JPS6123178B2 - - Google Patents

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JPS6123178B2
JPS6123178B2 JP53147622A JP14762278A JPS6123178B2 JP S6123178 B2 JPS6123178 B2 JP S6123178B2 JP 53147622 A JP53147622 A JP 53147622A JP 14762278 A JP14762278 A JP 14762278A JP S6123178 B2 JPS6123178 B2 JP S6123178B2
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JP
Japan
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group
formula
carbon atoms
acetate
acetate derivative
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JP53147622A
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English (en)
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JPS5573642A (en
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Susumu Okabe
Sukeaki Oomura
Yoichi Ninagawa
Yoshiji Fujita
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Kuraray Co Ltd
Original Assignee
Kuraray Co Ltd
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Publication date
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Priority to GB7940873A priority patent/GB2039476B/en
Priority to IT27613/79A priority patent/IT1126405B/it
Priority to CH1054079A priority patent/CH646411A5/fr
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Publication of JPS6123178B2 publication Critical patent/JPS6123178B2/ja
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はアルコール残基中にアミン窒素を含有
する新規なフアルネシル酢酸エステル誘導体およ
びこれを有効成分とする抗潰瘍剤に関する。 フアルネシル酢酸エステルは主として医薬とく
に抗潰瘍剤としての有用性の故に多くの検討がな
されており、その製法も種々提案されている（た
とえば特公昭39−5619号、同39−28230号、同39
−28231号、同48−31088号、特開昭49−43917
号、同50−29518号、同51−59815号）。代表的な
フアルネシル酢酸エステルは、高い抗潰瘍活性を
有し、広く臨床に供されているゲラニオールエス
テル（３・７−ジメチル−２・６−オクタジエニ
ル ５・９・13−トリメチル−４・８・12−テト
ラデカトリエノエート）である。 従来のフアルネシル酢酸エステルは、アルコー
ル残基が主としてアルカノール残基もしくはテル
ペンアルコール残基のような炭化水素基であつ
て、該残基部分に窒素を含むものは、１
Farmaco Ed.Sc.、vol.XIX、fasc.9、pp757−764
（1964）に示された次の５種の化合物のみであ
る。 上記式中Ｆはフアルネシル基を表わす。しかし
ながらこれらの化合物は抗潰瘍に関して不活性で
あるかもしくはごく控え目な作用を有する旨上記
文献中に報告されている。 かかる公知例の教示にもかかわらず、本発明に
よれば、アルコール残基中にアミン窒素を含有す
るある種のフアルネシル酢酸エステルは、該残基
において炭素数が増加した場合に、非常に高い抗
潰瘍活性を有することが見出された。したがつて
本発明によれば、アルコール残基中にアミン窒素
を含有する新規なフアルネシル酢酸エステル誘導
体および該誘導体を有効成分とする抗潰瘍剤が提
供される。 本発明においてかかるフアルネシル酢酸エステ
ル誘導体は下記一般式（）で示される。 式（）中Ａは炭素数２以上の直鎖状もしくは
分枝状のアルキレン基を表わし、R1は水素原子
もしくはアリールアルキル基を表わし、R2およ
びR3は同一または異なりそれぞれアルキル基も
しくはアリール基を表わすか、またはいずれか一
方がＡと一緒になつてそれらの間にある窒素原子
を構成員として含むピペリジン環を形成する基を
表わし、かつＡ、R1、R2およびR3はそれらが含
有する炭素原子の総数が少くとも５であるという
制約を有する。本発明においてフアルネシル酢酸
エステル誘導体は式（）で示される化合物のみ
ならず、該化合物の薬学的に許容しうる塩をも包
含する用語であり、かくして以下特にことわらな
い限り、フアルネシル酢酸エステル誘導体とは薬
学的に許容しうる塩の形であつてもよい式（）
の化合物を意味するものとする。かかる塩はアミ
ン窒素含有化合物が通常形成し、かつ治療に適す
る酸の付加塩および第４級アンモニウム塩を包含
する。付加塩の形成に用いうる酸の例は塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、クエ
ン酸、酢酸、シユウ酸、フマル酸、乳酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸であ
る。塩酸塩がとくに好ましい。 式（）で示されるフアルネシル酢酸エステル
誘導体において、Ａで表わされるアルキレン基
は、主鎖中に２個もしくはそれ以上好ましくは10
個を越えない炭素を有する直鎖状もしくは分枝状
の２価の炭化水素基を意味するが、ＡがR2もし
くはR3と一緒になつてピペリジン環を形成する
場合は、前記アルキレン基は水素原子の１個が
R2もしくはR3で置換されたものであることを意
味する。式（）においてＡが主鎖中に１個の炭
素を有するアルキレン基たとえば−CH2−および
−CH（CH3）−であるときのフアルネシル酢酸エ
ステル誘導体は、抗潰瘍活性を示さないようであ
る。式（）中Ａはより具体的には次式によつて
示される。 上記式中R4、R5、R6およびR7は同一または異
なりそれぞれ水素原子もしくは炭素数１〜５の低
級アルキル基たとえばメチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ペンチ
ル基を表わすか、または適宜の一つがR2もしく
はR3と一緒になつて、R2およびR3が結合してい
る窒素原子を構成員として含むピペリジン環を形
成することを表わし、ｎは０もしくは１の整数で
ある。 式（）においてフアルネシル酢酸エステル誘
導体のα−位に導入されてもよい置換基R1はベ
ンジル、フエニルエチル、シンナミル等のアリー
ルアルキル基である。これらのうちベンジル基が
好ましい。このような置換されたフアルネシル酢
酸エステル誘導体に加えて、R1が水素原子であ
る非置換のフアルネシル酢酸エステル誘導体も本
発明における一群の有意義な化合物として留意す
べきである。 式（）においてR2およびR3は、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ
−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−
オクチル等のアルキル基およびフエニル、トリ
ル、キシリル、ナフチル等のアリール基からそれ
ぞれ独立に選ぶことができる。R2およびR3はと
くに炭素数１〜５の低級アルキル基およびフエニ
ル基から選ばれるのが好ましい。この場合Ａは次
のアルキレン基すなわち−CH2CH2−、−
CH2CH2CH2−、−Ｃ（CH3）2−CH2−および−
CH2−Ｃ（CH3）2−から選ばれた１種であること
がより好ましい。別にR2およびR3は、一方が上
記した基であり、他方がＡと一緒になつてそれら
の間にある窒素原子を構成員として含むピペリジ
ン環を形成する基であつてもよい。このような場
合、Ａは式 （ｎは０もしくは１の整数）で示されるアルキレ
ン基であるのが好ましく、さらにここにおいて炭
素原子(1)もしくは(2)はR2およびR3が結合してい
る窒素原子とともにピペリジン環を形成すべく
R2もしくはR3と結合することがより好ましい。
本発明においては式（）中のＡ、R1、R2およ
びR3がいかなる基を表わすかにかかわらず、そ
れらが含有する炭素原子の総数が少くとも５であ
り、望ましくは30を越えないという制約が存す
る。かかる炭素数の制約は主としてフアルネシル
酢酸エステル誘導体の医薬としての適応性（抗潰
瘍活性、毒性等）に関連する。 したがつて、上述したことから了解されるよう
に、本発明によるフアルネシル酢酸エステル誘導
体の一つの好ましい化合物群に対して次の一般式
（−１）を与えることができる。 式（−１）においてA′は−CH2CH2−、−
CH2CH2CH2−、−Ｃ（CH3）2−CH2−もしくは−
CH2−Ｃ（CH3）2−で示される低級アルキレン基
を表わし、Ｒ1aは水素原子もしくはベンジル基を
表わし、Ｒ2aおよびＲ3aは同一または異なりそれ
ぞれ炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、か
つA′、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aはそれらが含有する
炭素原子の総数が５〜30であるという制約を有す
る。式（−１）に包含される化合物は、高い抗
潰瘍活性のみならず、一般的傾向として顕著な低
毒性を示す。このことは比較的長期間にわたつて
連用される医薬品にとつて非常に有利であること
を意味する。 本発明によるフアルネシル酢酸エステル誘導体
の他の好ましい化合物群に対しては次の一般式
（−２）を与えることができる。 式（−２）においてｎは０もしくは１の整数
であり、Ｒ1bは水素原子もしくはベンジル基を表
わし、Ｒ3bは炭素数１〜５の低級アルキル基を表
わし、Ｒ2bは炭素原子(1)もしくは(2)上の水素原子
と置換してＲ2bおよびＲ3bが結合している窒素原
子とともにピペリジン環を形成する基を表わし、
かつＲ1b、Ｒ2bおよびＲ3bはそれらが含有する炭
素原子の総数がｎ＝０のとき３〜28、ｎ＝１のと
き２〜27であるという制約を有する。 本発明のフアルネシル酢酸エステル誘導体の例
を以下に列挙するが、第４級アンモニウム塩以外
の化合物は、その塩酸塩および臭化水素酸塩を同
時に表わすものとする。なお構造式中の記号Ｆは
フアルネシル基 を表わす。 式（）で示される本発明のフアルネシル酢酸
エステル誘導体の薬理学的活性は、基Ａ、R1、
R2およびR3の種類によつて変動する。したがつ
て、ある化合物は他の化合物よりも高い抗潰瘍活
性を有し、またその逆もあり得る。さらに、特定
の種類の潰瘍に対して非常に高い抑制もしくは治
療作用を有する化合物もあるであろう。しかしな
がら一般に、いずれの場合も本発明の化合物は、
従来最もすぐれた抗潰瘍活性を有するとされてい
るフアルネシル酢酸のゲラニオールエステルより
も高い活性を示すことは注目すべきである。なお
本発明によるフアルネシル酢酸エステル誘導体に
は立体異性体および光学異性体が存在することが
あるが、本発明はこれらの異性体を特定すること
なしに包含するものである。 本発明のフアルネシル酢酸エステル誘導体は、
対応する出発物質を用いること以外は、公知のフ
アルネシル酢酸エステルの製法として知られた各
種の方法により製造することができる。最も一般
的な方法は下記式（） 〔式（）中R1は式（）におけると同じ意味で
あり、Ｘはアルコール性水酸基と反応してエステ
ルを生成しうる基、たとえばOH、ハロゲン、
OM（Ｍはアルカリ金属）、アルコキシ等を表わ
すか、またはハロゲン化合物と反応してエステル
を生成しうる基たとえばOH、OM（Ｍはアルカ
リ金属）等を表わす〕で示されるフアルネシル酢
酸もしくはその反応性誘導体と、下記式（） 〔式（）中Ａ、R2およびR3は式（）における
と同じ意味であり、ＹはOHもしくはハロゲンを
表わす〕 で示されるアミン窒素含有化合物とを、エステル
生成用触媒の任意の存在下に反応させる方法であ
る。式（）のフアルネシル酢酸もしくはその反
応性誘導体は、たとえば米国特許第3928403号明
細書に記載されているように、下記式（）で示
されるネロリドールと下記式（）で示されるオ
ルト酢酸エステル類とを、有機酸、無機酸、ルイ
ス酸の如き酸性触媒の存在下で反応させることに
より、または得られた反応生成物（）を所望に
よりエステル交換するか、酸もしくはアルカリの
存在下で加水分解するかまたは加水分解後塩化チ
オニルの如きハロゲン化剤でハロゲン化すること
により容易に製造することができる。反応は次式
で示される。 〔上記式においてR1は式（）におけると同じ意
味であり、ＲはＣ1〜8のアルキル基を表わし、
X′はORを含まないことを除き式（）における
Ｘと同じ意味である〕 本発明において式（）で示され、薬学的に許
容し得る塩の形であつてもよいフアルネシル酢酸
エステル誘導体を有効成分として含有する抗潰瘍
剤は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、舐剤ま
たは経口的もしくは非経口的投与用の無菌溶液も
しくは懸濁液のような液状製剤の形であることが
できる。錠剤、顆粒剤、粉末剤は本発明の活性成
分を経口投与するのに適しており、顆粒剤および
粉末剤は必要に応じてカプセル剤として単位量投
与形態とすることができる。径口投与用固形剤は
慣用の賦形剤〔無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニ
ウム、乳糖、砂糖、コーンスターチ、微結晶セル
ロース等〕、結合剤〔アラビアゴム、ゼラチン、
ポリビニルピロリドン等〕、滑剤〔ステアリン酸
マグネシウム、タルク、シリカ等〕、崩壊剤〔馬
鈴薯デンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム等〕、湿潤剤〔ポリエチレングリコール、
ソルビタンモノオレート、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等〕を含有することができる。錠剤は常法に従
つてコーテイングしてもよい。経口用液状製剤は
水性もしくは油性の懸濁液、溶液、シロツプ等に
すればよく、または使用に先立つて適当なヒヒク
ルで再溶解し得る乾燥物であつてもよい。このよ
うな液状製剤は普通に用いられる乳化剤〔レシチ
ン、ソルビタンモノオレート等〕、乳化助剤〔ソ
ルビツトシロツプ、メチルセルロース、ゼラチン
等〕、非水性ビヒクル〔ココナツ油、落花生油
等〕、酸化防止剤、着色剤、香味料等を含有する
ことができる。非経口投与に用いるために、式
（）のフアルネシル酢酸エステル誘導体を無菌
ビヒクル中に溶解もしくは懸濁させて液状製剤を
得てもよい。溶液の調製は、活性化合物を注射用
ビヒクル中に溶解後過して殺菌し、アンプルに
密封することにより行われる。この場合ビヒクル
中に局部麻酔剤、防腐剤、緩衝剤等の補助薬を添
加するのが好ましい。懸濁液は活性化合物をビヒ
クル中に溶解させる代りに懸濁させること、およ
び過以外の殺菌操作が用いられる点を除いて溶
液の調製と実質的に同じ方法で調製することがで
きる。 本発明の式（）のフアルネシル酢酸エステル
誘導体を活性成分として含有する医薬組成物は、
人間の消化器官特に胃の潰瘍の治療および／また
は予防に有効である。該化合物の有効量または投
与量は、潰瘍の程度、患者の体質および使用され
る式（）の化合物の種類等の因子に応じて変動
するが、一般的にいえば、投与量は成人の１日当
り約100mg〜約2500mgの範囲である。 次に本発明によるフアルネシル酢酸エステル誘
導体の合成およびそれらの薬理学的性質を特定の
化合物について説明する。 フアルネシル酢酸エステル誘導体の合成 例 １ フアルネシル酢酸メチル41.7ｇ、２−ジエチル
アミノエタノール32.0ｇ、水酸化カリウム1.0ｇ
およびトルエン200mlを温度計、滴下ロートおよ
びビグリユーカラムを備えた三つ口フラスコに入
れ、温度110〜116℃に加熱して、トルエンおよび
反応の結果生成するメタノールを除去しながら18
時間反応を行つた。反応中、滴下ロートからは留
去速度に応じてトルエンを滴下補給した。反応
後、水200mlとエーテル200mlを加えて分液し、エ
ーテル層を水200mlで２回洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。該エーテル層からエ
ーテルおよびトルエンを留去したのち減圧蒸留
し、沸点195℃／1.0mmHgの留分30.0ｇを得た。該
留分はガスクロマトグラフイー分析によれば純度
99％であり、プロトンNMRおよび質量分析（M.
S.と略記）によりフアルネシル酢酸２−ジエチル
アミノエチルであることを確認した。NMRのデ
ータを次に示す。 〔見かけ上１〜２本に見える幅広のピークはすべ
て（ｍ）とした〕 このようにして得たフアルネシル酢酸２−ジエ
チルアミノエチル27.30ｇに水210ｇを加え、１規
定の塩酸74.85mlを滴下して塩酸塩水溶液を調製
した。水溶液の性状は無色透明で、撹拌すると泡
立ちが見られた。 例 ２〜５ 表１に示すフアルネシル酢酸の低級アルキルエ
ステルとアミノアルコールとを用いて例１と同様
のエステル交換反応を行い、種々のアミン窒素含
有フアルネシル酢酸エステルおよびその塩酸塩を
調製した。結果を表１にまとめて示す。なお表に
記載した化学式中Ｆはフアルネシル基を示す。
【表】 前記例２〜５で得られた化合物のNMRデータ
は次のとおりである。 例 ２ （δ in CDCl3、ppm、60MHz） 1.40〜1.80（ｍ、14H）、1.85〜2.10（ｍ、
8H）、2.14（ｓ、6H）、2.15〜2.30（ｍ、4H）、
4.08（ｔ、2H）、4.80〜5.25（ｍ、3H） 例 ３ （δ in CDCl3、ppm、60MHz） 1.10（ｔ、3H）、1.47〜1.70（ｍ、12H）、1.85
〜2.10（ｍ、8H）、2.15〜2.35（ｍ、4H）、3.20
〜3.65（ｍ、4H）、4.85〜5.30（ｍ、3H）、6.60
〜7.25（ｍ、5H） 例 ４ （δ in CDCl3、ppm、60MHz） 1.45〜1.70（ｍ、12H）、1.80〜2.10（ｍ、
8H）、2.12（ｓ、6H）、2.10〜2.30（ｍ、3H）、
2.35（ｔ、2H）、2.65〜2.80（ｍ、2H）、4.02
（ｔ、2H）、4.80〜5.30（ｍ、3H）、7.16（ｓ、
5H） 例 ５ （δ in CDCl3、ppm、60MHz） 0.98（ｓ、6H）、1.45〜1.65（ｍ、12H）、1.85
〜2.10（ｍ、8H）、2.20（ｓ、6H）、2.15〜2.35
（ｍ、4H）、3.93（ｓ、2H）、4.80〜5.20（ｍ、
3H） 例 ６ 例５において合成したフアルネシル酢酸の２−
メチル−２−ジメチルアミノ−１−プロパノール
エステル 30ｇを温度計および還流冷却器を付けた100mlの
三つ口フラスコに入れ、窒素雰囲気下で200℃３
時間加熱した。反応終了後、反応液をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーによる分離に付し、フ
アルネシル酢酸２−メチル−３−ジメチルアミノ
−２−プロピル 15ｇを得た。同定はプロトンNMRおよびM.S.に
よつた。プロトンNMRのデータを次に示す。 例 ７ 滴下ロート、温度計および還流冷却器を付けた
200mlの三つ口フラスコにＮ−エチル−４−ヒド
ロキシピペリジン4.80ｇ、ピリジン3.23ｇおよび
ベンゼン50mlを入れ、ベンゼン還流下において、
フアルネシル酢酸クロライド11.60ｇを滴下し
た。滴下終了後、２時間還流を続け、次いで、冷
却して20％のNaOH水溶液30mlを加え、撹拌した
のち分液した。上層をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーにより分離し、淡黄色液体のＮ−エチ
ル−４−フアルネシルアセトキシピペリジン2.4
ｇを得た。生成物の同定はプロトンNMRおよび
質量分析にて行つた。プロトンNMRのデータを
次に示す。 次いでこの化合物2.2ｇに１規定の塩酸６mlお
よび水を加えて合計24ｇとし、Ｎ−エチル−４−
フアルネシルアセトキシピペリジンの塩酸塩の10
％水溶液を得た。水溶液の性状は淡黄色透明で撹
拌すると泡立ちが見られた。 例 ８および９ 表２に示したアミノアルコール類とフアルネシ
ル酢酸クロライドとを例７と同様に反応させ、
種々のアミン窒素含有フアルネシル酢酸エステル
およびその塩酸塩水溶液を得た。結果を表２にま
とめて示す。
【表】 例 10 例１と同様の方法で合成したフアルネシル酢酸
２−ジエチルアミノエチル10.9ｇをエチルプロマ
イド10ｇおよびアセトニトリル50mlと共に、温度
計および還流冷却器を付けた三つ口フラスコに入
れ、還流下において20時間反応させた。反応終了
後、アセトニトリルおよび未反応のエチルプロマ
イドを留去し、残つた固体を石油エーテルで洗浄
したのち乾燥して淡黄色のペースト状物質11ｇを
得た。この物質は薄層クロマトグラフイースポツ
トが１スポツトであり（展開溶媒エタノール）、
プロトンNMRおよび元素分析により、フアルネ
シルアセトキシエチルトリエルアンモニウムプロ
マイドであることを確認した。プロトンNMRの
データを次に示す。 例 11 例２と同様の方法で合成したフアルネシル酢酸
３−ジメチルアミノプロピル9.3ｇおよびアセト
ニトリル100mlを温度計、還流冷却器およびガス
導入管を付けた200mlの三つ口フラスコに入れ、
塩化メチルを吹き込みながら還流下に16時間反応
させた。反応終了後、大部分のアセトニトリルを
留去し、残つた粘稠な液体をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーにより分離して淡黄色のペース
ト状の物質7.2ｇを得た。このものはプロトン
NMRおよび元素分析により、３−フアルネシル
アセトキシプロピルトリメチルアンモニウムクロ
ライドであることが確認された。またエタノール
を展開溶媒とした薄層クロマトグラフイースポツ
トは１スポツトであつた。プロトンNMRのデー
タを次に示す。 薬理作用 抗潰瘍活性 例 12 インドメタシン潰瘍 雄性ドンリユー系ラツト（210〜230ｇ）を24時
間絶食させたのち、１％カルボキシメチルセルロ
ース水溶液に懸濁したインドメタシンを、15mg/
Kgの量で皮下に投与し、７時間後にエーテルで致
死せしめた。ラツトの胃を切開し、胃の粘膜部に
発生しているインドメタシン潰瘍の長さ（mm）を
測定し、１匹あたりの合計長を潰瘍係数とした。
前記合成例の方法で調製したフアルネシル酢酸エ
ステル誘導体（検体）および対照検体としてのフ
アルネシル酢酸ゲラニルエステルは、インドメタ
シン投与の10分前に経口投与した。コントロール
群と検体投与群との潰瘍係数の差をコントロール
群の潰瘍係数で除した値を抑制率とした。結果を
表３に示す。表３中、検体の欄の番号はすでに例
示した本発明の化合物の構造式に付した番号であ
り、そして例番号は該当化合物を調製した前記合
成例番号である。なお検体は、それが第４級アン
モニウム塩であるものを除き、すべて塩酸塩であ
る。
【表】 例 13 ストレス潰瘍 雄性ドンリユー系ラツト（240〜260ｇ）をラツ
トの動きを封じる金網製のケージ〔Japan J.
Pharmacol.18、９−18（1968）参照〕に入れ、
23℃の水槽内に胸部まで浸すことによりストレス
を負荷した。７時間後に水槽から引揚げて直ちに
撲殺し、胃をとり出した。１％ホルマリンで処理
したのち胃を切開し、腺胃部の潰瘍の長さ（mm）
を測定し、１匹あたりの合計長を潰瘍係数とし
た。合成例１および２で示した方法で調製された
化合物（塩酸塩）〔検体記号(1)および(4)〕ならび
にフアルネシル酢酸ゲラニルエステルは、上記試
験にあたり、ストレス負荷10分前にラツトに経口
投与された。結果を表４に示す。表４中、抑制率
は例12のインドメタシン潰瘍に関して定義したの
と同じ意味である。
【表】 急性毒性−１ ５週令のウイスター系ラツトを１週間予備飼育
したのち試験に供した。検体はすべて経口投与
し、観察期間は２週間とした。なお用いた検体
(4)、(1)、（14）はそれぞれ前記合成例２、１、４
の方法で調製されたもので、すべて塩酸塩の形で
ある。結果を表５に示す。 急性毒性−２ ５週令のddYマウスを１週間予備飼育したのち
試験に供した。検体はすべて経口投与し、観察期
間は１週間とした。なお用いた検体(7)は前記合成
例６の方法で調製されたもので（ただし例６の生
成物は常法により塩酸塩とした）、すべて塩酸塩
の形である。結果を表６に示す。
【表】
【表】
【表】 本発明によるフアルネシル酢酸エステル誘導体
の顕著な低毒性は上記結果から明らかであるが、
このことは抗コリン剤として用いられるアミノア
ルコールエステル類のLD50値がマウスに関して
通常数十ないし数百mg/Kgであることと比較すれ
ば、一層容易に了解されるであろう。なおフアル
ネシル酢酸ゲラニルエステルのLD50値はラツト
およびマウスに関して８ｇ/Kg以上である。 例 14 経口投与に適した薬剤 以下の成分を混和し、得られた混合物を打錠器
で成形することにより錠剤を調製した。
【表】 例 15 径口投与用のカプセル剤 以下の成分を通常の方法で混和し、この混合物
を硬質ゼラチンにつめることによつてカプセル剤
を調製した。
【表】 例 16 注射用薬剤 フアルネシル酢酸２−ジエチルアミノエチル塩
酸塩５ｇとブドウ糖10ｇを注射用蒸留水に溶解し
て全量を500mlとした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（） 〔式（）中Ａは炭素数２以上の直鎖状もしくは
    分枝状のアルキレン基を表わし、R1は水素原子
    もしくはアリールアルキル基を表わし、R2およ
    びR3は同一または異なりそれぞれアルキル基も
    しくはアリール基を表わすか、またはいずれか一
    方がＡと一緒になつてそれらの間にある窒素原子
    を構成員として含むピペリジン環を形成する基を
    表わし、かつＡ、R1、R2およびR3はそれらが含
    有する炭素原子の総数が少くとも５であるという
    制約を有する〕で示され、薬学的に許容し得る塩
    の形であつてもよいフアルネシル酢酸エステル誘
    導体。 ２ 式（）においてＡが式 〔式中R4、R5、R6およびR7は同一または異なりそ
    れぞれ水素原子もしくは炭素数１〜５の低級アル
    キル基を表わすか、または適宜の一つがR2もし
    くはR3と一緒になつて、ＲおよびR3が結合して
    いる窒素原子を構成員として含むピペリジン環を
    形成することを表わし、ｎは０もしくは１の整数
    である〕で示されるアルキレン基である特許請求
    の範囲第１項記載のフアルネシル酢酸エステル誘
    導体。 ３ フアルネシル酢酸エステル誘導体が下記式
    （−１）で示されるものである特許請求の範囲
    第１項記載のフアルネシル酢酸エステル誘導体。 〔式（−１）中A′は−CH2CH2−、−
    CH2CH2CH2−、−Ｃ（CH3）2−CH2−もしくは−
    CH2−Ｃ（CH3）2−で示される低級アルキレン基
    を表わし、Ｒ1aは水素原子もしくはベンジル基を
    表わし、Ｒ2aおよびＲ3aは同一または異なりそれ
    ぞれ炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、か
    つA′、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aはそれらが含有する
    炭素原子の総数が５〜30であるという制約を有す
    る〕 ４ フアルネシル酢酸エステル誘導体が下記式
    （−２）で示されるものである特許請求の範囲
    第１項記載のフアルネシル酢酸エステル誘導体。 〔式（−２）中ｎは０もしくは１の整数であ
    り、Ｒ1bは水素原子もしくはベンジル基を表わ
    し、Ｒ3bは炭素数１〜５の低級アルキル基を表わ
    し、Ｒ2bは炭素原子(1)もしくは(2)上の水素原子と
    置換してＲ2bおよびＲ3bが結合している窒素原子
    とともにピペリジン環を形成する基を表わし、か
    つＲ1b、Ｒ2bおよびＲ3bはそれらが含有する炭素
    原子の総数がｎ＝０のとき３〜28、ｎ＝１のとき
    ２〜27であるという制約を有する〕 ５ 下記一般式（） 〔式（）中Ａは炭素数２以上の直鎖状もしくは
    分枝状のアルキレン基を表わし、R1は水素原子
    もしくはアリールアルキル基を表わし、R2およ
    びR3は同一または異なりそれぞれアルキル基も
    しくはアリール基を表わすか、またはいずれか一
    方がＡと一緒になつてそれらの間にある窒素原子
    を構成員として含むピペリジン環を形成する基を
    表わし、かつＡ、R1、R2、およびR3はそれらが
    含有する炭素原子の総数が少くとも５であるとい
    う制約を有する〕で示され、薬学的に許容し得る
    塩の形であつてもよいフアルネシル酢酸エステル
    誘導体を有効成分として含有する抗潰瘍剤。 ６ フアルネシル酢酸エステル誘導体が下記式
    （−１）で示されるものである特許請求の範囲
    第５項記載の抗潰瘍剤。 〔式（−１）中A′は−CH2CH2−、−
    CH2CH2CH2−、−Ｃ（CH3）2−CH2−もしくは−
    CH2−Ｃ（CH3）2−で示される低級アルキレン基
    を表わし、Ｒ1aは水素原子もしくはベンジル基を
    表わし、Ｒ2aおよびＲ3aは同一または異なりそれ
    ぞれ炭素数１〜５の低級アルキル基を表わし、か
    つA′、Ｒ1a、Ｒ2aおよびＲ3aはそれらが含有する
    炭素原子の総数が５〜30であるという制約を有す
    る〕 ７ フアルネシル酢酸エステル誘導体が下記式
    （−２）で示されるものである特許請求の範囲
    第５項記載の抗潰瘍剤。 〔式（−２）中ｎは０もしくは１の整数であ
    り、Ｒ1bは水素原子もしくはベンジル基を表わ
    し、Ｒ3bは炭素数１〜５の低級アルキル基を表わ
    し、Ｒ2bは炭素原子(1)もしくは(2)上の水素原子と
    置換してＲ2bおよびＲ3bが結合している窒素原子
    とともにピペリジン環を形成する基を表わし、か
    つＲ1b、Ｒ2bおよびＲ3bはそれらが含有する炭素
    原子の総数がｎ＝０のとき３〜28、ｎ＝１のとき
    ２〜27であるという制約を有する〕
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4120916A1 (de) * 1991-06-25 1993-01-07 Basf Ag Omega-3 mehrfach ungesaettigte fettsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung
BR9407725A (pt) * 1993-09-30 1997-03-04 Procter & Gamble Sistema de liberaçao de substância ativa
US6005086A (en) * 1995-01-13 1999-12-21 The Salk Institute For Biological Studies Farnesoid activated receptor polypeptides, and nucleic acid encoding the same
JP2002519305A (ja) * 1998-06-24 2002-07-02 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 骨吸収阻害用の組成物および方法
WO2002038149A1 (fr) * 2000-11-08 2002-05-16 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Médicaments à base de farnésyl-acétate contre des affections kératoconjonctivales

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB938712A (en) * 1961-05-24 1963-10-02 Angeli Inst Spa Farnesyl acetic esters
CA970365A (en) 1972-07-14 1975-07-01 Princeton Biomedix Pharmaceutically useful compounds and methods of producing and using same
US3928403A (en) * 1974-07-10 1975-12-23 Kuraray Co Process for preparing farnesyl acetic acid esters and 2-substituted-products thereof
JPS5855129B2 (ja) * 1974-11-21 1983-12-08 株式会社クラレ ２−置換または無置換のゲラニル酢酸エステル類の製造方法

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