PT86389B

PT86389B - Processo para a preparacao de 3-ariloxi-propanaminas 3-substituidas

Info

Publication number: PT86389B
Application number: PT86389A
Authority: PT
Inventors: David Wayne Robertson; David Taiwai Wong; Joseph Herman Krushinski
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1986-12-22
Filing date: 1987-12-17
Publication date: 1990-11-20
Also published as: DK174599B1; JPS63185946A; SG114992G; HU206309B; HK69693A; SU1598865A3; CN87108175A; NZ222980A; GR3001207T3; CY2005001I2; PT86389A; ES2019949B3; KR960003808B1; DE122005000002I2; AU591007B2; ATE57924T1; MX9845A; AU8266087A; NL300171I2; DK664887D0

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-ARILOXI-PROPANAMINAS

3-SUBSTITUIDAS

Estes compostos apresentam a fórmula (I) r¹ -chch₂ch₂nr²r³ (i)

II

Ar em que

R¹ é cicloalquilo C^-C?, tienilo, halotienilo, (alquil C^-C^) tienilo, furanilo, piridilo ou tiazolilo; Ar é

3 , 4 , cada um de R e R e hidrogénio ou metilo; cada R e halo, alquilo alcoxilo ^C2^-C3 ^ou luorometilo; cada R é halo, alquilo C-^-C^ ou trifluorometilo; m é 0, 1 ou 2; n é 0 ou 1.

processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmula

R¹ -CHCH₂CH₂NR²R³

II

X

com um reagente de fórmula Y-Ar, com que um de X e Y é hi_ droxilo e o outro é um grupo fácilmente separável, na pre sença de uma base forte.

Esta invenção refere-se a novas 3-propanaminas 3-substituidas, e ao seu emprego na inibição da tomada de serotonina e norepinefrina.

Durante a década passada, a relação entre a tomada de monoamina e uma variedade de doenças e con dições foi observada e investigada. Por exemplo o sal cloreto de fluoxetina (dl-N-metil-Κ -Γ4-(tri-fluorometil)feno xi7benzenopropanamina) é um inibidor selectivo e específico da tomada de serotonina(5-hidroxi-triptamina) presentemente sujeito a avaliação clínica para o tratamento da depre ssão, ansiedade, falta de apetite, e outras desordens. Similarmente, o cloreto de tomoxetina ( (-)-N-metil-J -(2-metilfenoxi)benzenopropanamina, cloreto) é um inibidor selectivo e específico da tomada de norepinefrina sendo investigado clinicamente na sua actividade antidepressiva. Estes compostos estão entre os muitos indicados nas Patentes U.S. Número 4.018.895, 4.194.009, e 4.314.081 como sendo bloquea dores potentes mas selectivos da tomada dum inibidor monoamina particular.

A presente invenção fornece novas pro panaminas 3-ariloxi 3-substituidas que são inibidores poten tes de tomada quer da serotonina quer da norepinefrina.

De acordo com a presente invenção é fornecido um composto de fórmula

R¹ -CHCH„CH_nNR²R³

O

Ar

em que:

R¹ é cicloalquilo C^-C?, tienilo halo tienilo (alquil ^cj_~^c ₄) tienilo, furanilo, piridilo ou tia^ zolilo;

Cada um dos

independentemente é hidrogénio ou metilo;

Cada R independentemente é halo alquilo C^~C₄ alcoxilo ^ci~^C3 ou trifluorometilo;

Cada r5 independentemente é halo alquilo C^-C^ ou trifluorometilo;

n é 0 ou 1; e

Os seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis

A invenção também fornece formulações farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula anterior e um veiculo diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável .

Uma outra realização da invenção são métodos para inibir selectivamente a tomada de serotonina e norepinefrina assim como para o tratamento duma variedade de desordens que têm sido ligado à diminuição da neu rotransmissão de serotonina e norepinefrina em mamiferos incluindo obesidade, depressão por perda de memória ansie dade o tabagismo empregando um composto da invenção.

Na fórmula anterior termo alquilo C^-C^ representa uma cadeia alquilica linear ou ramificada contendo de um a quatro átomos de carbono. Grupos alquilo C^-C^ tipicos incluem também metilo etilo n-propilo isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo e t-butilo.

Alcoxi C^-C^ representa metoxilo et<3 xilo n-propoxilo ou isopropoxilo.

Halo representa fluoro, cloro, bromo ou iodo.

Quando Ar é naftalenilo tanto pode ser 1-naftalenilo como 2-naftalenilo.

Quando R^ é tienilo tanto pode ser 2-tienilo como 3-tienilo quanfo R¹ é furanilo tanto pode ser 2-furanilo como 3-furanilo; quando R⁴ é piridilo tanto pode ser 2-piridilo, 3-piridilo como 4-piridilo; quando R^ é tiazolilo tanto pode ser 2-tiazolilo 4-tiazolilo como 5-tiazolilo.

(Alquil C^-C^)tienilo representa um anel tienilo mono-substituido com um substituinte alquilo C^-C^. Grupos (alquil C^-C^)tienilo tipicos incluem 4-metil2-tienilo, 3-etilo-2-tienilo, 2-metil-3-tienilo,

4-propil-3-tienilo, 5-n-butil-2-tienilo, 4-metil-3-tienilo 3-metil-2-tienilo e similares.

Halotienilo representa um anel tienilo mono-substituido com um substituinte halo. Grupos halo tienilo tipicos incluem 3-cloro-2-tienilo, 4-bromo-3-tienilo 2-iodo-3-tienilo, 5-iodo-3-tienilo, 4-fluoro-2-tieni^ lo 2-bromo-3-tienilo, 4-cloro~2-tienilo e similares.

Se por um lado todos os compostos da presente invenção se acredita que inibem a tomada de seroti nina e norepinefrina em mamíferos há alguns destes compostos que são preferidos para tais utilizações.

Preferivelmente R^ é halotienilo (alquil C.-C.)tienilo e especialmente tienilo. Além disso um dos R e R é hidrogénio e o outro é metilo. É também

3 preferido que aqueles compostos em que tanto R como R sao diferentes de metilo sejam preferidos para inibir a tomada de norepinefrina em mamíferos. Outros aspectos preferidos da presente invenção serão indicados mais adiante.

Os compostos da presente invenção po£ suem um carbona assimétrico reprsentando pelo átomo de car bono com a indicação í na seguinte fórmula:

* r¹-chch₂ch₂nr²r³

Ar

Como tal os compostos podem existir como estéreo-isómeros individuais assim como mistura racémica. Assim, os compostos da presente invenção/incluirão não apenas os racematos dl, mas também os seus respectivos isómeros d e 1^ ópticamente activos.

Como foi indicado anteriormente, a in venção inclui os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos compostos definidos pela fórmula anterior. Uma vez que os compostos desta invenção são aminas, são de natureza básica e por isso reagem com qualquer número de ácidos inorgânicos e orgânicos para formar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis. Uma vez que as aminas livres da invenção são tipicamente óleos à temperatura ambiente, é preferível converter as aminas livres nos seus sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis correspon dentes, que são normalmente sólidos à temperatura ambiente, para facilidade de manuseamento. Os ácidos normalmente empregues para formar tais sais incluem ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, bromídrico, iodidrico, súlfurico e fosfórico, assim como ácidos orgânicos como o ácido para-tolueno-sulfónico, metano-sulfónico, oxálico, para-bromofe nilsulfónico, carbónico, succínico, cítrico, benzoico e acé tico, e ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfato, piro-sulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, capra to, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato,

I

tereftalato, sulfonato, xileno-sulfonato, fenilacetato, fe nilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, Q-hidroxi^ butirato, glicolato, maleato, tartarato, metano-sulfonato, propano-sulfonatos , naf taleno-l-sulfonato , naf taleno-2-su_l fonato, mandelato e sais similares.

Os sais de adição ácida farmacêutica mente aceitáveis preferidos incluem os formados com ácidos minerais como o ácido clorídrico e o ácido bromídrico, e especialmente os formados com ácidos orgânicos como o ácido oxálico e o ácido maleico.

Os seguintes compostos ilustram os compostos contemplados no âmbito da presente invenção:

Fosfato de N-Metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(3-tienil)-propanamina;

i

I

Citrato de N-Metil-3-(2-naftaleniloxi)- , -3-(3-ciclo-hexil)propanamina;

Cloreto de N,N-Dimetil-3-(4-cloro-l- í í

-naftaleniloxi)-3-(3-furanil)-propanamina; >

ί

Brometo de N-Metil-3-( 5-metil-2-naf tji leniloxi)-3-(2-tiazolil)-propanamina;

I

Oxalato de N-Metil-3-/~3-(trif luorom£ j til)-1-naftaleniloxi7-3-(3-metil-2-tienil)propanamina; '

I

Maleato de N-Metil-3-(6-iodo-l-nafta j leniloxi)-3-(4-piridil)-propanamina; j i

I

I i

Formato N,N-Dimetil-3-(l-naftalenilc^ xi)-3-(ciclo-hetil)propanamina;

N,N-Dimetil-3-(2-naftaleniloxi)-3-(2-piridil)propanamina;

Sulfato de N-Metil-3-(1-naftaleniloxi ) -3- ( 2-furanil)propanamina;

Oxalato de N-Metil-3-(4-metil-l-naftci leniloxi)-3-(4-tiazoli1)propanamina;

Cloreto de N-Metil-3-(2-naftaleniloxi )-3-(2-tienil)propanamina;

Malonato de N,N-Dimetil-3-(6-iodo-2-naftaleniloxi)-3-(4-bromo-3-tienil)propanamina;

Iodeto de N, N-Dimetil-3-(1-naf taleni. loxi)-3-(3-piridil)propanamina;

Maleato de N,N-Dimetil-3-(4-metil-2-naftaleniloxi)-3-(3-furanil)-propanamina;

Caprato de N-Metil-3-(2-naftaleniloxi ) -3- ( ciclo-hexil)propanamina;

Citrato de N-Metil-3-(6-n-propil-l-naftaleniloxi)-3-(3-isopropil-2-tienil)propanamina;

Mono-hidrogenofosfato de N,N-Dimetil-3-(2-metil-l-naftaleniloxi)-3-(4-tiazolil)propanamina;

Succinato de 3-(1-naftaleniloxi)-3-(5-etil-3-tienil)propanamina;

Acetato de 3—/~3 — (trif luorometil) -1-naf taleniloxi_7-3- (piridil) -propanamina;

I Tartarato de N-Metil-3-(6-metil-l-na

I ftalenil-3-(4-cloro-2-tienil)propanamina; >

3-(2-Naftaleniloxi)-3-(ciclopentil) , | propanamina;

Metano-sulfonato de N-Metil-3-(4-n-butil-l-naftaleniloxi)-3-(3-furanil)propanamina;

Oxalato de 3-(2-cloro-l-naftaleniloxi)- ; -3-(5-tiazolil)propanamina;

Tartarato de N-metil-3-(1-naftalenii

I 1 loxi)-3-(3-furanil)propanamina; I i

I

I Oxalato de N,N-Dimetil-3-(fenoxi)-3- I

-(2-furanil)propanamina;

I

Cloreto de N,N-Dimetil-3-/^-4-(triflu£!

rometil )fenoxi_7_3_(ciclo-hexil) -propanamina;I

Propionato de N-Metil-3-(4-metilfeno ' xi)-3-(4-cloro-2-tienil)propanamina;

Oxalato de N-Metil-3-(fenoxi)-3-(3-j

-piridil)propanamina;

3-/ 2-Cloro-4-(trifluorometil)fenoxi7 -3-(2-tienil)propanamina;

-12I

Citrato de N,N-Dimetil-3-(3-metoxife noxi)-3-(3-bromo-2-tienil)-propanamina;

Maleato de N-Metil-3-(4-bromofenoxi)-3-(4-tiazolil)propanamina;

Succinato de N-Metil-3-(2-bromofenoxi )-3-(3-tienil)propanamina;

Acetato de N-Metil-3-(2,6-dimetilfenoxi)-3-(3-metil-2-tienil)-propanamina;

Oxalato de 3-Γ3-(trifluorometil)feno xi7-3-(3-furanil)propanamina;

N-Metil-3-(2,5-diclorofenoxi)-3-(ciclopentil)propanamina;

í i

3-/4-( trif luorometil )fenoxi_7-3-( 2-tiazolil)propanamina;

Citrato de N-metil-3-(fenoxi)-3-(5-metil-2-tienil)propanamina;

I

Cloreto de 3-(4-metilfenoxi)-3-(4-p£ ridil)propanamina;

N,N-Dimetil-3-(3-metil-5-bromofenoxi)- | -3-(3-tienil)propanamina;

Cloreto de N-Metil-3-(3-n-propilfen£ xi)-3-(2-tienil)propanamina;

Fosfato de N-Metil-3-(fenoxi)-3-(3-tienil)propanamina;

Citrato de N-Metil-3-(4-metoxifenoxi)-3-(ciclo-heptil)propanamina;

Propionato de 3-(2-clorofenoxi)-3-(5 -tiazolil)propanamina;

Oxalato de 3-/2-cloro-4-(trifluorometil)fenoxi7-3-(3-tienil)-propanamina;

3-(fenoxi)-3-(4-metil-2-tienil)propa namina;

Maleato de N,N-dimetil-3-(4-etilfeno xi)-3-(3-piridil)propanamina;

N, N-Dimetil-3-/~4- (trifluorometil) f e noxi7-3-(2-piridil)propanamina.

Os compostos da presente invenção po dem ser preparados por processos bem conhecidos por aqueles que conhecem normalmente o assunto. Os compostos são preferivelmente sintetizados tratando um hidróxilo intermçé dio com um hidreto de metal alcalino para formar o correspondente sal de metal alcalino, que é então feito reagir com um composto apropriado contendo um grupo migrante para dar a correspondente propanamina 3-ariloxi-3-substituida da invenção. Esta reacção pode ser representada pelo seguinte esquema:

R¹-CHCH₂ CH₂NR²R³

MH » R¹-CHCH₂CH₂NR²R³

X 0

I + Ar

Y-Ar

3 em que M é um metal alcalino, R , R , R , e Ar são como an teriormente definidos, e um dos X e Y é hidróxilo e o outro é um grupo migrante como p-tolueno-sulfonilo, metano-sulfo nilo, óxido de trifenilfosfina, halo e similares. Preferivelmente X é hidroxilo e Y é halo. 0 hidreto de metal alcalino pode ser substituido por outras bases suficientemente fortes para gerar o anião.

Esta reacção é levada a cabo combinan do aproximadamente quantidades equimolares até um ligeiro excesso do hidreto de metal alcalino com o álcool para dar o correspondente sal de metal alcalino. Hidretos de metal alcalino típicos incluem o hidreto de sódio e o hidreto de potássio. 0 composto é então feito reagir com uma quanti_ dade equimolar até um ligeiro excesso do composto que tem o grupo migrante. A reacção é conduzida num solvente apró tico conveniente como a N,N-dimetilacetamida e solventes relacionados. A reacção está substancialmente completa após cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas quando condu zida a uma temperatura da ordem de cerca de 25°C até cerca de 150°C.

Mais preferivelmente, a mistura da reacção estará completa ao fim de cerca de 30 minutos a cerca de 6 horas quando conduzida a uma temperatura da or dem dos 75°C a cerca de 125°C.

produto pode ser isolado também por processos padrão. Os extractos orgânicos são tipicamente misturados e secos. Seguindo a evaporação do solvente orgâ_ nico o resíduo isolado pode ser depois purificado, se dese jado, por técnicas padrão como a cristalização a partir de solventes comuns, ou cromatografia sobre suportes sólidos como o gel de sílica ou alumina.

Os compostos da presente invenção em

3 que um dos R e R é hidrogénio e o outro é metilo são pre ferivelmente preparados por desmetilação da correspondente N,N-dimetilpropanamina. Preferivelmente, um reagente como o cloroformato de fenilo ou o cloroformato de tricloroetilo é feito reagir com a N,N-dimetilpropanamina para dar o intermédio correspondente, que é então hidrolizado em base para dar a correspondente N-metilpropanamina.

Como indicado anteriormente, os isómeros opticamente activos dos racematos da invenção são também considerados parte desta invenção. Tais isómeros opticamente activos podem ser preparados a partir dos seus respectivos precursores opticamente activos pelos processos descritos anteriormente, ou por resolução das misturas racémicas. Esta resolução pode ser conseguida na presença dum agente^de resolução, por cromatografia ou por cristal_i zação repetida. Agentes de resolução particularmente úteis incluem ácidos dibenzoil-d- e 1-tartáricos e similares.

Os compostos empregues como materiais de partida na síntese dos compostos da invenção também são preparados por processos padrão. Preferivelmente, são empregues as condições padrão da reacção de Mannich para sin

tetizar a correspondente Base Mannich a partir da cetona, formaldeído e dimetilamina apropriada que é então reduzida com um agente reductor hidreto, como o boro-hidreto de sódio, usando condições de redução padrão.

Os análogos que contêm o grupo migran te são também preparados por processos conhecidos ou estão comercialmente disponíveis a partir de vários laboratórios orgânicos.

Os sais de adição ácida farmacêutica, mente aceitáveis da invenção são conseguidos tipicamente por reacção duma propanamina 3-ariloxi-3-substítuida da in venção com uma quantidade equimolar ou em excesso de ácido. Os reagentes são normalmente misturados num solvente mútuo como o éter dietílico ou benzeno, e o sal normalmente precipita na solução dentro de cerca de uma hora a 10 dias, e pode ser isolado por filtração.

Os Exemplos seguintes ilustram os compostos da presente invenção e os métodos para a sua sín tese. Os Exemplos não são considerados como limitantes do âmbito da invenção em qualquer aspecto e não deverão ser assim entendidos.

-17EXEMPLO 1

Oxalato de N,N-dimetil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-tie_ nil)-propanamina

A. Cloreto de 3-dimetilamino-l-(2-tienil)-1-propanona.

Uma mistura de 2-acetiltiofeno (63,lg 0,5mol), cloreto de dimetilamina (53,0 g, 0,65 mol), paraformaldeído (19,8 g, 0,22 mol) e ácido cloridrico 12N (lml) em etanol (80 ml) foi levada ao refluxo durante uma hora e meia. A solução foi diluida com etanol (100 ml) e acetona (500 ml). A solução foi arrefecida durante a noite e o só lido resultante foi isolado por filtração para dar 75,0 g (73%) de cloreto de 3-dimetilamino-l-(2-tienil)-1-propanona como um sólido cristalino incolor. P.F. = 182-184°C.

Análise calculada	para	C₉H₁₄C1NOS
Teoria:	c,	49	,20;	H,	6,	42;	N,	6,37
Encontrado:	c,	49	,40;	H,	6,	21;	N,	6,09

B. o(-/2-(Dimetilamino)etil7-2-tiofeno metanol

A uma solução de cloreto de 3-dimet^ lamino-l-(2-tienil)-1-propanona (70,0 g, 0,34 mol) em 840 ml de metanol e 420 ml de água a cerca de 0°C foi adiciona^ do hidróxido de sódio 5N até a solução ficar ligeiramente básica. A solução resultante foi adicionado boro-hidreto de sódio (12,9 g, 0,34 mol) aos poucos. A mistura foi dei_ xada aquecer à temperatura ambiente durante a noite.

metanol foi removido in vacuo e a solução que ficou foi diluida com água. A solução foi ejc traída com éter dietílico, e a solução foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo para dar 56,7 g de cristais incolores. A recristalização dos cristais a par tir de hexanos seu 49,24 g (78%) do composto em título co

mo cristais incolores.	P.F. =	72-74°C.
Análise calculada	para	c₉h₁₅nos
Teoria:	c,	58,34;	H,	8,16;	N, 7,56;
Encontrado:	C,	58,62;	H,	8,29;	N, 7,68.

C. Foi adicionado c<-/~2-(dimetilamino)etil_7-2-tiofeno metanol em partes a uma solução de hidreto de sódio a 60% (463 mg, 0,012 mol) em 100 ml de dimetilaceta mida. A mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 20 minutos. Foi adicionado gota a gota 1-fluoronaftaleno à mistura (1,27 ml, 0,012 m) e a solução resultante foi aquecida a 110°C durante 60 minutos, a mistura de reacção foi diluida com água e extraída duas vezes com éter dietílico. Os extractos foram misturados, lavados com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, se cos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados sob pre£ são reduzida para dar 3,2 g dum óleo. A cristalização do óleo na forma do seu sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol deu 3,28 g (75,6 %) de oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina como um.só lido branco. P.F. = 148-148,5°C.

Análise calculada para ^C21^H23

no₅s

Teoria: C, 62,83; H, 5,77; N, 3,49;

Encontrado: C, 62,70; H, 5,88; N, 3,26.

EXEMPLO 2

I

Oxalato de N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propaI namina

Foi adicionado gota a gota cloroforrna to de fenilo (794 ul, 0,0063 mol) a uma solução ao refluxo de N,N-dimetil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propana mina (1,79 g, 0,0058 mol) em 100 ml de tolueno. A solução resultante foi levada ao refluxo durante uma hora e meia e arrefecida à temperatura ambiente. A solução foi lavada (hidróxido de sódio 2,5N, água, ácido clorídrico 1N, solu ção saturada de cloreto de sódio), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo para dar 2,4 g do car I bamato bruto. Foi adicionado hidróxido de sódio 5N (11,5 ml, 0,058 mol) a uma solução do carbamato (2,4 g, 0,0058 mol) em propilenoglicol (100 ml). a mistura foi aquecida a 110°C durante 75 minutos. A mistura de reacção foi diluída com água e extraída com éter dietílico. A fase or * gânica foi lavada com água e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio ani. dro, e concentrada sob vácuo para dar 1,5 g de óleo. A cristalização do óleo na forma do seu sal oxalato a partir de acetato de etilo/metanol deu 920 mg (41,3%) do com posto em título como um pó branco. P.F. = 136-138,5°C.

j !

I

Análise calculada para ^C20^H21^NO5^S !

Teoria:	c,	62,00;	H,	5,46;	N, 3,	62;
Encontrado:	c,	62,21;	H,	5,72;	N, 3,	57

EXEMPLO 3

Oxalato de N,N-dimetil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(5-metil-2-tie nil)propanamina

A. Cloreto de 3-dimetilamino-l-(5-metil-2-tÍ£ nil)-1-propanona

O composto em titulo foi preparado de acordo com o processo geral descrito no Exemplo 1 empregan do 2-acetil-5-metil-tiofeno como material de partida para dar 31,3 g (37,4%) dum pó amarelo seguindo cristalização a partir de acetona. P.F. = 145-147°C.

Análise calculada para Ο^θΗ^θΟΙΝΟβ

Teoria: C, 51,38; H, 6,90; N, 5,99;

Encontrado: C, 51,53; H, 6,82; N, 5,66.

B. ζ£-Γ 2-(dimetilamino) etil7-5-metil-2-tiof £ no metanol

De acordo com o processo geral indicado no Exemplo 1 usando cloreto de 3-dimetilamino-l-(5-me til-2-tienil)-1-propanona como material de partida. O com

posto em titulo foi obtido (50,9%) como um sólido cristalino opaco foi sintetizadol. P.F. 66,5°C-68°C.

Análise calculada para Ο^θΗ^γΝΟδ

Teoria: C, 60,26; H, 8,60; N, 7,03

Encontrado: C, 60,49; H, 8,58; N, 6,91 ' C. De acordo com o processo no Exemplo 1, usan ) do <X-/2-(dimetilamino)etil_7-5-metil-2-tiofeno metanol como material de partida foi preparada N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(5-metil-2-tienil)propanamina. O material bru to foi cromatografado sobre gel de silica (cloreto de meti_ leno/metanol como eluente) para dar 1,4 g (25,5%) de um óleo. A cristalização a partir de acetato de etilo/metanol duma pequena porção do óleo na forma do seu sal oxalato deu o composto em titulo como cristais amarelos P.F.= =151°C.

Análise calculada	para	^C22^H25	no₅s
Teoria:	c,	63,59;	H, 6,06;	N,	3,37
Encontrado:	c,	63,36 ;	H, 5,84;	N,	3,33

EXEMPLO 4

Oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(3-metil-2-tienil) propanamina

A. Cloreto de 3-dimetilamino-l-(3-metil-2-tienil)-1-propanona composto em titulo foi preparado de acordo com o processo geral estabelecido no Exemplo 1 usando 2-acetil-3-metiltiofeno como material de partida.

material final bruto foi cristalizado a partir de acetona para dar 43,4 g (60,1%) do composto em titulo como um pó branco. P.F. = 157°C-158°C.

Análise calculada para C^H-^CICNOS

Teoria: C, 51,38; H, 6,90; N, 5,99

Encontrado: C, 51,63; H, 7,14; N, 5,82

B. *\-/~2-(dimetilamino)etil7-3-metil-2-tiofeno metanol

O composto em titulo foi preparado a partir de cloreto de 3-dimetilamino-l-(3-metil-2-tienil)-1-propanona de acordo com o processo geral do Exemplo 1.

A cristalização a partir de mexanos deu 11,38 g (53,7%)

dum sólido cristal	.ino	opaco. P.F.	. = 41	,5°	C-42,5°C
Análise calculada	para	^C10^H17^NOS
Teoria:	c,	60,26; H,	8,60;	N,	7,03
Encontrado:	c,	60,80; H,	8,33;	N,	6,56

C. N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(3-metil-2-tienil)propanamina bruta foi preparada de acordo com o processo geral estabelecido no Exemplo 1, foi cromatografada sobre gel de silica (cloreto de metileno/metanol como eluente) para dar 10,4 g (74,3%) dum óleo. O óleo foi convertido no sal de oxalato e cristalizado a partir deace- tato de etilo/metanol para dar póbranco. P.F. = 140°C-141°C.

Análise calculada para ^22^H25^°5^

Teoria: C, 63,59; H, 6,06; N, 3,37

Encontrado: C, 63,85; H, 6,07; N, 3,49

EXEMPLO 5

Oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(5-cloro-2-tienil)propanamina

A. Cloreto de 3-dimetilamino-l-(5-cloro-2-tienil)-1-propanona

O composto em titulo foi preparado de acordo com o processo geral do Exemplo 1 usando 2-ace til-5-clorotiofeno como material de partida. A cristalizei ção a partir de acetona deu 14,55 g (36,9%). P.F. = 170^o-171°C.

Análise calculada para CgH^C^NOS

Teoria: C, 42,53; H, 5,16; N, 5,51

Encontrado: C, 42,00; H, 5,23; N, 6,50

B. c\ -/2-(dimetilamino)etil7-5-cloro-2-tiofeno metanol

Foram preparadas trêd gamas do compo£ to em titulo a partir de cloreto de 3-dimetilamino-l-(5-cloro-2-tienil)-1-propanona de acordo com o processo geral do Exemplo 1 após cristalização a partir de hexanos (38,6%). P.F. = 76°C-77°C.

Análise calculada	para	C_gH₁₄ClNOS
Teoria:	c,	49,20;	H, 6,42;	N,	6,	37
Encontrado:	c,	47,37;	H, 6,65;	N,	6,	40

C. Foi preparada N,N-dimetil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(5-cloro-2-tienil)propanamina a partir de -/2-(dimetilamino)etil7-5-cloro-2-tiofeno metanol de acordo com o processo geral do Exemplo 1. 0 produto bruto foi cro- matografado sobre gel de silica empregando cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio como eluente para dar 320 mg (5,5%) dum óleo. A cristalização do óleo na forma do sal oxalato. A partir de acetato de etilo/metanol deu um sólido castanho P.F.= 134°C-135°C

Análise calculada para ^C21^H22^C^ ^N05^

Teoria: C, 57,86; H, 5,09; N, 3,21

Encontrado: C, 57,73; H, 5,35; N, 3,30

EXEMPLO 6

Oxalato de N, N-dimetil-3-/”4-(trif luorometil)-1-naf taneniloxi7-3-(2-tienil)propanamina

De acordo com o processo estabelecido no Exemplo 1 usando 4-trifluorometil-l-fluoronaftaleno como material de partida foi preparado 1,7 g (66,9%) do composto em titulo como um sólido para após cristalização a partir de etilo/metanol. P.F. = 146°C-147°C.

Análise calculada para ^C22^H22^F3^NO5^S teoria: C, 56,28; H, 4,72; N, 2,98 encontrado: C, 56,04; H, 4,65; N, 3,23

EXEMPLO 7

Oxalato de N-metil-3-/'4-( trifluorometil) -1-naf taleniloxi_7-3-(2-tienil)propanamina

De acordo com o processo estabelecido no Exemplo 2, foi convetido oxalato de N, N-dimetil-3-/'4-(trifluorometil) -1-naf taleniloxi_7-3-( 2-tienil )propanamina no composto em titulo. A cristalização a partir de acetato de etilo/metanol deu 430 mg (33,8%) dum pó pardo P.F. = 154°C-156°C.

Análise calculada para ^C20^H20^F3^NO5^S

Teoria: C, 55,38; H, 4,43; N, 3,08

Encontrado: C, 55,63; H, 4,55; N, 3,27

EXEMPLO 8

Oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(3-tienil) propanamina

A. Cloreto de 3-dimetilamino-l-(3-tienil)-1-propanona composto em titulo foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 1 usando 3-acetiltiofeno como material de partida. A cristalização a partir de acetona deu 73,9 g (84,9%) dum pó pardo P.F. = 143°C-145°C

Análise calculada	para	C₉H₁₄C1NOS
Teorico:	c,	49,20;	H,	6,	42;	N,	6,37
Encontrado:	c,	46,27;	H,	6,	11;	N,	7,00

B. ι-\-Γ2-(dimetilamino)etil_7-3-tiofeno metanol composto em titulo foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 1 usando cloreto de 3“dimetilamino-1-(3-tienil)-1-propanona como material de pa£ tida. A cristalização a partir de éter dietilico/hexano se deu 29,0 g (47,7%) do composto em titulo como um sólido P.F. = 63°C-65°C

Análise calculada para CgH^NOS teoria: C, 58,34; H, 8,16; N, 7,56

Encontrado: C, 58,34; H, 8,17; N, 7,72

C. Foi preparado oxalato de N,N-dimetil-3-(l-naftaneliloxi)-3-(3-tienil)propanamina de acordo com o processo do Exemplo 1 usando -/~2-(dimetilamino)etil_7-3-tiofeno metanol como material de partida. A cristalização a partir de acetato de etilo/metanol se deu 5,88 g (69,8%) dum pó branco. P.F. = 164°C-165°C

Análise calculada para ^ε2ΐ^Η23^ΝΟ5^

Teoria: C, 62,83; H, 5,77; N, 3,49

Encontrado: C, 63,12; H, 6,01; N, 3,51

EXEMPLO 9

Oxalato de N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(3-tienil )propana_ mina composto em titulo foi preparado de acordo com o processo do Exemplo 2 a partir N,N-dimetil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(3-tienil)-propanamina. A cristalização a partir de acetato de etilo/metanol deu 2,97G

(63,6%) dum pó branco.	P.F. = 148°C-150°C.
Análise calculada	para	^C20^H21	NO₅S
teoria:	c,	62,00;	H,	5,46;	N,	3,62
encontrado:	c,	62,23;	H,	5,59;	N,	3,85

EXEMPLO 10

Oxalato de N,N-dimetil-3-(4-cloro-l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina

A uma mistura em agitação de 4-cloro-lnaftol (5,36 g, 0,03 mol), -/~2-(dimetilamino)etil7-2tiofeno metanol (5,56 g, 0,03 mol) trifenilfosfina (7,87 g, 0,03 mol) e 75 ml de tetra-hidrofurano sob atmosfera de azoto foram adicionados 4,8 ml (0,03 mol) de dietilazodicarboxilato gota a gota. Foi necessário arrefecimento ocasional para manter a temperatura da mistura de reacção de cerca de 30°C.

A solução resultante foi agitada à tem peratura ambiente durante a nopite. Os constituintes vol£ teis foram evaporados sob vácuo o resíduo foi diluido com água e a mistura basificada com hidroxido de sódio 5N. A mistura foi extraída com éter dietilico e os extratos orgâ_ nicos foram lavados com água e secos sobre sulfato de sódio anidro.

A evaporação do éter dietilico e a HPLC preparativa do residuo usando uma coluna silica com uma mistura de cloreto de metileno/metanol como eluente deu 3,7 g (36% de produção) da base livre pura na forma de um óleo. O sal foi preparado a partir da anterior base livre por tratamento duma solução da base livre em acetato de etilo com ácido oxálixo. O precipitado resultante foi recristalizado a partir de etanol para dar cristais incolores. P.F. = 155°C Dec.

Análise calculada	^{para C}21^H22	CINOj-S □
Teoria:	C,	57,86;	H,	5,09; N,	3,21
Encontrado:	c,	57,66;	H,	4,94; N,	3,12

EXEMPLO 11

Oxalato de N-metil-3-(4-cloro-l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil) propanamina

A uma solução em agitação de N,N-dimetil-3-(4-cloro-l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil) propanamina (2,81 g, 8,12 mol) e 20 ml de touleno aquecida a 85°C foi adicionado gota a gota cloroformato de triclroroetilo (1,89 g, 8,93 mmol). A agitação continuou a 85°C durante três horas e a solução resultante foi arrefecida num banho de gelo.

A mistura foi adicionado 0,13 ml de ácido fórmico a 98% seguido por 0,28 ml de trietilamina. A mistura foi agitada à tzemperatura ambiente durante 30 minutos. A mstura foi vertida em água e a mistura resultante foi extraida com éter dietilico. Os extractos orgânicos foram lavados sucessivamente com uma solução satura da de cloreto de sódio uma solução de ácido clorídrico 2N e uma solução saturada de cloreto de sódio.

A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. Os constituintes voláteis foram evaporados sob vá cuo para dar 3,83 g (produção de 92%) do carbamato bruto como um óleo. A uma solução do carbamayo bruto em 10,0 ml de DMF foi adicionado ácido fórmico a 98% (0,69 g, 14,9 mol)

A solução de reacção foi arrefecida a cder a cerca de 15°C sob uma atmosfera de azoto. Pó de zinco (1,22 g, 18,7 mol) foi depois adicionado em porções durante um periodo de 30 minutos. A mistura foi agitada a cerca de 15°C durante uma hora e depois durante a noite à temperatura ambiente.

A mistura de reacção foi filtrada através dum funil de vidro filtrante e o filtrado foi diluido com água. a solução acidica foi tornada básica com um excesso de hidróxido de amáio frio e depois extraída com éter dietilico. Os extractos orgânicos foram lavados com água seguida por uma solução saturada de cloreto de sódio.

A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e evaporada sob vácuo. 0 resíduo foi purificado por HPLC preparativa usando uma coluna de gel de silica com uma mistura de cloreto de metileno/metanol/hidróxido fértil de amónio (100:5:1, V:V:V) como eluente padar 1,26 g (51% de produção) da base livre como um óleo.

O sal oxalato foi preparado a partir da base livre por tratamento duma solução da base livre em acetato de etilo com ácido oxálixo. 0 precipitado resultante foi cristalizado a partir de metanol para dar cristais incolores P.F. = 182°C Dec.

Análise controlada para ^-20^20^^^^5⁵ teoria: C, 56,94; H, 4,78; N, 3,32 encontrado: C, 57,22; H, 4,54; N, 3,48

Oxalato de N,N-dimetil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina

Oxalato de N,N-dimetil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina foi preparado com uma produção de 21% pelo processo geral descrito no Exemplo 10. O sal oxalato foi feito e cristalizado a partir de etanol para dar o composto em titulo como cristais incolores P.F. = 151°C dec.

Análise calculada	para C₂₂H₂₅	NOr-S □
Teoria:	C,	63,59;	H, 6,06;	N,	3,37
Encontrado:	C,	63,29;	H, 6,02;	N,	3,23

EXEMPLO 13

Maleato de N-metil-3-(4-metil-l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil) propanamina

A base livre feito do composto em titulo foi preparada com produção de 44% pelo processo descrito anteriormente no Exemplo 11. O sal de maleato foi preparado a partir da base livre tratando uma solução da base livre em acetato de etilo com ácido maleico. O precipitado resultante foi recristalizado a partir de etanol para dar cristais incolores P.F. = 174° C Dec.

-32Análise calculada para ^C23^H25^NO5^S

Teoria:

C, 64,62; H, 5,89; N, 3,28

Encontrado: C, 64,49; H, 5,71; N, 3,48

Os compostos seguintes foram preparados de acordo com os processos gerais estabelecidos nos Exemplos 1 e 2 anteriores.

EXEMPLO 14

Maleato de (+)-N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)pro panamina, P.F. = 118°C-122°C /~tA _7s89 =+82° /-^/^365 =+391° a C=1 em metanol

Análise calculada para C^H^NOgS

Teoria: C, 63,90; H, 5,61; N, 3,39; S=7,75

Encontrado: C, 63,78; H, 5,44; N, 3,35; S=7,64

EXEMPLO 15

Oxalato de N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-ciclo-hexilpropanamina P.F. = 184°C-185°C

Análise calculada para C^H^NOg

Teoria: C, 68,20; H, 7,54; N, 3,61

Encontrado: C, 68,36; H, 7,30; N, 3,45

-33EXEMPLO 16

Oxalato de N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tiazolil)propa namina, P.F. = 183-185°C

Análise calculada para C_igH₂QN₂O₅S
Teoria:	c,	58,75;	H, 5,19;	N,	7,21
Encontrado:	c,	59,02;	H, 4,94;	N,	7,47

	EXEMPLO	17
Oxalato de N,N-dimetil	-3-/4-( trif luorom	etil)fenoxi7
-furanil)propanamina,	P.F. =	144,5°C -	145,5°C
Análise calculada para	^C18^H20^F	3^NO6
Teoria: C,	53,60;	H, 5,00;	N, 3,47;
Encontrado: C,	53,83;	H, 5,22;	N, 3,23.
	EXEMPLO	18

Oxalato de N,N-dimetil-3-/^-4-( trif luorometil) f enoxi_7-3-(2-tienil)propanamina, P.F. = 130°C - 131,5°C.

Análise calculada para	^C18^H20^F	_oN0_cS □ □
Teoria:	c,	51,55;	H,	4,81;	N, 3,34;
Encontrado:	C,	51,25;	H,	4,41;	N, 3,55.

EXEMPLO 19

Oxalato de N,N-dimetil-3-/^ 4-(trif luorometil) fenoxi_7-3-(3-tienil)propanamina, P.F. = 124°C - 125°C.

Análise calculada para ^cig^H20^F3^NO5^S
Teoria: C,	51,55;	H, 4,81;	N,	3,34;
Encontrado: C,	51,35;	H, 4,68;	N,	3,39.

EXEMPLO 20

Oxalato de N-metil-3-/~4-( trifluorometil)fenoxi7-3(2-tienil) propanamina, P.F. = 167°C - 168°C dec.

Análise calculada para C^^H^gFgNOgS

Teoria: C, 50,37; H, 4,48; N, 3,46;

Encontrado: C, 50,40; H, 4,66; N, 3,72.

EXEMPLO 21

N, N-Dimetil-3-/^-4-(trif luorometil) fenoxi_7-3- (2-furanil )pro panamina, óleo.

Análise calculada para ^cig^Hig^F3^NO2
Teoria:	c,	61,34; H,	5,79;	N, 4,47;
Encontrado:	C,	61,07; H,	5,82;	N, 4,68.

EXEMPLO 22

Oxalato de N-metil-3-/4-(trif luorometil) f enoxi7-3-( 3-tie-

nil)propanamina,	P.F.	= 181°C - 182°C.
Análise calculada	para	^C17^H18^F3^NO5^S
Teoria:	c,	50,37; H, 4,48;	N,	3,46;
Encontrado:	c,	50,49; H, 4,42;	N,	3,67;

EXEMPLO 23

Oxalato de N-metil-3-/4-(trifluorometil)fenoxi7-3-(2-fura-

nil)propanamina,	P.F.	98°C -	102°C dec.
Análise calculada	para	^C17^H18	^F3^NO6
Teoria:	c,	52,45 ;	H, 4,66;	N,	3,60;
Encontrado:	c,	52,52;	H, 4,45;	N,	3,80.

EXEMPLO 24

Oxalato de N , N-dimetil-3-( 4-metilfenoxi ) -3-( 2-tienil)propa. namina, P.F. = 132,5°C - 133,5°C.

Análise calculada para ^cig^H23^NO5^S

Teoria: C, 59,16; H, 6,34; N, 3,83;

Encontrado: C, 59,06; H, 6,12; N, 4,11.

EXEMPLO 25

Oxalato de N,N-dimetil-3-(4-clorofenoxi)-3-(2-tienil)propa namina, P.F. 118°C - 119°C.

Análise calculada para C₁₇H₂qC1NO₅S

Teoria:	C, 52,95;	H,	5,22;	N, 3,63;
Encontrado:	C, 52,85;	H,	5,22 ;	N, 3,48.
	EXEMPLO	26

Oxalato de N-metil-3-(4-metilfenoxi)-3-(2-tienil)propanami. na, P.F. 152°C - 153°C.

Análise calculada para	c₁₇h₂₁no₅s
Teoria:	c,	58,10;	H,	6,02;	N,	3,72;
Encontrado:	C,	58,05;	H,	6,04;	N,	3,72.

EXEMPLO 27

Oxalato de N-metil-3-( 4-clorof enoxi ) -3-( 2-tienil)propanarni na, P.F. 126°C - 129°C.

Análise calculada	para	C. z-H. _oClN0_cS 16 18 5
Teoria:	c,	51,68;	H,	4,88;	N,	3,77;
Encontrado:	C,	51,60;	H,	5,01;	N,	3,52.

EXEMPLO 28 ί

Oxalato de N-metil-3-(4-metoxifenoxi) -3-(2-tienil )propana. mina, P.F. = 140°C - 143°C.

I i

Análise calculada para ^17^21^6^

Teoria:	c,	55,77;	H,	5,76;	N,	3,81;
Encontrado:	c,	55,31;	H,	5,55;	N,	4,06.
		EXEMPLO	29

Oxalato de N,N-dimetil-3-( 4-metoxifenoxi ) -3-(2-tienil )pro. panamina, P.F. 110°C - 111,5°C.

Análise calculada para ^C]_g^H23^NO6^S

Teoria: C, 56,68; H, 6,08; N, 3,67;

Encontrado: C, 56,43; H, 5,85; N, 3,81.

EXEMPLO 30

Oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-furanil)pro panamina, P.F. 153°C - 155°C.

Análise calculada para ^21^23^6

Teoria: C, 65,44; H, 6,02; N, 3,63;

Encontrado: C, 65,21; H, 5,75; N, 3,78.

-38EXEMPLO 31

Oxalato de N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-furanil)propa namina, P.F. = 145°C -146°C.

Análise calculada para ^C20^H21^NO6

Teoria:	c,	64,68;	H,	5,70;	N, 3,77;
Encontrado:	c,	64,79;	H,	5,51;	N, 3,95.
		EXEMPLO	32

Oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tiazolil) propanamina, P.F. = 190°C - 191°C.

Análise calculada para ^C20^H22^N2°5^S

Teoria: C, 59,69; H, 5,51; N, 6,96;

Encontrado: C, 59,99; H, 5,80; N, 7,01.

EXEMPLO 33

Oxalato de N,N-dimetil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(ciclo-hexil) propanamina, P.F. 167°C - 169°C. !

i

Análise Calculada para ^23^H31^NO5

Teoria: C, 68,80; H, 7,78; N, 3,49;

Encontrado: C, 68,53; H, 7,53; N, 3,54.

EXEMPLO 34

Oxalato de N-metil-3-/4-(trif luorometil) fenoxi7-3-(ciclo-

hexil)propanamina,	P.F. = 212°C - 213°	C.
Análise calculada	para C_lgH₂₆F₃NO₅
Teoria:	C; 56,29; H, 6,46;	N,	3,45;
Encontrado:	C, 56,19; H, 6,37;	N,	3,32.
	EXEMPLO 35
Oxalato de N,N-dimetil-3-/~4-(trifluorometil)fenox
clo-hexil)propanamina, P.F. = 159°C -	160°	c.
Análise calculada	para C₂₍₎H₂₈F₃NO₅
Teoria:	C, 57,27; H, 6,73;	N,	3,34;
Encontrado:	C, 57,49; H, 6,61;	N,	3,20.
	EXEMPLO 36

Oxalato de N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(3-piridil)propa namina, P.F. = 98°C dec.

Análise calculada para ^C21^H22^N2°5

Teoria: C, 65,96; H, 5,80; N, 7,33;

Encontrado: C, 64,27; H, 5,67; N, 7,01.

EXEMPLO 37

Oxalato de N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(3-piridil) propanamina, P.F. = 176°C - 178°C.

Análise calculada para ^C22^H24^N2°5

Teoria:	c,	66,65;	H,	6,10;	N, 7,07;
Encontrado:	C,	66,53;	H,	6,36;	N, 6,41.
		EXEMPLO	38

Oxalato de (+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)pro panamina, P.F. = 133°C - 134°C.

Análise calculada para ^C20^H21^°5^

Teoria: C, 62,00; H, 5,46; N, 3,62;

Encontrado: C, 62,03; H, 5,51; N, 3,87.

EXEMPLO 39

Oxalato de (-)-N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)pro

panamina, P.F. =	138°C - 138	,5°C.
Análise calculada	para C₂₁H₂₀	no₅s
Teoria:	C, 62,00;	H, 5,46;	N, 3,62;
Encontrado:	C, 61,72;	H, 5,32;	N, 3,82.

Como indicado anteriormente, os compostos desta invenção são úteis para inibição da tomada de serotonina. Portanto, outra realização da presente invenção é um método para inibir a tomada de serotonina em manu feros que compreende a administração a um mamífero a reque_ rer aumento de neurotransmissão de serotonina duma quantidade farmaceuticamente eficaz dum composto da invenção.

Os compostos da invenção também têm a capacidade de inibir a tomada de norepinefrina. Como tal, ainda outra realização desta invenção é um método para ini. bir a tomada de norepinefrina em mamíferos que compreende a administração a um mamífero a requerer aumento da neurotransmissão de norepinefrina duma quantidade farmaceuticamente eficaz dum composto da invenção.

O termo quantidade farmaceuticamente eficaz como aqui é usado, representa uma quantidade dum composto da invenção que é capaz de inibir a tomada de sero tonina ou norepinefrina. A dose particular de composto ad ministrado de acordo com esta invenção será evidentemente determinada pelas circunstâncias particulares que envolvam o caso, incluindo o composto administrado, a via de admini£ tração, a condição particular a ser tratada, e considerações semelhantes. Os compostos podem ser administrados por muitas vias incluindo as vias oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou intranasal. Os compostos da invenção inibem inesperadamente a tomada não só da serotonina mas também da norepinefrina em mamíferos.

E uma característica especial dos com postos o facto de terem uma boa biodisponibilidade oral sem perder o seu potente efeito de inibição da tomada da sero-42-

tonina e norepinefrina. Também é uma característica especial dos compostos da presente invenção o facto de se ter verificado que apresentam um baixo grau de toxicidade para mamíferos. Uma dose diária típica conterá de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 20 mg/kg do composto activo desta invenção. As doses diárias preferidas serão de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg, idealmente de cerca de 0,1 a cer ca de 5 mg/kg.

Várias funções fisiológicas mostraram estar sujeitas à influência de sistemas neurais serotoninérgicos e norepinefrinérgicos do cérebro. Como tal, os compostos da presente invenção são considerados como tendo a capacidade de tratar várias desordens em mamíferos associadas com estes sistemas neurais como a obesidade, depres são, alcoolismo, dor, perda de memória, ansiedade e o taba^ gismo. Portanto, a presente invenção também fornece métodos para tratar as anteriores desordens com quantidades in dicadas anteriormente para inibir a tomada da serotonina e ' norepinefrina em mamíferos.

A experiência seguinte foi conduzida para demonstrar a capacidade dos compostos da presente invenção para inibir a tomada da serotonina e norepinefrina. Este processo geral está indicado por Wong et al., em Drug Development Research 6: 397-403 (1985).

Ratos machos Sprague-Dawley (110-150g) | da Harlan Industries (Cumberland, IN) foram alimentados com |

I Purina Chow ad libitum durante pelo menos 3 dias antes de serem usados nos estudos. Os ratos foram mortos por decapitação. os cérebros inteiros foram removidos e dissecados. O córtex cerebral foi homogenizado em 9 volumes dum meio contendo sacarose 0,32 M e glucose 10 mM.

Foram isoladas preparações sinaptossonais brutas após centrifugação diferencial a 1000 g duran te 10 min. e 17000 g durante 28 min. Os sedimentos finais foram suspensos no mesmo meio e mantidos em gelo até serem usados no mesmo dia.

A tomada sinaptossomal de H-serotoni_ na(^H-5-hidroxitriptamina, ^H-5HT) e ⁴C-Λ-norepinefrina (^c-NE) foi determinada como se segue. Foram incubados si^ naptossomas corticais (equivalente a 1 mg de proteína) a 37°C durante 5 min. em 1 ml de meio de Krebs-bicarbonato contendo também glucose 10 mM, iproniazida 0,1 mM, ácido ascórbico 1 mM, EDTA 0,17 mM, ^H-5HT 50 mM e ^^C-NE 100 mM.

A mistura de reacção foi imediatamen te diluida com 2 ml de tampão Krebs-bicarbonato arrefecido em gelo e filtrada sob vácuo com um colector de células (Brandel, Gaithersburg, MD). Os filtros foram lavados duas vezes com aproximadamente 5 ml de solução de cloreto de sódio 0,9% , arrefecida em gelo e foram transferidos para um dispositivo de contagem contendo 10 ml de fluido de cin tilação (PCS, Arlington Heights, IL). A radioactividade foi medida por um espectrofotómetro de cintilação líquida. A acumulação de ^H-5HT e ^C-NE a 4°C representou a base e foi subtraída de todas as amostras.

Os resultados da avaliação de vários compostos da presente invenção estão indicados abaixo no Quadro I. No Quadro, as colunas 1-4 identificam a estrutu ra dos compostos avaliados quando associadas com a fórmula indicada no título; a coluna 5 identifica a forma do sal,

se existir, do composto avaliado; e as colunas 6 e 7 dão a concentração do composto teste a 10 M (nM) necessária para inibir 50% da serotonina (5HT) ou norepinefrina, respectivamente, e é indicada no Quadro como ICj-θ. Os números entre parêntesis representam a percentagem de inibição a 1000 nM.

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Os compostos da presente invenção são preferivelmente formulados antes da administração. Portan to, ainda uma outra realização da presente invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da inven ção e um seu veículo, diluente ou excipiente farmacêutica mente aceitável.

As presentes formulações farmacêuticas são preparadas por processos conhecidos usando ingredientes bem conhecidos e facilmente encontrados. Na elabo. ração das composições da presente invenção, o ingrediente activo será normalmente misturado com um veículo, ou dilui, do por um veículo, ou metido num veiculo que pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, papel ou outro contentor.

Quando o veiculo serve de diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que fun cione como veiculo, excipiente ou meio do ingrediente activo. Assim, as composições podem estar na forma de compr£ midos, pílulas, pós, grageias, saquetas, óstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como sólido ou num meio líquido), pomadas,contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados estérilmente.

Alguns exemplos de veículos, excipien tes, e diluentes convenientes incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfa to de cálcio, alginatos, tragacanta, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, ce lulose, xarope aquoso, metilcelulose, metil- e propil-hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio e óleo mineral.

As formulações podem adicionalmente incluir agentes lubrificantes, agentes molhantes agentes emulsionantes e de suspensão agentes conservantes agentes edulcorantes agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas de forma a dar uma libertação rápida lenta ou retardada do ingrediente activo após admi- nistração ao paciente empregando processos bem conhecidos ί neste campo de actividade.

As composições são formuladas prefe- | rivelmente numa forma unitária de dosagem contendo cada do- ; se de cerca de 5 a cerca de 500 mg mais normalmente cerca de 25 a cerca de 300 mg do ingrediente activo. O termo forma unitária de dosagem refere-se a unidades fisicamente discretas convenientes como dosagens unitárias para seres humanos ou outros mamiferos contendo cada unidade uma quantidade pré-derteminada de material activo calculada para !

produzir o desejado efeito terapêutico em associação com um veiculo farmacêutico conveniente.

i Os seguintes exemplos de formulação são apenas ilustrativos e não se pretende que limitem de qual_ quer forma o âmbito da invenção

Formulação 1

São preparadas cápsulas de gelatina dura usando os seguintes ingredientes:

Quantidade (mg/cápsulas)

Maletto de (+)-N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina250

Amido seco200

Estearato de magnésio10

Total 460mg

Os ingredientes anteriores são misturadois e metidos em cápsulas de gelatina dura em quantida de de 460 mg

Formulação 2

Um comprimido é preparado usando os ingredientes abaixo:

Quantidade (mg/comprimido)

Oxalato de N,N-dimetil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(5-cloro-2-tienil)propanamina250

Celulose microcristalina400

Dióxido de silicone10

Ácido esteárico5 total

665 mg

Os componentes de são misturados e compactados para formar comprimidos pesando cada um 665 mg

Formulação 3
Uma solução aerossol é preparada contendo os seguintes comonentes.
	Peso em %
Cloreto de 3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tiazoil)propanamina	0,25
Etanol	29,75
Propellant 22 (clorodifluorometano)	70,00
total	100,00
0 composto activo é misturado com etanol e a mistura adicionada a uma parte do Propellant 22 arrefecida a -30°C e transferido para um sistema de enchimento. A quantidade pretendida é então colocada num contentor de ácido inoxidável e diluida com o propulsor restante. As válvulas spao então colocadas no contentor.

Formulação 4

Comprimidos contendo cada um 60 mg de ingrediente activo são feitos como se segue:

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Oxalato de N,N-dimetil-3-/~4-(trifluorometil)-fenoxi_7-3-(3-tienil)propanamina 60mg

Amido 45mg

Celulose microcristalina 35mg

Polivinilpirrolidona (em solução aquosa a 10%) 4mg

Carboximetilamido de sódio4,5mg

Estearato de magnésio0,5mg

Talco 1mg

Total 150mg

O ingrediente activo, o amido e a celu lose são passados através de um crivo U.S. N° 45 Mesh e cuidadosamente misturados. A solução de Polivinilpirrolidona é misturada com os pós resultantes que são depois parados e passados através de um crivo U.S. N2 14 Mesh. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°C e passados através dum crivo U.S. N°18 Mesh. O carboximetilamido de sódio o estearato de magnésio e o talco préviamente passados através dum crivo U.S. N°60 Mesh são compactados numa máquina de comprimidos para dar comprimidos pesando cada um 150 mg.

Formulação 5

Cápsulas contendo da cada uma 80 mg

de medicamento são feitas como se segue: Brometo de N, N-dimetil-3-/4-(trifluoro-
metil)fenoxi7-3-(2-furanil)propanamina	80	mg
Amido	59	mg
Celulose microcristalina	59	mg
Estearato de magnésio	2	mg
Total	200	mg

O ingrediente activo a celulose o amido e o estearato de magnésio são misturados feitos passar através de um crivo U.S de malha Νθ 45 e colocados dentro de cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.

Formulação 6

Supositórios contendo cada um 225 mg de ingrediente activo podem ser feitos como se segue:

Maleato de N-metil-3-(2-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina 225 mg

Glicéridos de ácido gordo saturado 2.000 mg

Total

2.225 mg ingrediente activo é passado através dum crivo U.S. de malha N° 60 e suspenso em glicéridos de ácido de acordo e gordo saturado préviamente fundidos com o minimo de calor necessário. A mistura é então vertida num molde de supositório de capacidade nominal de 2 g e deixada arrefecer.

Formulação 7

Suspensões contendo cada uma 50 mg de medicamento por dose de 5 ml são feitas como se segue:

Succinato de N,N-dimetil-3-(4-clorofenoxi)-3

-(2-tienil)propanamina 50 mg Carboximetilcelulose de sódio 50 mg Xarope l,25mg Solução de ácido bezoico 0,10mg Aromatizante a. v. Corante a. v. água purificada até ao total de 5 ml

O medicamento é passado através dum crivo U.S. de malha N° 45 e misturado com a carboximetilcelulose de sódio e o xarope até formar uma padrão mole. A solução de ácido benzoico o aromatizante e o corante são diluidos com parte da água e adicionados com agitação É então adicionada água sufeciente para atingir o volume.

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Formulação 8

Uma formulação intravenosa pode ser preparada como se segue:

Acetato de N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(3-metil-2-tienil)propanamina 100 mg

Solução isotónica de coreto de sódio 1000 ml

A solução com os ingredientes anteriores é administrada intravenosamente a uma velocidade de 1 ml por minuto. A um sujeito que sofra de depressão.

Claims

1§. - Processo para preparar um composto de fórmula (I):

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Ar (I) em que:

r! é cicloalquilo C^-C^, tienilo, halotienilo (alquil (C1-C4)) tienilo furanilo piridilo ou tiazolilo;

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2 3 cada um dos R e R drogénio ou metilo;

ou independentemente um do outro hi4 cada R é independentemente halo alquilo C^-C^ alcoxilo C^-C^ ou trifluorometilo ;

Cada R é independentemente halo alquilo C^-C^ ou trifluo romatilo; méO, 1 ou 2; néOoul; ou de mais um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável caracterizado por compreender:

(A) a reacção dum composto de fórmula r¹-chch₂ch₂nr²r³ r

X

12 3 com um reagente de fórmula Y-Ar em que R , R , R , e Ar são como definido na reicindicação 1 e um dos X e Y é hidróxilo e o outro é um grupo facilmente separável na presença duma base suficientemente forte para produzir o anião dos ,I compostos contendo hidroxilo; oul i

(B) A desmetilação diferente dum composto de fór- mula (I) em que ambos os R e R são metilo de forma a dar um composto de fórmula (I) em que um dos R e R é hidrogénio e o outro é metilo:

(C) A reacção (A) e (B) sendo facultativamente segui i da, se necessário por salificação para formar um sal de| adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.j

2§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ar ser «t <

3a. - Processo de

1 vindicação 1 ou 2 caracterizado por R acordo com a reiser tienilo.

4â. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por um dos 2 3

R e R ser hidrogénio e o outro ser metilo.

5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar N-metil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil) propanamina, ou um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável.

6â . - Processo de acordo com a rei vindicação 5, caracterizado por se preparar o estéreo-isomero (+).

< t <

71. - Processo de acordo com a rei- j vindicação 6, caracterizado por se preparar o maleato de ; (+)-N-metil-3-(l-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina.