
た。混合物を加熱還流し、その温度で約２゜５時間撹拌
した。冷却器を取り外し、減圧蒸留によって未反応の塩
化チオニルを蒸発させ、実質上且−トリフルオロメチル
フェニルアセチルクロリドからなるスラリーを得た。

このフェニルアセチルクロリドをテトラヒドロフラン１
００＋１に溶解し、得られた溶液を約−７８℃に冷却し
た。この冷フェニルアセチルクロリド溶液に、テトラヒ
ドロフラン（２００１１１）に溶解したフェニルマグネ
シウムプロミド（６４，９ｇ。

３５８ミルモル）の溶液を１５分間で滴下した。

反応溶液を約−７８℃の温度で更に３０分間撹拌し、水
（２００ｍｌ）を約１５分間で滴下した。得られた有機
層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し
て残留物を得た。調製用高速液体クロマトグラフィー（
ヘキサン中、０−１０容ｆｆｉ％酢酸エチルグラジェン
ト）によって残留物を精製し、有機溶媒を蒸発させた後
、ｌ−フェニル−２−（４−）リフルオロメチルフェニ
ル）エタノン９．６７　ｇ（Ｉ０，０％収率）を白色粉
末として得た。

分析特性を得るために、酢酸エチル／ヘキサンから再・
結晶することによってこの粉末の試料を更に精製した。

ｍｐ＝１４３−１４４℃。

元素分析（ｃ１ｓ＋ｒ＋＋Ｆ、ｏとして）理論値：　Ｃ
，６８，１８、Ｈ，４，２０実測値：　Ｃ，６８，４１
：　Ｈ，４，２３ベンゼン５０ＩＩｌｌに水素化ナトリ
ウム（鉱油中水素化ナトリウム６０正量％の分散液９８
４．０ｍｇ、水素化ナトリウム２４．６ミリモル）を入
れた撹拌された混合物を含有している２５０ｍ１フラス
コに、トリエチルホスホノアセテ−）（５，３１ｍ１．
２６゜８ミリモル）を５分間で滴下した。水素の発生が
Ｒ了した後、ベンゼン１００ｍ１に溶解したｌ−フェニ
ル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタノン
５．６５ｇ（２１，４ミリモル）の溶液を加えた。反応
溶液を還流下で一夜撹拌し、室温（２２”Ｃ）に冷却し
た。反応溶液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分
離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン中
０−５容量％酢酸エチルグラジェント）によって、エチ
ル３−フェニル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ブタ−２（Ｅ、Ｚ）　−工／：ｘ−−）４．２４ｇ
（５９，０％収率）を透明な油状物として得た。ＣＤＣ
１，中、３００ｍＨｚ機器を使用し、Ｎ、Ｍ、Ｒ，分析
によって化合物を同定した：δ＝１．２５および１．３
０（三重線、３Ｈ）；３．６４および４．５６（−重線
、２１（）；４．１０および４．２３（三重線、２Ｈ）
：６．４８および７．００（ブロードな一重線、ＩＨ）
：　７．２４−７．６６（多重線、９Ｈ）６’Ｎ、Ｍ、
Ｒ。

分析によって更に、生成物は異性体の１：２：１混合物
であることがわかった。

このエノエート異性体（５，１９ｇ、　　１５．５ミリ
モル）と５％（正量％）パラジウム炭素７００ｍｇをエ
タノール２００ｍ１に懸濁した。脱気後、理論量の水素
が消費されるまで、３５ｐｓｉｇ水素雰囲気の存在下で
混合物を撹拌した。反応混合物をケイソウ土で濾過して
固形物を除去し、減圧濃縮して、エチル３−フェニル−
４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノエート
４．５ｇ（８６，０％収率）を透明な油状物として得た
。ＣＤＣ１，中、３００ｍＨｚ機器を使用してＮ、Ｍ、
Ｒ，分析し、δ＝１．１２（三重線、３Ｈ）；　２．６
５（二重線、２Ｈ）；２．９８（多重線、２Ｈ）；　３
．４２（多重線、１ｌ−１）：４．０１（三重線、２Ｈ
）；　７．０６−７．５１（多ＴＩ線、９１＋）を得た
。

元素分析（Ｃ、、ＩＩ　Ｉｓ　Ｆ　、０　、＆　Ｌ、て
）理論値：　Ｃ，６７，８５、Ｈ，５，６９実測値：Ｃ
，６７，７６、Ｈ，５，７８テトラヒドロフラン５０ｍ
１に溶解したエチル３−フェニル−４−（４−トリフル
オロメチルフェニル）ブタノエート４．４ｇ（Ｉ３，１
ミリモル）の溶液を、テトラヒドロフラン５Ｑｍｌに水
素化アルミニウムリチウム（７４５ｍｇ、１９．６ミリ
モル）を入れた０°Ｃの混合物を含有している２５０ｍ
１フラスコに１０分間で加えた。得られた混合物を室温
（２２°Ｃ）に温め、その温度で約２時間撹拌し、再び
０°Ｃに冷却し、水均２５ｍ１を５分間で滴下すること
によって反応を抑えた。６Ｎ塩酸を使用して反応混合物
を約１．０のｐＨに酸性化し、酢酸エチルで抽出した。

この有機抽出物を合し、水および飽和食塩溶液で洗浄し
、最後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物質
を減圧留去し、３−フェニル−４−（４−）リフルオロ
メチルフェニル）ブタノール３．６６ｇを無色油状物と
して得た。この化合物を、ｃＤｃｋｓ中、３００ｍＨｚ
機器を使用してＮ、Ｍ、Ｒ，分析し、同定した：δ＝１
．９２（多重線、２Ｈ）；２゜９７（多重線、３Ｈ）；
３．４３および３．５２（多重線、２Ｈ）；７．０８−
７．５３（多重線、９Ｈ）を得た。

３−フェニル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル
）ブタノール（３，６５ｇ、１２．４ミリモル）をテト
ラヒドロフラン５０ａ＋１に溶解し、得られた溶液を約
０℃に冷却した。トリエチルアミン（Ｉ，８２ｍ１．１
３．０ミリモル）を加え、次いで、メタンスルホニルク
ロリド１．’０１＋ａｌ（Ｉ３，０ミリモル）を５分間
で滴下した。溶液を室温（２２°Ｃ）で約２時間撹拌し
た。次に、反応溶液を酢酸エチルと水に分配した。得ら
れた有機層を飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、次いで減圧濃縮して、３−フェニル−４−
（４−１フルオロメチルフエニル）ブタンスルホン酸メ
チルエステル４．４７ｇを黄色油状物として得た。Ｎ。

Ｍ、Ｒ，分析（３００ＭＨ２機器、ＣＤＣ１，中）によ
って、δ＝１．９８−２．２５（ブロードな多重線、２
Ｈ）；２，８０（−重線、３Ｈ）：３．００（多重線、
３Ｈ）；３．９２および４．０９（多重線、２Ｈ）；７
．０２−７．４５（多重線、９Ｈ）を得た。

テトラヒドロフラン５０ｍ１に溶解した３−フェニル−
４−（４−）リフルオロメチルフェニル）ブタンスルホ
ン酸メチルエステル４．４７ｇ（Ｉ２，０ミリモル）を
含有している２５０ｍ１フラスコに、メチルアミン（４
０重量％水溶液３７．２ｍｌ、４８１ミリモル）を加え
た。得られた溶液を室温（２２℃）で−夜撹拌し、減圧
濃縮して残留物を得た。

残留物を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を水および
飽和食塩溶液で洗浄した。この有機溶液を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、揮発物質を減圧留去して、Ｎ−メチル
−３−フェニル−４−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ブタンアミン３．５ｇを油状物として得た。この油
状物の試料を１．５当ｆｆｉの濃塩酸を含有するアセト
ン／ジエチルエーテル溶液から結晶化し、Ｎ−メチル−
３−フェニル−４−（４−）リフルオロメチルフェニル
）ブタンアミン・塩酸塩を白色結晶として得た。ｍｐ＝
１５６−１５７．５℃。

元素分析（Ｃ＋ａＨｔ。Ｆ、Ｎ−ＨＣｌとして）理論値
：　Ｃ，６２，８８；　Ｈ，６，１６；　Ｎ、４．０７
実測値：Ｃ，６３゜０１；Ｈ，６，３０；Ｎ、４．ＯＬ
実施例２　Ｎ−メチル−３−フェニル−４−（２−メチ
ルフェニル）ブタンアミニウム・トルエンスルホン酸塩 実施例１に記載の一般法に従い、ｌ−フェニル−２−（
２−メチルフェニル）エタノンから表題の化合物を製造
した。１．５当量のｐ−トルエンスルホン酸を含有する
アセトン／ジエチルエーテル溶液を使用し、トルエンス
ルホン酸塩を製造した。

ｌｌ＋ｐ＝９４　９６℃。

元素分析（Ｃ，、Ｈ！３Ｎ’Ｃｔ）ＩａＯａＳとして）
理論値：Ｃ，７０，５５；Ｈ，？、３４　；Ｎ、３．２
９実測値：Ｃ，７０，３０；Ｈ，７，４５；Ｎ、３．２
９本発明は更に、セロトニンまたはノルエピネフリンの
摂取を阻害するための本発明化合物の使用方法を提供す
るものである。本発明によって投与される化合物の具体
的な用量はもちろん、投与される化合物、投与経路、治
療される個々の条件、等を包含する、患者を取り巻く具
体的な状況によって決定される。化合物は、経口、経直
腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または経鼻経路を包含
する種々の経路によって投与することができる。これら
は経口による優れた生体利用効率を有し、セロトニンお
よびノルエピネフリン摂取に対するその実質上の阻害効
果を失わないというのがこれらの化合物の特性である。

通常の１日当たり投与量は、本発明の活性化合物約０．
　Ｏ１ｍｇ／ｋｇ　〜約２０＋ａｇ／ｋｇを含有するで
あろう。好ましい１日当たり投与ｍは、約０．０５〜約
１０　ｔａｇ／　ｋｇ、ヨリ好マしくは約０．１〜約５
　ｔａｇ／　ｋｇとなろう。

種々の生理学的作用は、脳のセロトニンおよびノルエピ
ネフリン神経系による作用に支配されるということがわ
かっている。従って、本発明の化合物は、肥満症、抑鉗
症、アルコール中毒症、痛み、記憶の喪失、不安および
喫煙の様な、これらの神経系に関連する哺乳動物におけ
る種々の障害を治療する活性を有していると思われる。

従って、本発明はまた、哺乳動物におけるセロトニンお
よびノルエピネフリン摂取を阻害するために上記の割合
にて本発明化合物を投与することによる、上の障害の治
療方法を提供する。

セロトニンおよびノルエピネフリンの摂取を阻害する本
発明の化合物の活性を証明するために、以下の試験を行
なった。この−膜性は、ウォン等（Ｗｏｎｇ　ｅｔ　ａ
ｌ、）のドラッグ・デベロープメント・リサーチ（Ｄｒ
ｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　
６　：３９７−４０３（Ｉ９８５）に記載されている。

バーラン・インダストリー（Ｈａｒｌａｎ　［ｎｄｕｓ
ｔｒｉｅｓ（カンバーランド、インデイアナ（Ｃｕｍｂ
ｅｒｌａｎｄ。

ＩＮ）））から入手した雄性スプラーグー・トウリー（
Ｓ　ｐｒａｇｕｅ　−Ｄ　ａｗｌｅｙ）系ラット（Ｉ１
０−１５０ｇ）に、試験で使用する前史なくとも３日間
、ピュリナ・チャウ（Ｐｕｒｉｎａ　Ｃｈｏｗ）を自由
にとらせた。

話頭してラットを殺した。全層を摘出し、切開した。大
脳皮質を、０．３２ＭシュクロースおよびｌＱｍＭグル
コースを含有する９倍容量の媒質にホモジナイズした。

１，０００ｇ１Ｏ分間、および１７．０００ｇ２８分間
で別途遠心した後、シナプトソームの粗標本を単離した
。最終ペレットを同一の媒質に懸濁し、同日の使用まで
水中で保存した。

’Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ヒドロキシトリプタミン
、３１−［−５ＨＴ）および”Ｃ−ｇ−ノルエピネフリ
ン（”Ｃ−ＮＥ）のシナブトソームによる摂取は、以下
の様にして調べられた。皮質のシナプトソーム（タンパ
ク質１ｍｇに相当）を、１０ｍＭグルコース、Ｏ，１ｍ
Ｍイブロニアジド、１ｍＭアスコルビン酸、０．１７ｍ
Ｍ　ＥＤＴＡ、５０ｎＭ　’Ｈ５ＩＩ　Ｔおよび１００
口Ｍ　１４Ｃ−ＮＥをも含有しているクレブス（Ｋｒｅ
ｂｓ）−重炭酸塩媒質１ｍｌ中、３７°Ｃで５分間イン
キュベートした。反応混合物を水冷したクレブス−重炭
酸塩バッファー２１＋１１で直ちに希釈し、細胞採集器
（Ｂ　ｒａｎｄｅｌ、　Ｇ　ａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、
　ＭＤ）を用いて減圧濾過した。水冷した０゜９％食塩
水約５ｍｌでフィルターを２回洗浄し、シンチレーショ
ン１夜（Ｐ　ＣＳ　、　　Ａ　ｍｅｒｓｈａｍ、　　Ａ
　ｒｌ　ｉｎｇｔｏｎ　）ｔｅｉｇｈｔｓ、　　Ｉ　Ｌ
）１０ｆｆｌｌを含有する計数バイアルに移した。液体
シンチレーションスペクトロフォトメーターによって、
放射活性を測定した。４°ＣにおけるコＨ−５ＨＴ・お
よび”Ｃ−ＮＥの集積がバックグラウンドとなったので
、これを全試料から減じた。

本発明の化合物は全て、セロトニンおよびノルエピネフ
リンの摂取をある程度阻害するが、ある種の化合物は、
これらがその他のモノアミンの摂取を遮断するよりはる
かに大きい程度に、１種のモノアミンの摂取を遮断する
という点で独特の選択性を有している。本発明の化合物
の評価の結果を以下の第１表に記載する。表において、
２−７欄は欄外記載の式で示される、評価された化合物
の置換基を示し、８欄は評価された化合物の塩の形態を
示し、９および１０欄はセロトニン（５８Ｔ）またはノ
ルエピネフリン各々を５０％阻害するのに必要な試験化
合物の濃度を１０−＠Ｍ（ｎＭ）で与え、表ではＩＣｓ
。とじて示される。

匿上太　　イン・ピト帽こおける５　ＨＴおよびノルエ
ピネフリン摂取の阻害 Ｉ　　　Ｃｌ１３　ＩＩ　　ＩＩ　　ＩＩ　　ＣＦ、”
　Ｉ！　　塩酸塩　　２５０７６００酸塩 ＊バラ位 十メタ位 本発明の化合物は、投与前に製剤化されるのが好ましい
。従って、本発明は更に、本発明の化合物、およびｌま
たはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈剤または
賦型剤を含有してなる医薬製剤を提供するものである。

本発明の医薬製剤は、既知でありかつ容易に入手し得る
成分を使用し、既知の方法によって製造される。本発明
の組成物を製造する場合、通常、活性成分を担体と混合
するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、
紙またはその他の容器の形態の担体内に封入する。担体
が希釈剤として働くとき、それは活性成分のための賦型
剤、補薬または媒質として役立つ固形、半固形または液
状物質であってよい。従って、本発明の組成物は、錠剤
、欠削、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エアロゾル
剤（固形としてまたは液体媒質中）、例えば１０重量％
までの活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラチン軟お
よび硬カプセル剤、原剤、滅菌注射用溶液および滅菌封
入粉剤の形態をとることができる。

好適な担体、賦型剤および希釈剤の例には、ラクトース
、デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンプン、ガムアカシア、リン酸カルシウム
、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カル
シウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セ
ルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチル−およびプロピル、タル久、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、湿
潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または管
香剤を加えてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野
既知の方法を使用し、患者に投与した後、活性成分を迅
速に、持続してまたは遅く放出するように製剤化するこ
とができる。

組成物は、各投与剤型が約５〜約５００ｍｇ、より通常
約２５〜約３００１９の活性成分を含有する単位投与剤
型に製剤化されるのが好ましい。「単位投与剤型」なる
語句は、各々の単位が所望の治療効果を生み出すよう計
算されあらかじめ決定された■の活性物質並びに好適な
薬学的担体を含有している、ヒトの患者およびその他の
吐乳動物のための均一な投与剤型として適切な物理的に
独立した単位を意味する。

以下の製剤例は単なる例示にすぎず、いかなる意味にお
いても本発明の範囲を限定するものではない。

製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造する
： ｆｆ１（ｏ／カプセル） Ｎ−メチル−３−フェニル− ４−（４−トリフルオロメチル フェニル）ブタンアミニウム・ 塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　２５０乾燥デンプ
ン　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　ｌＯ計４６０＋ａｇ 上の成分を混合し、４６０ｍｇ含有量でゼラチン硬カプ
セルに充填する。

製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する重量（Ｉ７錠） Ｎ−メチル−３−フェニル−４ −（２−メチルフェニル）ブタン アミニウム・トルエンスルホン 酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　２５０微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　４０〇二酸化ケイ素（いぶ
したもの）　　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　
　　　　　　　５計６６５ｍｇ 成分を混合し、圧縮して各々６６５ｙの錠剤を製造する
。

製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 重量％ （−ト）−Ｎ−メチル−３−フェニ ル−４−（２−メチルフェニル） ブタンアミニウム・トルエンス ルホン酸塩 エタノール プロペラント２２ （クロロジフルオロメタン） ０．２５ ２９．７５ ７０．００ 計ｔ　ｏ　ｏ、　ｏ　。

活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷も却し、充填装
置に移すＣ次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残
量のプロペラントで希釈する。

次に、バルブ装置を容器に取り付ける。

製剤例４ 以下の様にして、活性成分６０！９を含有する錠剤を製
造する： （−）−Ｎ−メチル−３−フ二二 ルー４−（４−トリフルオロメチ ルフェニル）ブタンアミニウム・ 塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　６０ｘｖデンプン
　　　　　　　　　　　　　　４５ｍ９微結晶セルロー
ス　　　　　　　　　３５ｘｙポリビニルピロリドン　
　　　　　　　　４゜（Ｉ０％水溶液として） カルボキシメチルデンプン ナトリウム　　　　　　　　　　　　　４．５ｆｆ９ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　０．５１ｇタルク
　　　　　　　　　　　　　　　　ｌ。

計１５０＋ｙ 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮＯ４４５メツ
シュＵ、Ｓ、ふるいに通し、十分混合する。

得られた粉末とポリビニルピロ、リドンの溶液を混合し
、次にＮｏ、１４メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通す。

得られた顆粒を５０°Ｃで乾燥し、Ｎｏ、１８メツシュ
Ｕ、Ｓ、ふるいに通す。次いで、予めＮｏ、６０メツシ
ュＵ、Ｓ、ふるいに通しておいたカルボキシメチルデン
プンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタル
クを顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して１５０
ｏの錠剤を得る。

製剤例５ 以下の様にして、薬物８０ｊＩ９を含有するカプセル剤
を製造する： Ｎ−メチル−３−フェニル−４ （２−メチルフェニル）ブタンアミ ニウム−トルエンスルホン酸塩８０Ｒ’！デンプン　　
　　　　　　　　　　　　５９所微結晶セルロース　　
　　　　　　　　５９１９ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　２１計２００Ｒｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、ふる
いに通し、２００３１９含有量でゼラチン硬カプセルに
充填する。

製剤例６ 以下の様にして、活性成分２２５ｏを含有する原剤を製
造する： （＋）−Ｎ−メチル−３−フェニ ル−４−（４−トリフルオロメチ ルフェニル）ブタンアミニウム・ 塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　２２５ｍ９飽和脂
肪酸グリセリドを加えて２０００ｏとする。

活性成分をＮｏ、６０メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、
必要最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪
酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称２
９容量の原剤型に注ぎ、放冷する。

製剤例７ 以下の様にして、用１１５　ｍ（ｌ当たり薬物５０ｇ９
を含をする懸濁剤を製造する： （−）−Ｎ−メチル−３−フェニ ル−４−（２−メチルフェニル） ブタンアミニウム・トルエンス・ ルホン酸塩　　　　　　　　　　　　５０ｊＩｇカルボ
キシメチルセルロース ナＩ・リウム　　　　　　　　　　　　５０゜シロップ
　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｊ１ｇ安息香酸
溶液　　　　　　　　　　　　０．１Ｏｉ１２香料　　
　　　　　　　　　　　　　適量着色剤　　　　　　　
　　　　　　　適量精製水を加えて５ｊ！１２とする。

薬物をＮｏ、４５メツシュＵ、Ｓ、ふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料お
よび着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。

次いで十分量の水を加えて必要容量とする。

製剤例８ 以下のようにして、静注用製剤を製造することができる
： Ｎ−メチル−３−フェニル−４ （２−メチルフェニル１）ブタン アミニウム拳トルエンスルホン 酸塩　　　　　　　　　　　　　　　１００゜等偏食塩
水　　　　　　　　　　　ＬＯＯＯｚＱ上の成分の溶液
を、抑衝症に罹患している患者にｌ　ｙｔ（Ｉ／分の速
度で静脈内投与する。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は各々個別に水素またはメ
   チルであり、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は各
   々個別に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿３アルコキシまたはＣ
   ＿２−Ｃ＿４アルケニルである］ で示される化合物、またはその薬学的に許容し得る酸付
   加塩。 ２、Ｒ＾１がメチルであり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４お
   よびＲ＾５が各々水素であり、Ｒ＾６がトリフルオロメ
   チル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿３ア
   ルコキシである請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾６がトリフルオロメチルまたはメチルである請
   求項２に記載の化合物。 ４、該化合物がＮ−メチル−３−フェニル−４−（４−
   トリフルオロメチルフェニル）ブタンアミンまたはその
   薬学的に許容し得る酸付加塩である請求項３に記載の化
   合物。 ５、該化合物がＮ−メチル−３−フェニル−４−（２−
   メチルフェニル）ブタンアミンまたはその薬学的に許容
   し得る酸付加塩である請求項３に記載の化合物。 ６、請求項１〜５のいずれかに記載の式（ I ）の化合
   物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩を活性成分と
   し、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担体、希釈
   剤または賦型剤を含有してなる医薬製剤。 ７、請求項１〜５のいずれかに記載の式（ I ）の化合
   物の製造方法であって、 ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は請求項
   １と同意義であり、Ｌは脱離基である］ で示される化合物を、メチルアミン、ジメチルアミンま
   たはアンモニアと反応させるか、ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は請求項
   １と同意義である］ で示される化合物を、シアノホウ水素化ナトリウムの存
   在下で過剰量のホルムアルデヒドと反応させるか、 ｃ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は請求項
   １と同意義である］ で示される化合物を、クロロギ酸エチルと反応させた後
   、還元剤で還元するか、または ｄ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は請求項
   １と同意義である］ で示される化合物を脱メチル化し、 ｅ）所望により、得られた生成物を薬学的に許容し得る
   付加塩に変換する ことを特徴とする製造方法。