PT87148B - Processo para a preparacao de novas aminas triciclicas derivadas do 5,6,7,8-tetrahidro-nafto-{2,3b} 2,3-dihidro-furano e do 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzociclohepta {2,3b} 2,3-dihidro-furano - Google Patents
Processo para a preparacao de novas aminas triciclicas derivadas do 5,6,7,8-tetrahidro-nafto-{2,3b} 2,3-dihidro-furano e do 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzociclohepta {2,3b} 2,3-dihidro-furano Download PDFInfo
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVAS AMINAS TRICICLICAS
DERIVADAS DO 5,6,7,8-TETRAHIDRO-NAFTO 7*2,3b 7 2,3-DIHIDROFURANO E DO 6,7,8,?-TETRAHIDRO5H-BENZOCICLOHEPTA Z2,3b 7 2,3-DIHIDROFURANO
A presente invenção diz respeito a ua processo para a jreparaçâo de ncwss amínastrciclicas derivadas do - 5,6,7,8-tetrahidro-nafto /'2,3 b7 2,3-dihidrofurano e do 6,7,8,9-tetrahidro-ben zociclohepta Z~2,3b72,3~dihidrofurano.
Conhece-se alguns compostos tricíclieos derivados de amino-tetrahidro-naftaleno farmacologicamente activos. Com efeito, alguns derivados da 7,8,9,10-tetrahidro-benzoZ~h 7-9-quinolilamina, cuja actividade antidepressiva apenas foi avaliada por ensaios in vitro, são mencionados na literatura (Patente U.S.A. 4.521.423). As 6,7,8,9-tetrahidro-benzo-Z’g 7“ -8-indolilaminas e as 6,7,8,9-tetrahidro-nafto-/ 1,2b 7-8-furanilaminas dotadas de uma actividade estimulante dopaminérgica são descritos nas patentes U.S.A. 4,510,157 θ 4,4/0,990.
A Requerente descobriu agora que certas aminas tricíclicas derivadas do 5,6,7,8-tetrahidro-nafto /~2,3b 7 2,3-dihidrofurano e do 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepta 2,3-dihidrofurano de estrutura original, possuem propriedades farmacológicas muito interessantes. Com efeito, os compostos de acordo com a presente invenção possuem propriedades dopaminérgicas e uma actividade antidepressiva, anti-agressiva e psi coestimulante importante provada pelos ensaios in vivo.
A presente invenção diz mais particularmente respeito
a um processo para a preparação dos derivados de fórmula geral,
(I) na qual
R| e R2 idênticos ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um radical benzilo, ciclohexilmetilo ou alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 10 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical hidroxi, carboxi ou alcoxi dela5átomos de carbono, alcoxi-carbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquilfenilo de 7 a 16 átomos de carbono ou por um radical 2-alquil-tienilo de 5 a 14- átomos de carbono,
representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono,
- A representa uma simples ligação ou um radical metileno, ou um radical de fórmula geral
- CH na qual representa um radical alquilo de cadeia iinear ouraMfícads comportando 1 a 4- átomos d© carbono, sob forma racémica ou de isómeros ópticos, e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de (II) se condensar o 2,3-dihidro-benzofurano de fórmula,
na de co
presença de um dissolvente orgânico clorado e de cloreto ou glutâmialumínio com um derivado do anidrido aspártico de fórmula, (III) na qual A e têm os significados presenta um átomo de hidrogénio ou de flúor, definidos antes e Z re para se obter os compostos de fórmula geral
COOH
NHCOCZj
(IV) os significados definidos antes, na qual R^, A e Z tem que se reduzem a quente com trietilsilano na presença de aci do trifluoroacético para se obter os compostos de fórmula ge ral, • · ·
^NHCOCZj
HcCT | ^COOH
A (V) na qual R^, A e Z tem os significados definidos antes, que se submetem a quente à acção do pentóxido de fósforo na presença de ácido fosfórico para se obter os compostos de fórmula geral
(VI) na qual R^, A e Z têm os significados definidos antes, que se submetem a uma hidrogenação catalítica à temperatura ambiente em meio ácido e em presença de paládio em carvão a $ % para se obter uma amida de fórmula geral
(VII) na qual R^, A e Z têm os significados definidos antes, que se fazem reagir com uma base forte para se obter um compos to de fórmula geral I na qual os símbolos Rj e R2 idênticos representam, cada um, um átomo de hidrogénio,
se pode submeter a uma alqiilação para se obter as aminas secun dárias ou terciárias correspondentes,
. ou mediante condensação com um composto de fórmula geral,
R*
Br - C - (CH2)n - COOR' (VIII)
R na qual R’ e RH idênticos ou diferentes representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior de 1 a 4 átomos de carbono, R‘” representa um radical alqui lo inferior de 1 a 5 átomos de carbono e n representa um número inteiro de 0 a 9, para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 10 átomos de carbono substituído por um radical alcoxicarbonilo de 2 a 6 átomos de carbono, o qual em seguida se pode submeter à acção de uma base inorgânica forte para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R.^ representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada substituído por um radical carboxi, . ou mediante reacção com um cloreto de ácido de fórmula geral,
W(CH2)nC0CI (IX) na qual n representa um numero inteiro de 0 a 9 ® W representa um radical fenilo ou 2-tienilo, e em seguida mediante redução do composto resultante desta reac
ção com um hidreto metálico duplo para se obter um coaposto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa ua radical alquilo de 1 a 10 átomos de carbono substituido por um radical fenilo ou 2-tienilo e o símbolo R^ representa um átomo de hidro génio, . ou mediante reacção com uma quantidade adequada de formaldeído e de ácido fórmico para se obter os compostos de fórmu la geral I, na qual os símbolos R^ e R^ idênticos representam, cada um, um radical metilo, . ou mediante reacção com um iodeto de alquilo de fórmula geral
IR (X) na qual R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando de 1 a 10 átomos de carbono (eventualmente substituído por um radical hidroxi ou por um radical alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono) ou um radical ciclohexilmetilo, a quente no seio de um dissolvente orgânico na presença de uma base inorgânica, para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos Rj. e R2 idênticos têm o significado definido para R, . ou mediante reacção com benzaldeído a quente e na presença de um álcool de baixo peso molecular, para se obter a ben zilimina correspondente e em seguida, mediante hidrogenação catalítica e depois, mediante reacção com um ácido fórmico e formaldeído, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical metilo e o símbolo R2 Η® ra-
dical ciclohexilmetilo, . ou mediante reacção, inicial, com benzaldeído na presença de um dissolvente aromático inerte e apoiar e em seguida após eliminação do dissolvente utilizado, mediante reacção com borohidreto de sódio, em presença de um álcool alifático polar e de baixo peso molecular, para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 um radical benzilo, o qual em seguida, se pode submeter:
. quer à acção do formaldeido e do ácido fórmico para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R-^ representa um radical metilo e o símbolo R2 representa um radical benzilo, . quer à acção de um iodeto de alquilo de fórmula geral X, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ tem o significado definido para o símbolo R e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o qual em seguida se pode submeter a uma hidrogenação catalítica para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo tem o significado definido antes e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o qual em seguida se pode submeter à acção de um iodeto de alquilo de fór mula geral X para se obter os compostos de fórmula geral 1, na
qual os símbolos e R2 idênticos ou diferentes representam, cada um, um radical alquilo comportando 1 a 10 átomos de carbo no (eventualmente substituído por um radical hidroxi ou um radical alcoxi de 1 a 5 átomos de carbono) ou ciclohexilmetilo, que se pode, eventualmente, em seguida salifiear com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmaceu tico, ou separar em seus isómeros ópticos e salifiear em seguida.
Os diferentes compostos de fórmula geral II são obtidos mediante reacção do anidrido acético ou anidrido trifluoroacético com os ácidos aspártieo, glutímico ou seus análogos substi tuídos por um alquilo em Ç ou Y. A reacção realiza-se, de iní cio, a uma temperatura inferior a zero °C e em seguida a uma temperatura compreendida entre 3θ ® 60°C, de acordo com o método descrito por BARKER C. C. em ”J. Cnem Soc (1953), P· 453·
Os derivados do ácido aspártieo comportando uma cadeia alquilo em beta são obtidos de acordo com o método descrito por DAKIN H. D. em J. Biol. Ghem., 141, p. 945:950 (1941).
Os métodos de síntese dos derivados do ácido glutâmico substituídos por um radical alquilo em β ou Y szo também conhecidos. ZOershon H, Parmegiani R , Giannasio V e Krull J.,
Pharm. Scien.”, 64, Nc 11, p. 1855-1358, (1975)-7
Os compostos de fórmula geral I podem ser separados em seus isómeros ópticos após formação dos sais com os ácidos (d) e (1) canfossulfónico.
Entre os ácidos aceitáveis, sob o ponto de vista farmacêutico, para a preparação dos sais de adiçao dos compostos de
fórmula geral I, pode-se citar os ácidos cloridrico, fosfórico, fumarico, cítrico, oxálico, sulfúrico, tartárico, maleico, aandélico, metanossulfónico etc...
Os novos compostos de fórmula geral I preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, assim como os seus sais e os seus isómeros opticos são dotados de propriedades far macológicas muito interessantes.
Com efeito, os ensaios farmacológicos in vivo demonstraram que os compostos de acordo com a presente invenção possuem potentes propriedades antidepressivas , anti-agressivas e psicoestimulantes. Estas propriedades foram evidenciadas por meio de ensaios classicamente utilizados no animal permitindo prever com grande precisão a actividade no homem. (Antidepressants Neurochemical Behavioral and Chemical Perspectives Enna S. J., Malick J., Richelson E., Raven Press Ed., 1981, N. Y. e Industrial Pharmacology, Antidepressants II. Fielding Stuart, Harbans Lai, Futura Publishing Comp. Ed. 1975, N. Y.).
Os efeitos antiagressivos dos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção foram pesquisados por dois métodos. 0 primeiro permitiu avaliar a inibição das condutas agressivas no murganho previamente isolado (Charpentier J. Analysis and measurement of agressive behaviour in mice, Agressive Behaviour Garattini S. and Sigg Ε. B. Ed., p. 86-100, Excerpta Medica Found. Amsterdam, 1969) e 0 segundo a inibição da agressividade do rato isolado e bolboctomizado (Karli P, Vergnes M., and Didiergeorges F, Rat mouse interspecific agressive behaviour and its manipulation by brain ablatien and by brain stimulation, Agressive Behaviour, Garattini S. and
Sigg Ε. B. Ed. p. 47-56, Excerpta Medica Found Amsterdam, 1969)
Os novos compostos preparados pelo processo de acordocom a presente invenção inibem a agressividade do isolamento n© murganho e a agressividade do rato bolboctomizado isolado.
As doses eficazes estão compreendidas entre 3 e 5 mg. .kg-1 por via intraperitoneal.
Os efeitos antidepressivos dos compostos de acordo com a presente invenção foram pesquisados utilizando os métodos de antagonismo da hipotermia induzida pela reserpina e do antagonismo das ondas ponto-geniculo-occipitais induzidas pelo composto Ro4-1284 n© gato.
Os ensaios para a determinação do antagonismo da Répotermia induzida pela reserpina foram realizados em murganhos machos SWiss C. D. Após separação dos animais em grupos, a re serpina foi injectada por via intraperitoneal na dose de 2,5 mg.kg1. Tres horas mais tarde, administrou-se os compostos d© acordo com a presente invenção pela mesma via. A temperatura rectal dos animais foi medida 1 e 2 horas depois do segundo tra tamento e comparadas com a temperatura inicial dos mesmos animais, medida imediatamente antes da administração dos compostos submetidos ao ensaio. Os compostos de acordo com a presente in venção, 2 horas depois da administração, para a dose de 2,5 mg/ Ag intraperitoneal, antagonizam a 60 % aproximadamente a hipotermia induzida pela reserpina.
Para a determinação do antagonismo das ondas ponto-geniculo-occipitais P.G.O. induzidas pelo Ro4-1284 no gato, utilizou-se o método descrito por Ruch-Monachon Μ. A., Jalfre M., e Haefely W /'‘Arch. Int. Pharm. Therap, 219, N2 2, p. 251-346
(1976)
Οι novos compostos preparados pelo processo de acordo, com a presente invenção antagonizam fortemente as ondas P.G.O. provocadas no gato pelo composto Ro4-1284 responsável pela eliminação das monoaminas cerebrais. As doses eficazes (intravenosa) que inibem 5θ % da taxa das ondas P.G.O. (ϋΕ^θ) Para guns compostos de acordo com a presente invenção submetidos a este ensaio estão compreendidas entre 0,14 e 0,20 mg.kg”1.
Os resultados dos estudos farmacológicos demonstraram que os compostos de acordo com a presente invenção têm uma acção dopaminárgica e mais especificamente uma actividade dopaminoestimulante. Esta actividade foi calculada de acordo com a prova de descrimínação da droga no rato cujos princípios gerais estão descritos em Drug discrimination, application in C.N.S. Pharmacology, F. Colpaert Ed., Elsevier Biomedical, 1982, Amsterdam. Na dose de 2,5 mg.kg”1 administradas por via intraperitoneal, os novos compostos preparados pelo processo de acor do com a presente invenção invenção comportam-se como a apomorfina no teste de discriminação de droga, o que prova a sua acção dopaminérgica de natureza agonista. Esta actividade é mais marcada quando são utilizados para o ensaio isómeros dextrogiros dos compostos de acordo com a presente invenção. Recentemente, existe uma depleção em dopamina dos núcleos cinzentos centrais do sistema extrapiramidal, E deste modo que os agonistas dopaminérgicos, como os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, podem ter efeitos terapêutieos muito interessantes para o tratamento sintomático desta doença. (Burgers Medicinal Chemistry 4th Ed., Part III, p. 413-430, ·
(1981) J. Wiley and Sons Edt.). A dopamina exerce também um potente efeito frenador da secreção da prolactina, hormona ten do como principal acção o desenvolvimento e a manutenção da lactogenese. Os novos compostos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção podem então ser utilizados para o tratamento de distúrbios neuroendocrinios devidos a um déficits dopaminérgico tais como hiper-prolactinámia e galactorreia. (The Pharmacological basis of Therapeutics, 7th Ed., p. 1374-1385, Goodman Gilman A. Ed. Macmillan Publish. Comp. N.Y.).
A presente invenção diz igualmente respeito às composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula geral I, preparado pelo processo de acox do com a presente invenção, um dos seus isómeros ou um dos seus sais com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico, em associação com um ou vários excipientes inertes apropriados e aceitáveis sob o ponto de vista faraa cêutico.
As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se com vantagem sob diversas formas tais como por exemplo comprimidos, drageias, gélulas, glossetas ou outras preparações galénicas apropriadas para uma administração sublingual, supositórios, soluções injectáveis ou bebíveis.
A posologia pode variar largamente em função da idade, do peso do paciente, da natureza e da severidade da afecçao assim como da via de administração.
A via de administração é a via oral ou parenteral.
De uma maneira geral, a pceclqgia unitaria esta compreendida ea tre 0,5 θ 100 mg e a posologia diária, utilizável em terapêu-
tica humana, entre 10 e 100 mg
Os exemplos seguintes, dados a título não limitativo, ilustram a presente invenção.
Os pontos de fusão são medidos de acordo com a técnica Micro-Kofler. Os espectros de ressonância magnética nuclear d© protão (RMN) foram registadas a 6o MHh.
Exemplo 1
Anidrido N-trifluoroacetil aspártico
Arrefece-se a -10°C, 0,4-9 mole de ácido aspártico e adiciona-se, gota a gota, 1,23 mole de anidrido trifluoroacético mantendo a temperatura a -10°C. Deixa-se voltar o meio reaccional à temperatura ambiente e submete-se progressivamente a refluxo durante 2 horas. Arrefece-se, agita-se na presos ça de hexano e filtra-se. Seca-se o resíduo sólido obtido.
Rendimento j 99 %
Ponto de fusão i 137-138°C.
Exemplo 2 (d,l) 7-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto Z2,3b-7-2,3-dihidro furano
Estádio A
Acido 4-/~2,3-dihidro-5-benzofuranil ./-4-oxo-l-trifluoroacetamida-butanóico
Numa solução de 12 ml de didoroetano contendo 0,05 mo ί / c · f
le de 2,3-dihldro-benzofurano, adiciona-se 0,1 mole do compos to obtido no exemplo 1 e 0,05 mole de cloreto de alumínio em' suspensão em 100 ml de dicloroetano. Agita-se durante 36 horas à temperatura ambiente e hidrolisa-se, em seguida, com uma solução saturada de cloreto de amónio. Extrai-se com diclorometano, lava-se com água, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se para se obter 0 composto pretendido.
Rendimento ; 88 %
Ponto de fusão : 160-162°C.
Estádio B
Acido 4-/2,3-dihidro-5-benzofuranil 7-2-trifluoroacetamida-butanóico.
Numa solução de 97 ml de ácido trifluoroacético conten do 0,063 mole do composto obtido no estádio anterior, introduz-se 0,25 ml de trietilsilano. Submete-se a refluxo durante duas horas e despeja-se, em seguida, o meio reaccional sobre gelo. Extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com água e seca-se, em seguida, sobre sulfato de manésio anidro. Concentra-se sob pressão reduzida (0,5 mm/Hg). Seca-se sob vácuo sobre pentóxido de fósforo e hidróxido de potássio.
Cristaliza-se numa mistura de clorofórmio, tolueno e hexano (20 : 20 : 80 V/v), para se obter o ácido 4-^2,3-01hidro-5-benzofuranil .7-2-trifluoroacetamlda-butanóico puro.
Rendimento : 82 %
Ponto de fusão : 125°C.
Estádio C
7-Trifluoroacetainida-5,6,7,8-tetrahidro-nafto /2,3b/
2.3- dihidro-8-furanona
Adiciona-se a 456 ml de ãcido fosfórico a 80 %, 712 g de pentóxido de fósforo. Após aquecimento durante 2 horas a 100°C, deixa-se a temperatura voltar a 60°C e adiciona-se 0,09 mole de ácido 1+-/’2,3-dihidro-5-benzofuranil/-2-trifluoroacetamida-butgnóico obtido no estádio anterior. Agita-se fortemente o meio reaccional durante uma bora, arrefece-se depois e despeja-se sobre água contendo gelo. Extrai-se com éter. Lava-se a fase orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10 % e em seguida com uma solução saturada de cloreto de sódio. Após secagem da fase etérea sobre sulfato de só dio anidro e evaporação sob pressão reduzida obtém-se a 7-trifluoroacetamida-5,6,7,8-tetrahidro-nafto-/ 2,3b J-2,3-dihidro-8-furanona. Recristaliza-se, em seguida, o composto assim ob tido em acetonitrilo.
Rendimento : 40 %
Ponto de fusão : 208°C.
Estádio D
7“Trifluoroacetamida-5,6, 7,8-t etrahidro-naf to-/'2,3b /
2.3- dihid rofurano.
Dissolve-se cerca de 0,07 mole do composto obtido no estádio anterior numa mistura de 100 ml de ácido acético e d· 2 ml de ácido percloríco a 70 Reduz-se sob pressão de
kg/cm2 de hidrogénio na presença de 1 g de paládio em carvão a $ filtra-se em seguida e concentra-se sob pressão reduzida. Retoma-se com água, separa-se a fase aquosa, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio anidro e concentra-se. Recristaliza-se em éter isopropílico para se obter o 7-trifluoroacetamida-5j6,7,8-tetrahidro-nafto /*73 b 7-2,3-dihidrofurano puro.
Rendimento : 55 %
Ponto de fusão : 131°C.
Estádio E
Submete-se a amina, obtida anteriormente, a refluxo durante 18 horas com 25 ml de ácido clorídrico 4N. Após arrefecimen to alcaliniza-se o meio reaccional e extrai-se com diclorometano. Após secagem e evaporação, obtém-se o 7-amino-5,6,7,3- tetrahidro-nafto Z73b / 2,3-dihidrofurano.
Ponto de fusão : 60°C.
Após dissolução da amina assim obtida em acetato de etilo, adiciona-se lentamente e sob agitação uma quantidade adequada de éter clorídrico para se obter o cloridrato correspondente.
Ponto de fusão j 275°C.'
Espectro RMN (CDCl^, + DMSO-d^) : 1,7 a 3,7 PPm, m, 9H;
4,6 ppm,t, 2H; 6,5 ppm, m, 1H; 7 ppm, m, 1H; 8,65 ppm, 3H permutáveis.
Exem
Exemplo 3
7- Amino-6-metil-5,6,7,8-tetrahidro-nafto 772,3b 7 2,3-dihidrofurano
Este composto pode ser preparado de acordo com o proces so descrito no exemplo 2 mas, utilizando no estádio A, o anidri do-3-metil-N-trifluoroacetil-aspártico. Este último composto pode ser preparadode acordo com o processo descrito no exemplo 1. A preparação do ácido correspondente está descrita em ”J. Biol. Chem., 1M, p. 9^5-950, (19U1).
Exemplo 4
8- Amino-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclo-hepta /2,3b J-
-2,3-dihidrofurano
Este composto pode ser preparado de acordo com o processo descrito no exemplo 2 mas, utilizando no estádio A, o anidrido N-trifluoroacetil-glutàmico em vez do anidrido N-trifluoroacetil-aspártico.
Exemplo 5
8-Amino-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-5H-benzocicloheptaf2,3b 7 2,3-dihidrofurano
Este composto pode ser preparado a partir do anidrido -3-metil-N-trifluoroacetilglutâmico e de acordo com o processo descrito no exemplo 2. 0 ácido 3-metil-glutâmico necessário
Para a síntese do anidrido mencionado antes pode ser preparado de acordo com o processo descrito em ”J. Pharm. Scien., 64, NQ 11, p. 1855-1858, (1975).
Exemplo 6 tí-Amino-6-metil-6,7,3,9-tetrahidro-5H-benzociclohepta /2,3 b J 2,3-dihidrofurano
Este composto pode ser preparado mediante condensação do anidrido-4-metil-N-trifluoroacetil-glutàmico com o 2,3-dihidrebenzofurano de acordo com o processo descrito no exemplo 2. A síntese do ácido 4-metil-glutâmico é conhecida ( “J. Pharm. Scien., 64, N2 11, p. 1855-1858, (1975)
Exemplo 7
Canfossulfonato de (d)-7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto /2,3b y 2,3-dihidrofurano
Egte sal é obtido mediante reacção do composto do exemplo 2 com uma quantidade equimolar de ácido (d) canfossulfÓnico. Após duas recristalizações em etanol seguidas de duas recristalizações em metanol, obtém-se o sal opticamente puro. (Determinação por H.P.L.C. : > 99 %)
Ponto de fusão : 253-261°C.
Poder rotatório de uma solução com 0,5 % em água.
Qua12
| λ nm | 23°C D | |
| 589 | + 41,3° | |
| 578 | + 5-3,3° | |
| 546 | + 51,1° | |
| 436 | + 105,6o | |
| 365 | + 235,0o |
Exemplo 8
Canfossulfonato de (1) 7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto
Τ'2,3b 7 2,3-dihidrofurano
E^te composto foi obtido de acordo com o processo des crito no exemplo 7 utilizando o ácido (1) canfossulfónico.
Ponto de fusão : 254-265
Poder rotatório de uma solução com 0,5 % em água :
| 23°C | |
| λ nm | |
| D | |
| 589 | - 49,1° |
| 578 | - 51,4o |
| 546 | - 60,3* |
| 436 | - 125,0o |
| 365 | - 276,4o |
Exemplo 9
Cloridrato de (d) 7-aniino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto
Z“2,3b J 2,3-dihidrofurano
Dissolve-se 0 composto do exemplo 7 em acetato de etilo e em seguida alcaliniza-se 0 meie reaccional com hidróxido de sódio. Separa-se a fase orgânica, seca-se sobre sulfato de sódio anidro e evapora-se. Retoma-se o óleo obtido com acetonitrilo e adiciona-se, em seguida, uma quantidade estequiométrica de éter clorídrico, para se obter o cloridrato de (d) 7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto 72,3b J 2,3-dihidrofurano opticamente puro.
Ponto de fusão : 261-264°C.
Poder rotatório de uma solução com 0,25 % em D.M.S.O. :
| λ nm | 23°C Z oeZ D |
| 589 | + 86,4° |
| 578 | + 90,4° |
| 546 | + 104,4° |
| 436 | + 191,6° |
| 365 | + 350,2° |
Exem-
Exemplo 10
Cloridrato de (1) 7-amino-5,6,7,8-tetrahidro-nafto £ 2,3b J 2,3-dihidrofurano
Este composto foi obtido a partir do composto do exem pio 8 e de acordo com o processo descrito no exemplo 9·
Ponto de fusão : 2ó2-264°C.
Poder rotatório de uma solução com 0,25 % em D.M.S.O.
| A nm | 23°C £<*7 D |
| 589 | - 86, lt° |
| 578' | - 90A° |
| 546 | - 104,4° |
| 436 | - 191,6° |
| 365 ..... ... | - 350,2° |
Composição Farmacêutica
Exemplo 11
Comprimidos doseados com 25 mg de cloridrato de (d) 7-ami no-5,6,7,8-tetrahidro-nafto /”2,3b7 2,3-dihidrofurano
Cloridrato de (d) 7-amino-5,ó,7,8-tetrahidro-nafto Z2,3b 722
2,3-dihidrofurano
25,00 g
Amido d© trigo
100,00 g
Amido de milho
00,00 g
Bstearato de magnésio
15,00 g
Talco
20,00 g
Para 1000 comprimidos com 25 mg de ingrediente activo.
B
Claims (2)
1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
- R^ e R2, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, um radical benzilo, um radical ciclohexilmetilo ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 10 átomos de carbono eventualmente substituído por um radical hidroxi, carboxi ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com
2 a 6 átomos de carbono, alquilfenilo com 7 a 16 átomos de carbono ou alquil-2-tienilo com 5 a 14 átomos de carbo-24- ηο,
- R^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono,
- A representa uma ligação simples, um radical metileno ou um radical e fórmula geral R4 na ou qual R^ representa um radical alquilo de cadeia linear ramificada comportando 1 a 4 átomos de carbono, sob forma racémica ou de isómeros ópticos, e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico ou orgânico , aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto:
de se condensar o 2,3-dihidro-benzofurano de fórmula
II no seio de um dissolvente orgânico clorado e de cloreto de alumínio, com um derivado do anidrido aspártico ou glutãmico de fórmula geral
III na qual A e R^ têm os significados definidos antes e Z representa um átomo de hidrogénio ou de flúor, para se obter compostos de fórmula geral
NHCOCZ
IV na qual R^., A e Z têm os significados definidos antes., que se reduzem a quente por acção do trietilsilano na presença de ácido trifluoroacêtico para se obter compostos de fórmula geral
NHCOCZ- na qual R^, A e Z têm os significados definidos antes, que se submetem a quente à acção do pentóxido de fósforo na presença de ácido fosfórico para se obter compoètos de fórmula geral na qual R^, A e Z têm os significados definidos antes, que se submetem a uma hidrogenação catalítica a temperatura ambiente em meio ácido e na presença de paládio sobre carvão a 5 % para se obter uma amida de fórmula geral
VII na qual R^, A e Z têm os significados definidos antes, que se faz reagir cora uraa base forte para se obter um composto de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e R2' idênticos, representam,. cada um, um átomo de hidrogénio, o qual,'em seguida, se pode alquilar para se obter aminas- secundárias ou terciárias correspondentes, ou mediante condensação com um composto de fórmula geral
R’
Br-C-(CH„) -COOR'” VIII j 2 n
R na qual R' e R, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo inferior com 1 a 4 átomos de carbono, R’ representa um radical alquilo inferior com 1 a 5 átomos de carbono e n representa um número inteiro de 0 a 9, para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 10 átomos de carbono substituído por um radical alcoxicarbonilo com 2 a 6 átomos de carbono, o qual se pode submeter em seguida à acção de uma base inorgânica forte para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um radical alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, substituído por um radical carboxi, ou mediante reacção com um cloreto de ácido de fórmula geral WtCH^JjjCOCl IX na qual n representa um número inteiro de 0 a 9 e W representa um radical fenilo ou um radical 2-tienilo, e mediante redução ulterior do composto resultante desta reacção com um hidreto metálico duplo para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical alquilo com 1 a 10 átomos de carbono substituído por um radical fenilo ou um radical 2-tienilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogéniq ou mediante reacção com uma quantidade adequada de formaldeido e de ácido fôrmico para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos R^ e R^, idênticos, representam, cada um, um radical metilo, ou mediante reacção com um iodeto de alquilo de fórmula geral
IR X na qual R representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 10 átomos de carbono (eventualmente substituído por um radical hidroxi ou por radical alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono) ou um radical ciclohexilmetilo, a quente no seio de um dissolvente orgânico, na presença de uma base inorgânica, para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos R1 e I?2 t idênticos, tem os significados definidos antes para o símbolo R, ou submetendo-o ã acção do benzaldeído a quente e na presença de um álcool de pequeno peso molecular, para se obter a benzilimina correspondente, e, em seguida, a uma hidrogenação catalítica, e depois ã acção de ácido fórmico e de formaldeído, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical metilo e o símbolo R2 representa um radical ciclohexilmetilo, ou submetendo-o inicialmente à acção do benzaldeído na presença de um dissolvente aromático inerte e apoiar e, em seguida, após eliminação do dissolvente utilizado, à acção do borohidreto de sódio, na presença de um álcool alifático polar de pequeno peso molecular, para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio e o símbolo representa um radical benzilo, o qual em seguida, se pode submeter:
quer à acção do formaldeído e do ácido fórmico para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual o símbolo R^ representa um radical metilo e o símbolo R2 representa um radical benzilo, quer ã acção de um iodeto de alquilo de fórmula geral X, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo r tem o significado definido antes para o símbolo R e o símbolo R2 representa um radical benzilo, o qual em seguida, se pode submeter a uma hidrogenação catalítica para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo tem o significado definido antes e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, o qual em seguida, se pode submeter à acção de um iodeto de alquilo de fórmula geral X para se obter os compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R.j e R2, idênticos ou diferentes, representam, cada um, um radical alquilo comportando 1 a 10 átomos de carbono (eventualmente substituído por um radical hidroxi ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono) ou um radical ciclohexilmetilo, que, em seguida, se pode eventualmente salifiear com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou separar nos seus isómeros ópticos e em seguida salifiear,
Lisboa, 31 de Março de 1988
O Agente Oficiai da Proprie..-; > í,
RESUMO
Processo para a preparação de novas aminas tricíclicas derivadas do 5,6,7,8-tetrahidro-nafto [2,3b] 2,3-dihidro-furano e do 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepta [2,3b] 2,3-dihidro-furano
Descreve-se geral um processo compostos sob a forma racémica ou de isómeros ópticos, e dos seus sais de adição com um ácido inorgânico - ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se condensar
II no seio de um dissolvente orgânico clorado e na presença de cloreto de alumínio, com um derivado do anidrido asoártico ou glutãmico de fórmula geral
III para se obter compostos de fórmula geral que se reduzem a quente com trietilsilano na presença de ácido trifluoroacético para se obter compostos de fórmula geral que se submetem a quente à acção do pentóxido de fósforo na presença de ácido fosfórico para se obter compostos de fórmula geral
VI que se submetem a uma hidrogenação catalítica à temperatura ambien»te em meio ácido e na presença de paládio sobre carvão a 5 % para se obter uma amida de fórmula geral
VII que se faz reagir com uma base forte para se obter um composto de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e R^, idênticos, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o ,qual em seguida, se pode alquilar.para se obter aminas secundárias ou terciárias correspondentes, ou mediante condensação com um composto de fórmula geral
R'
Br-C- (CH-) -COOR' VIII | 2 n
R' para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um radical alquilo comportando 1 a 10 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, substituído por um radical alcoxicarbonilo com 2 a 6 átomos de carbono, o qual em seguida se pode submeter à acção de uma base inorgânica forte para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R.j representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um radical alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, de ca-33- deia linear ou ramificada, substituído por um radical carboxi, ou mediante reacção com um cloreto de ácido de fórmula geral
W(CH-) COC1 IX
2' n e, em seguida, mediante redução do composto resultante desta reacção com um hidreto metálico duplo para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical alquilo com 1 a 10 átomos de carbono substituído por um radical fenilo ou um radical 2-tienilo e o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio , ou mediante reacção com uma quantidade adequada- de -formaldeído e de ácido fórmico para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos Rg e R4, idênticos, representam, cada um, um radical metilo, ou mediante reacção com um iodeto de alquilo de fórmula geral
IR X a quente no seio de um dissolvente orgânico e na presença de uma base inorgânica, para se obter os compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos e Rg, idênticos, têm os significados definidos antes para o símbolo R, ou submetendo-o à acção do benzaldeído a quente e na presença de um álcool de pequeno peso molecular, para se obter o benzilimina correspondente, e, em seguida, a uma hidrogenação catalítica, e depois à acção de ácido fórmico e de formaldeído, para se obter os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo representa um radical metilo e o símbolo R^ representa um radical ciclohexilme tilo, ou submetendo-o inicialmente à acção do benzaldeído na presença de um dissolvente aromático inerte e apoiar e, em seguida após eliminação do dissolvente utilizado, à acçáo do borohidreto de sódio, na presença de um álcool alifático polar de pequeno peso molecular, para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R2 representa um radical benzilo, o qual em seguida, se pode submeter:
quer à acção do formaldeído e do ácido fórmico para se obter compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ representa um radical metilo e o símbolo R2 representa um radical benzilo, quer à acção de um iodeto de alquilo de fórmula geral X, para se obter compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ tem o significado definido antes para o símbolo R e o símbolo R2 representa um radical benzilo, o qual, em seguida, se pode submeter a uma hidrogenação catalítica para se obter compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R^ tem o significado definido antes e o símbolo R2 representa um átomo de -hidrogénio, o qual, em seguida, se pode submeter à acção de um iodeto de alquilo de fórmula geral
-35X para se obter os compostos de fórmula geral I na qual os símbo- los R1 e R2' idênticos ou diferentes, representam, cada um, um radical alquilo comportando 1 a 10 átomos de carbono (eventualmen· te substituído por um radical hidroxi ou alcoxi com 1 a 5 átomos de carbono) ou um radical ciclohexilmetilo, que em seguida, se po· de salificar eventualmente com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico , ou separar nos seus isómeros ópticos e em seguida salificar.
Os compostos assim obtidos sao aplicáveis em farmácia como medicamentos.
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| FR2613364A1 (fr) | 1988-10-07 |
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