JPH02235868A - グアニジン誘導体 - Google Patents

グアニジン誘導体

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JPH02235868A
JPH02235868A JP2025003A JP2500390A JPH02235868A JP H02235868 A JPH02235868 A JP H02235868A JP 2025003 A JP2025003 A JP 2025003A JP 2500390 A JP2500390 A JP 2500390A JP H02235868 A JPH02235868 A JP H02235868A
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cyano
trimethylpropylguanidine
acid
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デビッド・ウェイン・ロバートソン
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、化合物、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピ
リジルーＮ’−１．２．２−トリメチルプロビルグアニ
ジン、その塩、それを含有する製剤、および噛乳動物の
カリウムチャンネル開放のための方法を提供するもので
ある。
カリウムチャンネルの分野は、過去数年間、急激に発展
した。２つの事象が、この分野の急速な発展に大きな影
響を与えた。第１は、全細胞およびシングルチャンネル
レベルにおけるカリウムチャンネルの機能を特性化する
ために、全細胞およびパッチ（小片）クランブ法を包含
する新規な電気生理学的方法が開発されたことである。
第２は、この様なチャンネルを特異的に閉鎖または開放
するための新しいタイプの薬理学的物質を開発し得ると
いう認識である。例えば、心筋における遅延された整流
管チャンネルを特異的に閉鎖し得る化合物（例えばクロ
フィリウムおよびソクロール）を入手することができ、
現在では、新規なタイプの重要な抗不整脈剤、クラス■
薬物のための基本物質として役立っている。より最近、
過去に“非特異的血管拡張剤”であると教示されたある
種の薬物（例えば、ビナシジルおよびクロマカリム）が
、血管平滑筋における選択的カリウムチャンネル開放剤
（ＰＣＯ’ｓ）であることが見いだされた。
現在では、種々の生物組織中に、約３０種類の／ カリウムチャンネルが存在することが知られている。カ
リウムチャンネルは、神経興奮性に大きな役割を果たす
ことが長い間知られていたが、最近、Ｋチャンネルのた
めの新規なブローブが入手し得るようになり、平滑筋お
よび心筋および腺を包含する広範な組織の基本的な電気
的および機械的機能において、これらのチャンネルが果
たす複雑かつ重要な役割を解明するのに役立って来た。
ＰＣＯ’ｓは、広範な構造タイプから誘導される。ビナ
シジル、（Ｎ゜″−シアノ−Ｎ−４−ピリジル−Ｎ’−
１．２．２−トリメチルプロビルグアニジン）は、米国
特許第４，０５７，６３６号およびビーターセン（　Ｐ
　ｅｔｅｒｓｅｎ），　Ｊ　．　Ｍｅｄ．　Ｃ　ｈｅｍ
．　＋　２１（８），７７３（１９８２）に記載されて
いる。種々のアルキル基が抗高血圧活性を与え、最も好
ましい化合物は、窒素に対するアルファ位炭素に分枝鎖
を有する化合物であった。４−および３−ピリジル両異
性体は、活性な血管拡張剤であった。
２−ビリジル異性体は、実質上、不活性であった。
ビーターセン（　Ｐ　ｅｔｅｒｓｅｎ），　Ｊ　．　Ｍ
ｅｄ．　Ｃ　ｈｅｍ．　，　２　１（８）．　７　７　
３（１　９　８　２）では、ビナシジルは化合物番号５
０であり、３−ビリジル異性体は化合物番号１７である
。この報告では、高血圧自撚発症ラットにおいて血圧を
低下させるためのピナシジルの最小有効投与量（ＭＥＤ
）は０　．　５　１９／　ｋ９であり、３−ピリジル異
性体のＭＥＤはｌｍｇ／ｋ９であった。ビナシジルは現
在、その抗高血圧活性を調べるために臨床試験に付され
ている。
本発明者らは、ビナシジルの３−ピリジル異性体の（＝
）異性体が、カリウムチャンネル開放剤として、ピナシ
ジルのラセミ体よりかなり有効であることを見いだした
。
従って、本発明は、化合物、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ
−３−ピリジル−Ｎ’−１．２．２−トリメチルプロピ
ルグアニジンおよびその薬学的に許容し得る酸付加塩を
提供するものである。
本明細書で使用する場合、化合物、（−）−Ｎ”ーシア
ノーＮ−３−ピリジルーＮ’−１．２．２−トリメチル
プロピルグアニジンまたはその薬学的に許容し得る塩を
、別称、“本発明の化合物”と呼ぶ。これは（−）一異
性体であるが、別の命名法ではこの化合物を↓一異性体
と呼ぶ。この化合物は、実質上（−）一および（＋）一
異性体の１：ｌ混合物である既知のラセミ体と比較する
と、少なくとも９５％が（−）一異性体であって、実質
上鏡像異性体的に純粋である。
本発明は、（一）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジルー
Ｎ’−１．２．２−トリメチルブロピルグアニジンの薬
学的に許容し得る酸付加塩を包含する。
この化合物は、本来塩基性なので、これは多数の無機お
よび有機酸と反応して、薬学的に許容し得る酸付加塩を
形成することができる。この様な塩を製造するために通
常使用される酸には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硫酸およびリン酸の様ナ無機酸、並びにバラーブロモ
フェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息
香酸、酢酸の様な有機酸等の無機および有機酸がある。
従ってこの様な薬学的に許容し得る塩には、硫酸塩、ビ
ロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩
、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ビ
ロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カブリル酸塩、
アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カブリン酸塩、エ
ナント酸塩、プロビオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル
酸塩、マレイン酸塩、ブチンー１．４−ジオン酸塩、ヘ
キシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息
香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒド
ロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩
、フェニル酢酸塩、フエニルブロビオン酸塩、フェニル
酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、
グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１スルホ
ン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩
等がある。好ましい薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩
酸および臭化水素酸の様な鉱酸で形成された塩、とりわ
け、シュウ酸、マレイン酸の様な有機酸で形成された塩
を包含する。
本発明は更に、（−）一Ｎ１−シアノーＮ−３−ピリジ
ルーＮ’−　１．２．　２−　トリノチルブロピルグア
ニジンの製造方法を包含する。本発明の化合物は、当業
者周知の一般法、特に米国特許第４，０５７，６３６号
およびビーターセン（　Ｐ　ｅｔｅｒｓｅｎ），Ｊ．Ｍ
ｃｄ．Ｃｈｅｌｌ１．．　２　１　（８），　７　７　
３（１　９　７　８）の方法を使用することによって製
造し得る。これらの祭考文献は、引用によって本明細書
に含まれている。（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリ
ジルーＮ’−１．２．２−｝リメチルブ口ビルグアニジ
ンは、従来法によるラセミ体の分割によって製造するこ
とができる。この様な方法は、光学的に活性な酸との塩
の形成およびキラールなカラムによるラセミ体の高速液
体クロマトグラフィーをも包含する。
また、（−）−　Ｎ’″−シアノ−Ｎ−３−ビリジル−
Ｎ’−１．２．２−１−リメチルブ口ビルグアニジンは
、光学的に活性な出発物質を使用し、上記参考文献に記
載の方法によって製造することができる。即ち、米国特
許第４，０５７，６３６号の場合、シアナミドと式（ｎ
）の適当な光学的に活性な前駆体を反応させ、本発明の
化合物を得る。また、光学的に活性な中間体（Ｉ［Ｉ）
または（ＩＶ）と３−アミノピリジンを反応させてもよ
い。同様に、光学的に活性なイミン（Ｖ）またはチオウ
レア（Ｗ）とシアナミドを反応させ、（−）−Ｎ″−シ
アノ−Ｎ−３−ピリジルーＮ’−１．２．２−｝リメチ
ルブ口ピルグアニジンを得ることができる。本発明者ら
は、この後者の方法、即ち、式（ＶＩ）のチオウレアと
シアナミドを反応させて所望の生成物を製造する方が好
ましいと考える。
所望のチオウレアは、３−ピリジルイソチオシアネート
と光学的に活性な２−アミノー３，３ージメチルブタン
またはその塩の反応によって製造される。この光学的に
活性な出発物質は、所望の光学的に活性な酒石酸塩の分
別結晶により、ラセミ体２−アミノー３，３−ジメチル
ブタンの分割によって最も好適に製造される。例えば、
本発明の化合物を製造するための光学的に活性なアミン
中間体を製造するためには、Ｌ（＋）一酒石酸が使用さ
れる。３−ピリジルインチオシアネートと光学的に活性
な（−）−２−アミノー３，３−ジメチルブタン・Ｌ（
＋）＝ｆｉ石酸塩の反応は、テトラヒドロフランの様な
非反応性溶媒中、トリアルキルアミンまたはビリジンの
様な非反応性酸捕捉剤の存在下でほぼ等モル量のこの２
試薬を混合することによって最も好適に行われる。この
反応は、約２５℃〜反応混合物の還流温度の温度で行わ
れる。
加熱還流される時、所望のチオウレアへの変換は通常、
約１８時間で終了する。
次いで、得られた（−）−Ｎ−３−ビリジニルーＮ’−
（１，２．２−トリメチルブロピル）チオウレアを、こ
のチオウレアをアセトニトリルの様な非反応性溶媒中、
１，３−ジシクロへキシル力ルポジイミドの様なカルボ
ジイミド試薬、およびシアナミドで処理することによっ
て、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ’−
　１．２．２−　トリメチルブロビルグアニジンに変換
する。また、トリアルキルアミンの様な非反応性酸捕捉
剤を使用するのも好ましい。通常、チオウレア出発物質
に対し、少しモル過剰量のカルボジイミドおよびシアナ
ミド試薬が使用される。反応は、通常、約Ｏ〜５０℃の
温度で行われ、約２５゜Ｃで約１８時間撹拌される時、
反応は実質上終了する。
以下の実施例により、本発明の化合物の製造法を例示す
る。この方法は単なる例示であって、いかなる意味にお
いても本発明の範囲を限定する意図のものではなく、そ
の様に解釈されるべきではない。
実施例１　（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジルー
Ｎ’−１．２．２−　トリメチルブロビルグアニジン Ａ．　　（−）−Ｎ−３−ビリジニルーＮ゛二（１，２
．２−トリメチルブロビル）チオウレアの製造テトラヒ
ド口フラン約１００罰にＣ−’）−２−アミノー３，３
−ジメチルブタン・Ｌ（＋）一酒石Ｍ塩９．２９を入れ
たスラリーに、窒素雰囲気下、トリエチルアミン２１３
！１２を加えた。１５分間撹拌後、撹拌しながら、３−
ピリジルインチオシアネート５９を加えた。溶液を一夜
加熱還流し、次いで、冷却し、減圧濃縮した。得られた
油状物を、シリカゲル高速クロマトグラフィーで精製し
た。適当なフラクションを合し、減圧濃縮して、所望の
標題中間体９ｇを濃厚な油状物として得た。
元素分析値（Ｃ　．，Ｈ　．．Ｎ，Ｓとして）計算値：
Ｃ，６０．７２；Ｈ，８．０７；Ｎ，１７．７０　；実
測値：Ｃ，５９．９３；Ｈ，７．９９；Ｎ，１６．３４
。
Ｂ，　　（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ
’−１．２．２−トリメチルプロピルグアニジンの製造 上の実施例ＩＡからのチオウレア３グラム、１，３−ジ
シクロへヰシル力ルポジイミド３．９ｇおよびシアナミ
ド１．０６９を、窒素雰囲気下、アセトニトリル約５０
１ｅに加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソブ口ビルエチルアミン５
滴を加え、この混合物を室温で一夜撹拌した。次に、混
合物を減圧濃縮し、得ラレタヘーストをヘキサン／ジエ
チルエーテル（４／１）１００ｉ＋Ｑでトリチュレート
した。液体をデカントし、残留した固形物を０６８Ｎ塩
酸ｌｏｏｍＣ中で１時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液
をｐＨ８に調節した。生成した固形物を濾過によって回
収し、メタノール／水から結晶化し、所望の標題生成物
１．３９を得た；ｍ．ｐ．１４４−１４５゜Ｃ０メタノ
ール中の旋光度：［α］。＝−１６５．３６５°。
元素分析値（Ｃ　＋ｓＨ　＋ａＮ　ｓとして）計算値：
Ｃ．６３．６５；Ｈ，７．８　１；Ｎ．２８．５５　；
実測値：Ｃ，６３．８８；Ｈ，７．８４：Ｎ，２８．６
９。
同様にして、（＋）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル
−Ｎ’−１．２．２−トリメチルプロピルグアニジンを
製造した；ｍ．ｐ．１４１−１’４２℃。
［α］ｏ”メタノール中、＋１６１．０３４°。
元素分析値（Ｃ１ｓＨｒ＊Ｎｉとして）計算値：Ｃ，６
３．６５；Ｈ，７．８　１　；Ｎ．２８．５５　；実測
値：Ｃ，　６　３．　３　９　；Ｈ．　７．　９　９　
；Ｎ，　２　８．　３　５。
本発明はまた、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジ
ルーＮ’−１．２．２−　トリメチルプロビルグアニジ
ンまたはその薬学的に許容し得る塩の有効なカリウムチ
ャンネル開放量を投与することからなる、啼乳動物のカ
リウムチャンネルの開放のための方法を提供する。
本発明の化合物は、カリウムチャンネルアゴニストまた
は“開放剤”である。従って、この化合物は、血管拡張
を生じるので有効な抗高血圧剤となり、喘息、間質性膀
胱炎、尿失禁およびその他の尿性器障害、虚血性腸疾患
、胃腸運動障害、不整脈、末梢血管疾患、うっ血性心不
全、肺性高血圧症、喘息、円形脱毛症、月経困難症、緑
内症、アンギナおよび脱毛症の様な、その他の関連した
症状および疾患の治療のために有用となろう。治療しよ
うとする個々の症状、疾患によって、本発明の化合物を
、（＋）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジルーＮ″−１
．２．２−トリメチルブロピルグアニジンを実質上含ま
ない形態で、単独で、または１またはそれ以上の薬理学
的に活性な薬物と組み合わせて投与する。
心臓電気生理学的および血管弛緩薬のバラメーターに影
響する（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ’
−　１．２．　２−　トリメチルブロピルグアニジンに
ついての活性を、その（＋）−Ｘ性体、ラセミ体Ｎ”′
−シアノーＮ−３−ビリジル＝Ｎ″−１．２．２−トリ
メチルプロピルグアニジンおよびピナシジルと比較し、
イン・ビトロにてイヌの組織で証明した。４種類の化合
物全てを、スタイン″−グ等（Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ　ａ
ｔ　ａｌ．＋　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃａｒｄｉｏ
ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｐ　ｈａｒａ＋ａｃｏｌｏ′ｇｙ，
一巳−（Ｓ　ｕｐｐｌ．　２　），Ｓ３０−Ｓ４０（１
９８８）によって教示されたイヌの頭部静脈検定で試験
した。Ｅ　Ｃ　ｓ。とじて知られている、フェニレフリ
ンによって収縮させた頭部静脈を弛緩させるための有効
濃度を各化合物について調べ、第１表に報告する。
箪土ｋ ＥＣ．。（μＭ）＊ 化合物　　　　　　　　　　　イヌの頭部静脈（±）一
ビナシジノレ　　　　　　　　０．７６±０．１２（±
）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３− ビリジルーＮ’−１．２，２一 トリメチルプロビル グアニジン ０．５６±０．１４ （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３− ビリジルーＮ’−１．２．２− トリメチルプロビル グアニジン ０．０９±０．０３ （＋）−Ｎ”−シア／−Ｎ−３− ビリジルーＮ’−　１．２．２− トリメチルプロピル グアニジン ６．４１±１．８ ＊　±ＳＥＸ 投与に先立ち、本発明の化合物およびその薬学的に許容
し得る塩を製剤化するのが好ましい。従って、本発明は
更に、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ’
−１．２．２−トリメチルブロピルグアニジンまたはそ
の薬学的に許容し得る塩および１またはそれ以上の薬学
的に許容し得る担体、希釈剤または賦型剤を含有する医
薬製剤を提供する。製剤は、実質上、（＋）−Ｎ″−シ
アノ−Ｎ一３−ピリジル−Ｎ’−１．２．２−トリメチ
ルブロピルグアニジンを含まない形態で、本発明の化合
物を、単一の生物活性な薬物として、または１またはそ
れ以上のその他の生理学的に活性な薬物と組み合わせて
含有することができる。
本発明の医薬製剤は、周知の容易に入手し得る成分を使
用し、既知の方法によって製造される。
本発明の組成物を製造する場合、通常、活性成分を担体
と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サ
シェ、紙またはその他の容器の形態の担体内に封入する
。担体が希釈剤として働くとき、それは活性成分のため
の賦型剤、補薬または媒質として役立つ固形、半固形ま
たは液状物質であってよい。従って、本発明の組成物は
、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤、カシェ剤、
エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、エア
ロゾル剤（固形としてまたは液体媒質中）、例えば１０
重量％までの活性化合物を含有している軟膏剤、ゼラチ
ン軟および硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および
滅菌封入粉剤の形態をとることができる。活性成分は、
通常、製剤の約１重量％〜約９５重量％となる。
好適な担体、賦型剤および希釈剤の例には、ラクトース
、デキストロース、シークロース、ソルビトール、マン
ニトール、デンブン、ガムアカシア、リン酸カルシウム
、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カル
シウム、微結晶セルロース、ポリビニルビロリドン、セ
ルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチルーおよびプロビル、タルク、ステアリン酸
マグネシウムおよび鉱油がある。製剤に更に潤滑剤、湿
潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味剤または着
香剤を加えてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野
周知の方法を使用し、患者に投与した後、活性成分を迅
速に、持続してまたは遅延して放出するように製剤化す
ることができる。
組成物は各投与剤型が約５〜約５００１９、通常、約２
５〜約３００ｘ９の活性成分を含有する単位投与剤型に
製剤化されるのが好ましい。「単位投与剤型」なる語句
は、各々の単位が所望の治療効果を生み出すよう計算さ
れあらかじめ決定された量の活性物質並びに好適な薬学
的担体を含有している、ヒトの患者およびその他の噛乳
勤物のための均一な投与剤型として適切な物理的に独立
した単位を意味する。
本発明の活性化合物約０．５〜約３００，ｗ９／ｋ９／
日、好ましくは０．５〜２　０　１１９／ｋ９の投与量
を投与することができるが、もちろん、実際に投与され
る（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジルーＮ’−　
１．２．　２−　トリメチルプロピルグアニジンの量は
、治療される条件、投与される化合物の選択および選択
された投与経路を包含する全ての関連する状況に照らし
、医師によって決定されるものであり、従って上の好ま
しい投与量範囲はいかなる意味においても本発明の範囲
を限定するものではないということは容易に理解される
であろう。
以下の製剤例は単なる例示にすぎず、いかなる意味にお
いても本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例Ｉ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造する
： 量（幻／カプセル） （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ一 ３−ビリジル−Ｎ’−１．２． ２−トリメチルブロビル グアニジン・塩酸塩 乾燥デンブン ステアリン酸マグネシウム 合計４６０ｆｆｇ 上の成分を混合し、４６０１１９含有量でゼラチン硬カ
プセルに充填する。
製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する：量（Ｊ！９／錠
） （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ一 ３−ピリジル−Ｎ’−１．２， ２−トリメチルブロビル グアニジン　　　　　　　　　　　　２５０微結晶セル
ロース　　　　　　　　　４０〇二酸化ケイ素（フユー
ムド）　　　　　　　ｉｏステアリン酸　　　　　　　
　　　　　　５合計６６５ｘｇ 成分を混合し、圧縮して各々６６５ｚｙの錠剤を製造す
る。
製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する； 重量％ （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ一 ３−ピリジル−Ｎ’−１．２． ２−トリノチルブロピル グアニジン・硫酸塩　　　　　　　　０．２５エタノー
ル　　　　　　　　　　　　２９．７５プロベラント２
２　　　　　　　　　７０、００（クロロジフルオ口メ
タン） 合計１００．００ 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置
に移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残量
のプロペラントで希釈スる。
次に、バルブ装置を容器に取り付ける。
製剤例４ 以下の様にして、活性成分６０Ｍ９を含有する錠剤を製
造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ− ３−ピリジルーＮ’−１．２， ２−トリメチルプロピル グアニジン卆ナブシレート６０Ｒ９ デンブン　　　　　　　　　　　　　　４５ｌ９微結晶
セルロース　　　　　　　　　３５１９ポリビニルビロ
リドン　　　　　　　　　ｌｖ（１０％水溶液として） カルボキシメチルデンブン ナトリウム　　　　　　　　　　　　　４　．　５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　　　　　０．５ｘｙタル
ク　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＪＩ９合計１５
０ｏ 活性成分、デンブンおよびセルロースをＮＯ，４５メッ
シ．Ｕ，Ｓ，ふるいに通し、十分混合する。
得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混合し、
次にＮｏ．ｌ４メッシュＵ．Ｓ，ふるいに通す。
得られた顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ，１８メッシュＵ
．Ｓ，ふるいに通す。次いで、予めＮｏ．６０メッシュ
Ｕ．Ｓ．ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンブ
ンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク
を顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して１５０ｏ
の錠剤を得る。
製剤例５ 以下の様にして、薬物８０ｎを含有するカプセル剤を製
造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ一 ３−ピリジル−Ｎ’−１．２，・ ２−トリメチルブロビル グアニジン　　　　　　　　　　　　　８０即デンブン
　　　　　　　　　　　　　　　５９ｌ９微結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　５９ｘｙステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　２１１９合計２００ｘｇ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふる
いに通し、２００ｚｙ含有量でゼラチン硬カプセルに充
填する。
製剤例６ 以下の様にして、活性成分２２５ｘｙを含有する座剤を
製造する： （−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ一 ３−ピリジル−Ｎ’−１．２， ２−トリメチルブロビル グアニジン　　　　　　　　　　　　２２５ｘｖ飽相脂
肪酸グリセリド　　　　　　２０００肩２合計２２２５
１ 活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、
必要最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽和脂肪
酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を公称２
９容量の座剤型に注ぎ、放冷する。
製剤例７ 以下の様にして、用量５罰当たり薬物５０ｘｅｉを含有
する懸濁剤を製造する： （−）−Ｎ”−シア／−Ｎ一 ３−ピリジルーＮ’−１．２， ２−トリノチルブロピル グアニジン　　　　　　　　　　５０所力ルボキシメチ
ルセルロース ナトリウム　　　　　　　　　　　５０３１９シロップ
　　　　　　　　　　　　　　ｌ．２５ｊｌｌ２安息香
酸溶液　　　　　　　　　　　０．１０ｘ１２香料　　
　　　　　　　　　　　　適量着色剤　　　　　　　　
　　　　　適量精製水を加えて５ｘ（ｌとする。
薬物をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合して滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料お
よび着色剤をいくらかの水で希釈ｌ７、撹拌下に加える
。次いで十分量の水を加えて必要容量とする 製剤例８ 以下の様にして、静注用製剤を製造する：（−）−Ｎ″
−シアノ−Ｎ− ３−ピリジルーＮ’−１．２， ２−トリメチルブロピル グアニジン・・塩酸塩　　　　　　　　１００ｏ等張性
食塩水　　　　　　　　　　１０００ｘ＆治療を必要と
する患者に、上の成分の溶液を１分間当たり１！ＩＱの
速度で静脈内投与する。
特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパ二一

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、（−）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−３−ピリジル−Ｎ′−
    １，２，２−トリメチルプロピルグアニジンまたはその
    薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、請求項１に記載の化合物を含有するカリウムチャン
    ネル開放剤。
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