JPH05238996A - Ｎ−アルキル−３−フェニル−３−（２−ハロ置換フェノキシ）プロピルアミン類 - Google Patents

Ｎ−アルキル−３−フェニル−３−（２−ハロ置換フェノキシ）プロピルアミン類

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JPH05238996A
JPH05238996A JP4256333A JP25633392A JPH05238996A JP H05238996 A JPH05238996 A JP H05238996A JP 4256333 A JP4256333 A JP 4256333A JP 25633392 A JP25633392 A JP 25633392A JP H05238996 A JPH05238996 A JP H05238996A
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David Taiwai Wong
デイビッド・タイワイ・ウォン
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 式(Ｉ)： 【化１】 ［ＸはＢｒまたはＣｌを表し、ＹはＣ1〜Ｃ2アルキルを
表す］で表されるＮ-アルキル-３-フェニル-３-(２-ハ
ロフェノキシ)プロピルアミン類およびその塩ならびに
その製剤を提供する。 【効果】 本化合物はノルエピネフリン平衡失調に伴う
神経学的障害の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ノルエピネフリン取り
込みの選択的かつ強力な阻害剤である新規Ｎ-アルキル-
３-フェニル-３-(２-ハロ置換フェノキシ)プロピルアミ
ン類に関する。
【０００２】
【従来の技術】過去数十年間に、神経細胞(神経単位)の
生物学的役割に関する理解が大きく進展した。具体的に
は、特定の神経単位(ニューロン)が特定の疾患に関連づ
けられてきた。本発明は、少なくとも１種類のニューロ
ン(ノルエピネフリンニューロン)におけるシナプス前部
の生命維持に不可欠なアミン取り込みを阻害する化合物
を提供する。
【０００３】ノルエピネフリンニューロンは脳のいたる
ところに認められ、また例えば膀胱など身体中の他の器
官に存在することも知られている。本発明の化合物はノ
ルエピネフリン取り込みを阻害することにより、このニ
ューロンを間接的に刺激する。また、ストレスに応答し
て副腎がノルエピネフリンを分泌することが知られてい
る。したがってノルエピネフリンはノルアドレナリンと
も呼ばれている。
【０００４】アルツハイマー症候群、コルサコフ症候群
およびうつ病の患者はノルエピネフリン欠乏症を有し得
る。本発明はノルエピネフリン平衡失調に伴う障害の治
療に有用である。Schildkraut,“感情障害の神経薬理学
(原題:Neuropharmacology ofAffective Disorders)”,4
27(1973)は、本発明の背景に関する優れた情報源であ
る。
【０００５】
【構成】本発明は、ノルエピネフリン取り込みの選択的
かつ強力な阻害剤である新規Ｎ-アルキル-３-フェニル-
３-(２-ハロフェノキシ)プロピルアミン類を提供する。
より具体的には、本発明は、次式：
【化２】 ［ＸはＢｒまたはＣｌを表し、ＹはＣ1〜Ｃ2アルキルを
表す］で表される化合物およびその医薬的に許容される
酸付加塩を提供する。これらの化合物はこの位置が他の
ハロゲンで置換された化合物より強力なノルエピネフリ
ン取り込み阻害剤であり、この点が本発明の化合物の利
点である。
【０００６】また本発明は、式(Ｉ)で表される化合物ま
たはその医薬的に許容される塩およびそのための医薬的
に許容される担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製
剤をも提供する。本発明のさらなる態様は、ノルエピネ
フリンの取り込みを選択的に阻害する方法、ならびに哺
乳動物におけるノルエピネルフリンの神経伝達の減少に
関連づけられている、哺乳動物における種々の障害の治
療法である。上記の障害には、物質乱用(substance abu
se)、うつ病、ナルコレプシー(睡眠発作)、恐慌障害(pa
nic disorder)、病的飢餓、および関連する精神医学的
障害が含まれる。本発明の化合物はこれらの精神疾患の
治療に有用である。さらに、ノルエピネフリンと尿系と
の既知の相互作用ゆえに、本化合物は尿失禁の治療にも
有用である。
【０００７】好ましい化合物は、Ｙがメチルを表すもの
である。
【０００８】本発明の化合物はラセミ混合物としても、
個々の立体異性体としても存在できる。したがって本発
明の化合物は、そのｄ,ｌ-ラセミ体だけでなく、光学活
性ｄ-異性体およびｌ-異性体のそれぞれをも包含する。
【０００９】上記のように、本発明は上式で定義される
化合物の医薬的に許容される酸付加塩を包含する。本発
明の化合物はアミン類であるから、塩基性であり、した
がってかなり多数の無機酸および有機酸と反応して医薬
的に許容される酸付加塩を形成する。本発明の遊離アミ
ン類は典型的には室温で油状物であるから、取り扱いを
容易にするために、この遊離アミン類を、通常は室温で
固体である対応する医薬的に許容される酸付加塩に変換
することが好ましい。このような塩を形成させるために
一般に用いられる酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、パラトルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフ
ェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香
酸、および酢酸などの有機酸、ならびに関連する無機酸
および有機酸が含まれる。
【００１０】したがって、このような医薬的に許容され
る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、
重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素
塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨ
ウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリ
ル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソラク酸塩、カプロ
ン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸
塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ズベリン酸塩、セバシン
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-二酸
塩、ヘキシン-１,６-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒド
ロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ルラク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β-ヒドロキシラク
酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-
１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マン
デル酸塩などの塩が含まれる。好ましい医薬的に許容さ
れる酸付加塩には、塩酸および臭化水素酸などの無機酸
で形成されたもの、および特に、シュウ酸およびマレイ
ン酸などの有機酸で形成されたものが含まれる。
【００１１】以下の化合物は本発明の範囲に包含される
化合物をさらに例示するものである：Ｎ-エチル-３-フ
ェニル-３-(２-ブロモフェノキシ)プロピルアミン・リ
ン酸塩、Ｎ-メチル-３-フェニル-３-(２-クロロチオフ
ェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩、Ｎ-エチル-３-フェ
ニル-(２-ブロモフェノキシ)プロピルアミン・ギ酸塩、
Ｎ-メチル-３-フェニル-３-(２-クロロフェノキシ)プロ
ピルアミン・コハク酸塩、Ｎ-メチル-３-フェニル-３-
(２-ブロモフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩。
【００１２】遊離塩基型の本発明の化合物は高沸点油状
物であるが、その酸付加塩型は白色の結晶性固体であ
る。本化合物は数種の方法で製造することができる。上
式で表される化合物を製造するための有用な方法の１つ
は、米国特許出願第４０１８８９５号の記述に準じて行
われる。
【００１３】本発明のさらなる態様として、次式：
【化３】 ［Ｑは水酸基またはハロを表し、Ｐは水素または保護基
を表す］で表される３-フェニルプロピルアミン誘導体
を、次式：
【化４】 ［Ｊは水酸基またはハロを表す］で表される化合物と反
応させ、次いで、Ｐが保護基を表す場合には脱保護を行
い、Ｐがハロを表す場合には式ＹＮＨ2で表されるアミ
ンでアミノ化し、任意の工程として、医薬的に許容され
る酸付加塩を得たい場合には、存在する遊離の塩基をす
べて塩化することからなる、式(Ｉ)で表される化合物の
製造法を提供する。
【００１４】
【実施例】実施例１ ：Ｎ-メチル-３-フェニル-３-(２-クロロフェ
ノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造 クロロプロピオフェノン １０.８０gを、５００ml三つ
口丸底フラスコ中のメタノール １００mlに溶解した。
このフラスコに窒素導入管と温度計を装着した。この反
応混合物を磁気撹拌棒で撹拌し、窒素雰囲気下に保っ
た。この混合物を氷浴中で冷却しながら、ホウ水素化ナ
トリウム ２.０３gを極めてゆっくりと加えた。この混
合物を氷浴から取り出した後、室温で約２時間撹拌し
た。
【００１５】次いでこの混合物をエバポレートすること
により黄色油状物を得、これを水約１００mlで希釈し
た。この混合物をエーテルで３回洗浄することにより水
から抽出した。次にエーテル層を水で２回洗浄し、塩化
ナトリウム飽和溶液で１回洗浄した。得られた混合物を
硫酸ナトリウムで乾燥し、エバポレートすることによ
り、３-クロロ-１-フェニル-１-プロパノールを含有す
る黄色の中間体生成物 １１.２gを得た。
【００１６】上記の中間体５.０７gを、予め窒素を流し
込んでおいた２５０ml三つ口丸底フラスコに入れた。こ
のフラスコに温度計、窒素導入管および滴下ロートを装
着した。上記化合物および２-クロロフェノール ３.３
１gおよびトリフェニルホスフィン ７.８５gをテトラヒ
ドロフラン ７０ml中で磁気的に撹拌した。アゾジカル
ボン酸ジエチル ４.７mlをこの混合物に滴下した。氷浴
を用いて反応混合物の温度を２５℃付近に維持した。滴
下ロートをテトラヒドロフランで濯ぎ、反応混合物をほ
ぼ室温で終夜撹拌した。次いで、この反応混合物をエバ
ポレートすることにより白色固体を得た。この固体にヘ
キサンを加え、その混合物を激しく振盪した。次に、不
溶の酸化トリフェニルホスフィンを真空濾過し、再びヘ
キサンを加え、その混合物を振盪し、再度濾過した。濾
液をエバポレートすることにより濁った白色油状物 ７.
８９gを得た。
【００１７】この油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。混合物を乾燥状態で充填し、１００％
ヘキサンからなる溶媒系を用いた。次に、精製した化合
物１-(３-クロロ-１-フェニルプロポキシ)-２-クロロベ
ンゼンをエタノール中１３０℃で３時間メチルアミン
(４０％水溶液)と反応させることによってアミノ化し
た。エタノールを留去した後、水を加えた。この混合物
をエーテルで２回抽出し、水で２回洗浄し、塩化ナトリ
ウム溶液で１回洗浄した。生成物を硫酸ナトリウムで乾
燥した。
【００１８】エバポレーションの後トルエンを加え、再
度エバポレートすることにより、濁った黄色油状物 ８
３０mgを得た。この混合物をエーテルで２回抽出し、水
で２回洗浄し、塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。生
成物を硫酸ナトリウムで乾燥した。
【００１９】乾燥した生成物を、比率１００:５:１の塩
化メチレン、メタノールおよび水酸化アンモニウム溶媒
系を用いて高性能液体クロマトグラフィーにかけた。得
られた黄色油状物 ４９０をメタノールに撹拌しながら
溶解し、１.０５当量の１２ＮＨＣｌを加えた。この混
合物からメタノールを留去し、黄色油状物を得た。この
油状物をトルエン ２０mlおよびヘプタン １０ml中にス
ラリー化し、得られた固体を濾過した。これにより灰白
色固体 ３９０mgが得られた。再結晶後、灰白色結晶 約
３３０mgを得た。この生成物の融点は１０９〜１１１℃
であった。 元素分析 理論値：Ｃ,６１.５５；Ｈ,６.１３；Ｎ,４.４９ 実測値：Ｃ,６１.６９；Ｈ,６.２７；Ｎ,４.４９
【００２０】実施例２：Ｎ-メチル-３-フェニル-３-(２
-ブロモフェノキシ)プロピルアミン・塩酸塩の製造 実施例１のように製造した中間体３-クロロ-１-フェニ
ル-１-プロパノール ２.６５gを、予め窒素を流し込ん
でおいた２５０ml三つ口丸底フラスコに入れた。このフ
ラスコに温度計、窒素導入管および滴下ロートを装着し
た。上記化合物および２-ブロモフェノール １.７９gお
よびトリフェニルホスフィン ４.０７gをテトラヒドロ
フラン ４０ml中で磁気的に撹拌した。アゾジカルボン
酸ジエチル２.４４mlをこの混合物に滴下した。氷浴を
用いて反応混合物の温度を２５℃付近に維持した。次に
滴下ロートをテトラヒドロフランで濯ぎ、反応混合物を
ほぼ室温で終夜撹拌した。次いで、この反応混合物をエ
バポレートすることにより黄白色固体を得た。この固体
にヘキサンを加え、その混合物を激しく振盪した。次
に、不溶の酸化トリフェニルホスフィンを真空濾過し、
再びヘキサンを加え、その混合物を振盪し、再度濾過し
た。濾液をエバポレートすることにより黄色油状物 ５.
０２gを得た。
【００２１】この油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製した。混合物を乾燥状態で充填し、１００％
ヘキサンからなる溶媒系を用いた。次に、得られた黄色
油状物１-(３-クロロ-１-フェニルプロポキシ)-２-ブロ
モベンゼン ２.３４gをエタノール中１３０℃で３時間
メチルアミン(４０％水溶液)と反応させることによって
アミノ化した。エタノールを留去した後、得られた黄色
油状物に水を加えた。この混合物をエーテルで抽出し、
水で２回洗浄し、食塩水で１回洗浄した。生成物を硫酸
ナトリウムで乾燥し、エバポレートすることにより黄色
油状物を得た。
【００２２】この黄色油状物を実施例１に記述したよう
にフラッシュクロマトグラフィーで精製した。この分離
により黄色油状物 ８９０mgを得た。この油状物をメタ
ノールに溶解し、１.０５当量の１２Ｎ ＨＣｌを加え
た。実施例１に記述したようにして、灰白色結晶性固体
８３０mgを得た。この生成物の融点は１０９〜１１０
℃であった。 元素分析 理論値：Ｃ,５３.８８；Ｈ,５.３７；Ｎ,３.９３ 実測値：Ｃ,５４.０３；Ｈ,５.４７；Ｎ,４.００
【００２３】
【効果】上述のように、本発明の化合物はノルエピネフ
リンの取り込みを阻害するのに有用である。したがって
本発明のもう１つの態様は、ノルエピネフリンの神経伝
達の増大を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の医薬
的有効量を投与することからなる、哺乳動物におけるノ
ルエピネフリン取り込み阻害法である。
【００２４】本明細書において用語“医薬的有効量”
は、ノルエピネフリン取り込みを阻害し得る本発明の化
合物量を表す。投与される化合物の特定の投与量は、も
ちろん、投与する化合物、投与経路、治療される特定の
状態、ならびに類似の考慮を含むその症例を取り巻く特
定の状況によって決定されるであろう。本化合物は、経
口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、あるいは鼻
孔内経路を含む種々の経路で投与することができる。経
口投与経路が好ましい。
【００２５】本発明の化合物は、哺乳動物におけるノル
エピネルフリンの取り込みを予想外に選択的かつ強力な
様式で阻害する。典型的な１日あたりの投与量は本発明
の活性化合物を約０.０１mg／kg〜約２０mg／kgの範囲
で含有するであろう。好ましい１日あたりの投与量は約
０.０５mg／kg〜１０mg／kgであり、理想的には約０.１
mg／kg〜５mg／kgであろう。
【００２６】種々の生理学的機能が身体のノルエピネフ
リンレベルによる影響を受けることが示されている。し
たがって本発明の化合物は、身体の異常なノルエピネフ
リンレベルに伴う哺乳動物の種々の障害を治療する能力
を有すると考えられる。
【００２７】本発明の化合物のノルエピネフリン取り込
み阻害能を立証するために、以下の実験を行った。この
一般法は、Wongら,6 Drug Development Research 397(1
985)に説明されている。
【００２８】体重１５０〜２５０gの雄のスプラグ・ド
ーリー・ラットを断頭し、直ちに脳を取り出した。０.
３２M ショ糖および１０mM グルコースを含有する媒質
９体積中で大脳皮質をホモジナイズした。１０００ｘｇ
で１０分間および１７０００ｘｇで２８分間の分別遠心
分離の後、粗シナプトソーム調製物を単離した。最終ペ
レットを同媒質に懸濁し、同日中に使用するまで氷中に
保存した。
【００２９】シナプトソームの3Ｈ-ノルエピネフリン(3
Ｈ-ＮＥ)取り込みを次のようにして決定した。皮質のシ
ナプトソーム(タンパク質１mgと等価)を１０mM グルコ
ース、０.１mM イプロニアジド、１mM アスコルビン
酸、０.１７mM ＥＤＴＡおよび５０nM 3Ｈ-ＮＥをも含
有するクレブス重炭酸塩媒質 １ml中３７℃で５分間イ
ンキュベートした。この反応混合物を直ちに氷冷クレブ
ス重炭酸塩緩衝液 ２mlで希釈し、細胞収集器(Brandel,
Gaithersbrug,MD)を用いて減圧下で濾過した。濾紙を氷
冷した０.９％ 食塩水 約５mlで２回濯ぎ、放射線標識
ＮＥの取り込みを液体シンチレーション計数によって見
積もった。４℃における3Ｈ-ＮＥの蓄積をバックグラウ
ンドと見なし、これをすべての測定値から減じた。3Ｈ-
ＮＥ蓄積の５０％を阻害するのに必要な試験化合物の濃
度(ＩＣ50値)を線形回帰分析で決定した。
【００３０】評価の結果を次の表１に示す。表１に示す
ように、化合物を評価することによってノルエピネフリ
ンの５０％を阻害するのに必要な試験化合物濃度を決定
し、ＩＣ50で示した。
【表１】
【００３１】本発明の化合物を投与に先立って製剤化す
ることが好ましい。したがって本発明のもう１つの態様
は、本発明の化合物およびそのための医薬的に許容され
る担体、希釈剤または賦形剤からなる医薬製剤である。
【００３２】本医薬製剤は、よく知られた容易に入手で
きる成分を用いて、既知の方法で製造される。本発明の
組成物を製造する場合、通常は活性成分を、カプセル、
サシェー、紙状物または他の容器の形態を取り得る担体
と混合するであろう。担体が希釈剤として機能する場
合、それは活性成分のためのベヒクル、賦形剤または媒
質として作用する固体、半固体または液体物質であり得
る。したがって本組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、口中
剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、
乳剤、溶液剤、シロップ剤、例えば１０重量％までの活
性化合物を含有する軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル
剤、座剤、滅菌注射可能溶液剤および滅菌封入粉末剤の
形態を取り得る。
【００３３】適切な担体、賦形剤および希釈剤のいくつ
かの例には、乳糖、デキストロース、ショ糖、ソルビト
ール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸
カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、
ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピ
ロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロー
ス、メチル-およびプロピル-ヒドロキシベンゾエート、
タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油が含まれ
る。本製剤は別に滑沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、
保存剤、甘味料または着香料を含んでもよい。当該技術
分野でよく知られた方法を用いることによって、患者に
投与した後で迅速に、あるいは徐々に、あるいは遅れて
活性成分が放出されるように、本発明の組成物を製剤化
することができる。
【００３４】本組成物を、それぞれに約５〜約５００m
g、より通常には約２５〜約３００mgの活性成分を含有
する単位剤形で製剤化することが好ましい。用語“単位
剤形”とは、各単位が望ましい治療効果をもたらすよう
に計算して予め決定された量の活性物質を適切な医薬担
体と共に含有する、ヒト対象および他の哺乳動物のため
の単位剤として適当な物理的に分離した単位を意味す
る。
【００３５】以下の製剤例は単なる例示であって、何ら
本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【００３６】製剤例１ 以下の成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記の成分を混合し、４６０mg量を硬ゼラチンカプセル
に充填する。
【００３７】製剤例２ それぞれ６０mgの活性成分を含有する錠剤を以下のよう
に製造する。 Ｎ-メチル-３-フェニル- ３-(２-ブロモフェノキシ) プロピルアミン ６０.０mg デンプン ４５.０mg 微結晶性セルロース ３５.０mg ポリビニルピロリドン (１０％水溶液として) ４.０mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １.０mg 合計 １５０.０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシ
ュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通し、完全に混合する。得られた粉
末をポリビニルピロリドンの溶液と混合した後、これを
Ｎo.１４メッシュ(Ｕ.Ｓ.)ふるいに通す。このように製
造した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎo.１８メッシュ(Ｕ.
Ｓ.)ふるいに通す。次に、予めＮo.６０メッシュ(Ｕ.
Ｓ.)ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナ
トリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを上
記の顆粒に加え、混合した後、これを錠剤機で圧縮して
各１５０mg重の錠剤を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＤＱ 8413−4Ｃ (72)発明者 デイビッド・ウェイン・ロバートソン アメリカ合衆国92064カリフォルニア州ポ ーウェイ、ツイスティッド・ブランチ・ロ ード14321番 (72)発明者 デイビッド・タイワイ・ウォン アメリカ合衆国46217インディアナ州イン ディアナポリス、リッジ・ヒル・レイン 1640番

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［ＸはＣｌまたはＢｒを表し、ＹはＣ1〜Ｃ2アルキルを
    表す］で表される化合物およびその医薬的に許容される
    酸付加塩。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物を含有するうつ病、恐
    慌障害、睡眠発作、物質中毒、尿失禁または病的飢餓治
    療剤。
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