HU208959B - Process for (-)-n"-cyano-n(3-pyridyl)-n'(1,2,2-tri methyl-propyl)-guanidine, it's - Google Patents

Process for (-)-n"-cyano-n(3-pyridyl)-n'(1,2,2-tri methyl-propyl)-guanidine, it's Download PDF

Info

Publication number
HU208959B
HU208959B HU90641A HU64190A HU208959B HU 208959 B HU208959 B HU 208959B HU 90641 A HU90641 A HU 90641A HU 64190 A HU64190 A HU 64190A HU 208959 B HU208959 B HU 208959B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyridyl
cyano
guanidine
trimethylpropyl
compound
Prior art date
Application number
HU90641A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT53876A (en
HU900641D0 (en
Inventor
David Wayne Robertson
Mitchell Irwin Steinberg
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU900641D0 publication Critical patent/HU900641D0/hu
Publication of HUT53876A publication Critical patent/HUT53876A/hu
Publication of HU208959B publication Critical patent/HU208959B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás a (-)-N”-ciano-N-(3piridil-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidin, ennek sói, továbbá az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E vegyületeket, valamint készítményeket emlősökben a kálium-csatornák nyitására lehet használni.
Az elmúlt néhány évben a kálium-csatornákkal kapcsolatos kutatások robbanásszerű fejlődésnek indultak. E terület gyors fejlődését döntően két tényező befolyásolta. Az egyik tényező az olyan elektrofiziológiai (életműködések elektromos jelenségeivel foglalkozó) módszerek kidolgozása, amelyek segítségével jellemezni lehet a kálium-csatorna működését a teljes sejtben, illetve egyetlen csatornában („whole cell”, illetve „patch clamp” módszer). Másrészt felismerték, hogy ki lehet fejleszteni olyan új, farmakológiailag hatásos vegyületcsaládokat, amelyek specifikusan nyitni vagy zárni képesek e csatornákat. így például vannak olyan vegyületek, amelyek specifikusan gátolni képesek a szívizomban levő, a késleltetett háttéráramot közvetítő csatornákat (például clofilium és sotalol), e vegyületek az antiaritmiás szerek egy fontos új csoportjának, a III. osztályba sorolható szereknek az első képviselői. A legutóbbi időkben felfedezték, hogy bizonyos, korábban „nem-specifikus értágítók”-nak tekintett hatóanyagok (például a pinacidil és cromakalim) szelektív módon nyitják az érfalak sima izomzatának kálium-csatornáit.
Ma már ismeretes, hogy a különféle biológiai szövetekben mintegy 30 különféle kálium-csatorna létezik. Régóta ismert ugyan, hogy a kálium-csatornák fontos szerepet játszanak az idegsejtek ingerelhetőségében, az utóbbi időben azonban kidolgoztak olyan módszereket, amelyek segítségével új, kálium-csatornákat tartalmazó mintákat lehet elkülöníteni, és ezek révén fel lehetett deríteni e csatornáknak azt az összetett és döntő szerepét, amelyet a legkülönbözőbb szövetek, beleértve, a sima izmok, a szívizom és a mirigyek alapvető elektromos és mechanikai működésében játszanak.
A kálium-csatornát nyitó szerek kémiailag a legkülönbözőbb vegyületcsaládokhoz tartoznak. A pinacidilt [N”-ciano-N-(4-piridiI)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidint] a 4 057 636 számú amerikai szabadalmi leírás, valamint Petersen és munkatársai közleménye [J. Med. Chem., 27(8), 773. (1978)] ismerteti. E vegyületcsaládon belül különféle alkilcsoportok alkalmazása vérnyomáscsökkentő hatású vegyületeket eredményezett, ahol ezenbelül a legaktívabb vegyületekben levő alkilcsoport a nitrogénatomhoz képest α-helyzetű szénatomon elágazást visel. Mind a 4- és 3-piridil-izomerek erős értágító hatást mutattak. A 2-pirídil-izomerek gyakorlatilag hatástalannak bizonyultak. Petersen és munkatársai közleményében [J. Med. Chem., 27(8), 773. (1978)] a pinacidil az (50) képletű vegyület, és a 3-piridil-izomer a (17) képletű vegyület. Az említett közlemény szerint a pinacidilnek a spontán magas vérnyomású patkányok vérnyomását csökkentő minimális hatásos dózisa 0,5 mg/kg, míg a 3-piridil-izomer legkisebb hatásos dózisa 1 mg/kg, míg a 3-piridil-izomer legkisebb hatásos dózisa 1 mg/kg. A pinacidil jelenleg klinikai vizsgálaton van, amelynek során meghatározzák vérnyomáscsökkentő hatását.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a pinacidil 3-piridil-izomerjének (-)-izomerje lényegesen hatásosabb kálium-csatorna nyitó, mint a racém változat, vagy mint a pinacidil.
így a jelen találmány tárgya eljárás a (-)-N”-cianoN-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására.
A jelen leírásban „a jelen találmány szerinti vegyület”-en a (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetilpropil)-guanidint vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját értjük. Ezt a (-)-izomert egy másik nevezéktan szerint nevezhetjük az 1-izomernek is.
E vegyület optikai szempontból lényegében tiszta, egyetlen enantiomer, amely legalább 95% (-)-izomert tartalmaz, szemben az ismert racemáttal, amely lényegében a (-)-izomer és a (+)-izomer 1: 1 arányú keveréke.
A jelen találmány oltalmi köre kiterjed a (-)-N”-ciano-N-(3 -piridil) -N ’ -(1,2,2-trimetil-propil)-guanidin gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóira is. Miután e vegyület bázikus jellegű, reakcióba vihető nagyszámú szervetlen vagy szerves savval, és így gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat képez. Az ilyen sók előállításához szokásosan használt savak például a szervetlen savak, mint például a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav és a foszforsav, valamint a szerves savak, mint például a para-bróm-fenil-szulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav és ecetsav, továbbá az ezekkel rokon szervetlen és szerves savak. Az említett, gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek például az alábbiak: szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, foszfát, raonohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, tereftalát, szulfonát, xilol-szulfonát, fenil-acetát, fenilpropionát, fenil-butirát, citrát, laktat, β-hidroxi-butirát, glikollát, maleát, tartarát, metán-szulfonát, propánszulfonátok, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát és más hasonlók. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók közül előnyösek az ásványi savakkal, mint például a sósavval és bróm-hidrogénsavval képzett sók, és különösen a szerves savakkal, mint például az oxálsavval és a maleinsavval képzett sók.
így a jelen találmány tárgya eljárás a (-)-N”-cianoN-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidin előállítására. A jelen találmány szerinti vegyületet a szokásos, önmagában ismert általános módszerek segítségével lehet előállítani, nevezetesen a 4057636 számú amerikai szabadalmi leírásban, valamint a Petersen és munkatársai közleményében [J. Med. Chem., 27(8), 773. (1978)] ismertetett módszerekkel, e közlésekre itt
HU 208 959 Β utalunk. Ennek megfelelően a (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidint előállíthatjuk oly módon, hogy a racemátot a klasszikus, önmagában ismert módszerekkel rezolváljuk. Ilyen klasszikus módszer például az optikailag aktív savakkal való sóképzés, valamint a racemát szétválasztása királis oszlopokon, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiával.
Egy másik módszer szerint a (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidint előállíthatjuk valamely, a fent említett szabadalmi leírásban, illetve közleményben ismertetett olyan módszerekkel, amelyekben optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. így, a 4057636 számú amerikai szabadalmi leírásban fogaltak szerint eljárhatunk oly módon, hogy a megfelelő, (II) általános képletű, optikailag aktív vegyületet cián-amiddal reagáltatjuk, és így a jelen találmány szerinti vegyülethez jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy valamely (III) vagy (IV) általános képletű, optikailag aktív köztiterméket 3-amino-piridinnel reagáltatunk. Hasonló módon, reakcióba vihetünk valamely (V) általános képletű, optikailag aktív imint vagy valamely (VI) általános képletű, optikailag aktív tiokarbamidot cián-amiddal, és így (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidint kapunk. Előnyösen ez utóbbi módszert alkalmazzuk, vagyis a kívánt termék előállítása céljából a (VI) általános képletű tiokarbamid-származékot cián-amiddal reagáltatjuk.
Az ehhez szükséges tiokarbamid-származékot úgy állítjuk elő, hogy a 3-piridil-izotiocianátot optikailag aktív 2-amino-3,3-dimetil-butánnal vagy ennek sójával reagáltatjuk. Ezt az optikailag aktív kiindulási anyagot célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a racém 2-amino-3,3dimetil-butánnak az optikailag aktív borkősavval képzett sóját frakcionált kristályosításnak vetjük alá. így például a jelen találmány szerinti vegyület előállításához alkalmazható, optikailag aktív amin-köztitermék előállításához L-(+)-borkősavat használunk. A 3piridil-izotiocianát és az optikailag aktív (-)-2-amino3,3-dimetil-bután-L(+)-tartarát reakcióját legcélszerűbben úgy hajtjuk végre, hogy e két reagensnek körülbelül molárisán azonos mennyiségét egy semleges oldószerben, például tetrahidro-furánban, egy - a reakcióban részt nem vevő - savmegkötő szer, mint például egy trialkil-amin vagy piridin jelenlétében keverjük. A reakciót körülbelül 25 ’C és a reakcióelegy forrpontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a reakciót az elegy forrpontján végezzük, akkor a reagenseknek a kívánt tiokarbamid-származékká való átalakulása általában körülbelül 18 óra alatt befejeződik.
Ezután a fent leírt módon előállított (-)-N-(3-piridinil)-N’-(l,2,2-trimetil-propiI)-tiokarbamídot úgy alakítjuk át (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidinná, hogy a tiokarbamid-származékot egy karbodiimiddel, például 1,3-diciklohexil-karbodiimiddel és ciánamiddal reagáltatjuk valamely, a reakcióban részt nem vevő oldószerben, például acetonitrilben.
Előnyös továbbá, ha alkalmazunk valamely, a reakcióban részt nem vevő savmegkötő szert, mint például egy trialkil-amint is. A karbodiimidet és a ciánamidot általában a kiindulási anyagként használt tiokarbamidszármazékra számítva kis moláris feleslegben alkalmazzuk. A reakciót általában körülbelül 0 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük, és körülbelül 25 ’C hőmérsékleten körülbelül 18 óra alatt lényegében teljesen lejátszódik.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa (-)-N” -Ciano-N-(3 -piridil)-N’-(1,2,2-trimetil-propil)-gunaidin
a) lépés (-)-N-(3-Piridinil)-N’ -(1,2,2-trimetil-propil)-tiokarbamid
9,2 g (-)-2-amino-3,3-dimetil-bután-L(+)-tartarát körülbelül 100 ml tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 21 ml trietil-amint. Negyedórás keverés után az elegyhez további keverés közben hozzáadunk 5 g 3-piridil-izotiocianátot. A kapott oldatot éjszakán át forraljuk, majd lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiával tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sűrű olaj formájában 9 g cím szerinti, kívánt köztiterméket kapunk. Analízis a C12H19N3S képlet alapján:
számított: C: 60,72, H: 8,07, N: 17,70;
talált: C: 59,93, H: 7,99, N: 16,34.
b) lépés (-)-N -Ciano-N-(3 -piridil)-N’-(1,2,2-trimetil-propil)-guanidin
Körülbelül 50 ml acetonitrilhez nitrogén atmoszférában hozzáadunk 3 g, a fenti a) lépésben leírt módon kapott tiokarbamid-származékot, 3,9 g 1,3-diciklohexilkarbodiimidet és 1,06 g ciánamidot. Ezután az elegyhez 5 csepp Ν,Ν-diizopropil-etil-amint adunk, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kenőcsszerű maradékot eldörzsöljük 80 ml hexán és 20 ml dietil-éter elegyével. A felülúszó folyadékot leöntjük, a szilárd maradékhoz hozzáadunk 100 ml 0,8 normál sósavat, és az elegyet 1 órán át keverjük. Utána az oldatot megszűrjük, és a szűrlet pH-ját 8-ra állítjuk. Akivált szilárd anyagot kiszűrjük, majd metanol és víz elegyéből kristályosítjuk. Ily módon 1,3 g cím szerinti, kívánt terméket kapunk, op.: 144-145 ’C. Optikai forgatóképessége metanolos oldatban:
[a]D —165,365’.
Analízis a C13Hi9N5 képlet alapján:
számított: C: 63,65, H: 7,81, N: 28,55;
talált: C: 63,88, H: 7,84, N: 28,69.
Hasonló módon eljárva állítjuk elő a (+)-N”-cianoN-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guamdint, op.: 141-142 ’C.
[a]D- +161,034° (metanol).
Analízis a C13H19N5 képlet alapján:
számított: C: 63,65, H: 7,81, N: 28,55 talált: C: 63,39, H: 7,99, N: 28,35.
HU 208 959 Β
A cím szerinti vegyületet állítottuk elő oly módon is, hogy a racém N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidint az Experienta 36 (1980), Birkháuser Verlag, Basel (Svájc) 445-447. oldalán leírt módszert követve rezolváljuk. Az eljárás szerint a szabad vegyületet D(—) és D(+)-taráttá alakítjuk, és 80%os etanolból frakcionált kristályosítást végzünk.
[ct]D (-)-izomer: -165,2°.
A jelen találmány szerinti vegyületet emlősökben a kálium-csatornák nyitására lehet használni. E célból a (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)guanidinnak vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a kálium-csatornák nyitásához szükséges mennyiségét adagoljuk.
A jelen találmány szerinti vegyület kálium-csatorna agonista, vagy más szóval kálium-csatorna nyitó hatású szer. Ezáltal e vegyület tágítja az ereket, és így hatékonyan csökkenti a vérnyomást, ezenkívül használhatjuk a fenti tulajdonságával kapcsolatos további állapotok és betegségek, például asztma, intersticiális hólyaggyulladás, vizeletömlés (inkontinencia) és más, húgy-ivarszervi rendellenességek, a belek elégtelen vérellátásából eredő betegségek, a gyomor- és bélrendszer mozgékonyságának rendellenességei, aritmiák, perifériás érbetegségek, dekompenzált szívbaj, pulmonáris (tüdő-) magas vérnyomás és asztma, foltos kopaszság, menstruációs zavarok, glaukóma, angina és kopaszság kezelésére. A kezelendő állapottól vagy betegségtől függően a jelen találmány szerinti vegyületet adagolhatjuk Önmagában, vagy egy vagy több további, farmakológiailag hatásos anyaggal kombinálva, de mindenesetre olyan formában, amely lényegében nem tartalmaz (+)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidint.
A (-)-N ” -ciano-N-(3-piridil)-N’ -(1,2,2-trimetilpropil)-guanidinnak a szív elektrofiziológiás tulajdonságaira kifejtett, és az ereket elernyesztő hatását in vitro körülmények között (az élő szervezeten kívül) nyulakból vett szövetmintákon mutatjuk ki, és e hatásokat összehasonlítjuk a (+)-izomer, a racém N”ciano-N-(3-piridil)-N’-( 1,2,2-trimetil-propil)-guanid in, valamint és a pinacidil hatásával. Mind a négy vegyületet a nyulak agyi vénás erein végzett, Steinberg és munktársai által leírt [Journal of Cardiovascular Pharmacology, 12 (Suppl. 2), S30-S40. (1988)] módszerrel vizsgáljuk. E vizsgálatban mind a négy vegyületre nézve kimérjük a fenilefrinnel összehúzódásra késztetett agyi vénák elernyesztéséhez szükséges koncentrációt (EC50), az eredményeket az I. táblázatban adjuk meg.
/. táblázat
EC50, μτηόΐ*
Vegyület Nyulak agyi vénáin meghatározva (±)-pinacidil 0,76±0,12 (±)-N”-ciano-N-(3-piridil)N’ -(1,2,2-trimetil-propil)guanidin 0,56+0,14
EC50, μιηόΐ*
Vegyület Nyulak agyi vénáin meghatározva
(-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-
N’-(l,2,2-trimetil-propil)- guanidin 0,09+0,03
(+)-N”-ciano-N-(3-piridil)N’ -(1,2,2-trimetil-propil)guanidin 6,41+1,8
átlag és standard szórás
A jelen találmány szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható sóit előnyösen gyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk. így a találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-guanidint vagy gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vivőanyag, hígítószer vagy töltőanyag kíséretében. A készítmény tartalmazhatja a jelen találmány szerinti vegyületet egyedüli hatóanyagként vagy egy vagy több további, farmakológiailag aktív hatóanyaggal kombinálva, de mindenesetre lényegében a (+)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2trimetil-propil)-guanidintől mentes formában.
A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket a könnyen hozzáférhető segédanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. A jelen találmány szerinti készítmények előállítása során a hatóanyago(ka)t általában összekeverjük valamely vivőanyaggal vagy felhígítjuk egy vivőanyaggal, vagy pedig körülvesszük egy vivőanyaggal, amelynek formája lehet például kapszula, tasak vagy papírból vagy más anyagból készült tartály. Abban az esetben, ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, akkor ez lehet valamely szilárd, félszilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú anyag, amely a vivőanyag, hígítószer vagy a hatóanyag közvetítésére szolgáló közeg szerepét tölti be. így e készítmények formája lehet kerek vagy szögletes tabletta, pilula, por, tasak, sűrítmény, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (Szilárd formában vagy egy cseppfolyós közegben elosztva), például legfeljebb 10 súly% hatóanyagot tartalmazó kenőcs, kemény vagy lágy zselatinkapszulák, kúpok, steril, injektálható oldatok vagy steril, lecsomagolt porok. A hatóanyag mennyisége általában a teljes készítmény súlyára számítva körülbelül 1 súly% és körülbelül 95 súly% között lehet.
Alkalmas vivőanyagok, töltőanyagok és hígítószerek lehetnek például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő-félék, gumiarábikum, kalciumfoszfát, alginátok, tragakanta, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, polivinil-pirrolidon, cellulóz, vizes szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olajak. Ezenkívül a készítmények tartalmazhatnak például csúsztatószereket, nedvesítőszereket, emulgeáló4
HU 208 959 Β szereket, szuszpendálószereket, konzerválószereket, édesítőszereket és/vagy aroma-anyagokat is. A jelen találmány szerinti készítményeket önmagában ismert módszerek segítségével különféle, olyan formákban készíthetjük el, amelyekből a hatóanyag a betegnek való beadás után gyorsan, vagy lassan, illetve kívánt esetben késleltetve szabadul fel.
A jelen találmány szerinti készítményeket előnyösen dózisegység-formában állítjuk elő, ahol egy-egy dózis körülbelül 5 mg és körülbelül 500 mg közötti, és szokásosabb módon körülbelül 25 mg és körülbelül 300 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. A „dózisegység-forma” kifejezés olyan, fizikailag elkülöníthető egységeket jelent, amelyeket dózisegységként alkalmazhatunk emberek és más emlősök kezelésére, ahol minden egyes egység a hatóanyagnak előre meghatározott, a kívánt gyógyászati hatás kiváltásához szükséges mennyiségét tartalmazza, egy alkalmas gyógyászati vivőanyag kíséretében.
A jelen találmány szerinti vegyületnek naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 0,5 mg és körülbelül 300 mg közötti, és előnyösen 0,5 mg és 20 mg közötti dózisait alkalmazzuk, bár könnyen belátható, hogy a (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-trimetilpropil)-guanidin ténylegesen alkalmazandó mennyiségét a kezelőorvos határozza meg, mégpedig az összes fontos körülmény, mint például a kezelni kívánt állapot, az alkalmazott hatóanyag és az adagolás módja figyelembevételével, és így a fentiekben előnyösként említett dózis-tartomány semmiképpen sem kívánja a jelen találmány oltalmi körét korlátozni.
A jelen találmány szerinti készítményeket a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
2. példa
Kemény zselatinkapszulákat az alábbi összetevőkkel töltünk meg:
Összetevők Mennyiség (mg/kapszula) (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2trimetil-propil)-guanidin-hidroklorid 250 szárított keményítő 200 magnézium-sztearát 10
Összesen 46Ö mg
A fenti összetevőket összekeverjük, és 460 mg-os részletekben kemény zselatinkapszulákba töltjük.
3. példa
Tabletták készítéséhez az alábbi összetevőket használjuk:
Összetevők Mennyiség (mg/tabletta)
(-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-
trimetil-propil)-guanidin 250
mikrokristályos cellulóz 400
kolloid szilícium-dioxid 10
sztearinsav 5
Összesen 665 mg
Az összetevőket összekeverjük, és 665 mg egyedi súlyú tablettákká préseljük.
4. példa
Aeroszolként adagolt oldatot az alábbi összetevőkből készítünk:
Összetevők Súly%
(-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-
trimetil-propil)-guanidin-szulfát 0,25
etanol 29,75
Propellant 22
(klór-difluor-metán mint hajtóanyag) 70,00
összesen 100,00
A hatóanyagot összekeverjük az etanollal, és a ke-
veréket hozzáadjuk a -30 °C hőmérsékletre lehűtött, és a töltőedénybe beletöltött hajtóanyaghoz. Ezután a kívánt mennyiséget belejuttatjuk a rozsdamentes acélból készült tartályba, és a hajtóanyag további részével hígítjuk. Ezt követően rögzítjük a tartály tetejére a szelepes egységet.
5. példa
Egyenként 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi összetevőkből készítünk el:
Összetevők Mennyiség
(-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2-
trimetil-propil)-guanidin-napsylát 60 mg
keményítő 45 mg
mikrokristályos cellulóz 35 mg
polivinil-pirrolidon
(10%-os, vizes oldat) 4 mg
nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
talkum ling
Összesen 150 mg
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt átszitál-
juk egy 0,35 mm nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán, és az átszitált anyagot alaposan összekeverjük. Az így kapott porhoz hozzáadjuk a polivinil-pirrolidon oldatát, és az így kapott keveréket átnyomjuk egy
1,41 mm uyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán. A kapott granulátumot 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk, majd átnyomjuk egy 100 mm uyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán. Ezt követően a uátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnézium-sztearátot és talkumot, amelyeket előzőleg egy 0,25 mm nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán átnyomtunk, hozzáadjuk a granulátumhoz, majd összekeverés után e keveréket egy tablettázógépen 150 mg egyedi súlyú tablettákká préseljük.
6. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi módon készítünk:
Összetevők Mennyiség (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2trimetil-propil)-guanidin 80 mg
HU 208 959 Β
Összetevők Mennyiség
Összetevők Mennyiség keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen 200 mg
A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, a keveréket átnyomjuk egy 0,35 mm nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán, majd 200 mg-os részletekben kemény zselatinkapszulákba töltjük.
7. példa
225 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokat az alábbi összetevőkből készítünk:
Összetevők Mennyiség (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’(l,2,2-trimetil-propil)-guanidin 225 mg telített zsírsav-gliceridek 2000 mg összesen 2225 mg
A hatóanyagot átnyomjuk egy 0,25 mm nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán, és a szükséges legkisebb mértékű melegítés útján megolvasztott, telített zsírsav-gliceridekben szuszpendáljuk. Ezután a keveréket 2 g névleges befogadóképességű öntőformákba öntjük, és hagyjuk kihűlni.
8. példa ml térfogatban 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat az alábbi összetevőkből készítünk:
Összetevők Mennyiség (-)-N”-ciano-N-(3-piridil-N’(l,2,2-trimetil-propil)-guanidin 50 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg cukorszirup 1,25 ml benzoesav-oldat 0,10 ml ízesítőszer a szükséges mennyiség színezőanyag a szükséges mennyiség tisztított víz 5 ml össztérfogatig
A hatóanyagot átnyomjuk egy 45 mesh nyílásméretű, amerikai szabvány szerinti szitán, és a nátriumkarboxi-metil-cellulózzal és a cukorsziruppal összekeverve egyenletes kenőccsé keverjük. Ezután keverés közben hozzáadjuk a benzoesav-oldatot, az ízesítőszert és a színezőanyagot, kevés vízzel felhígítva. Végül a keveréket vízzel a kívánt térfogatra hígítjuk.
9. példa
Egy intravénás (vénába adható) készítményt az alábbi összetevőkből állítjuk elő:
Összetevők Mennyiség (-)-N’ ’ -ciano-N-(3-piridil)-N’-( 1,2,2trimetil-propil)-guanidin-hidroklorid 100 mg izotóniás só-oldat 1000 ml
A fenti összetevőket tartalmazó oldatot az ilyen kezelést igénylő egyednek percenként 1 ml sebességgel, intravénásán adjuk be.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás a (-)-N”-ciano-N-(3-piridil)-N’-(l,2,2trimetil-propil)-guanidin és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) a racém N”-ciano-N-(3-piridil-N’-(l,2,2-trimetilpropil)-guanidint rezolváljuk, vagy
    b) a (-)-N-(3-piridinil)-N’-(l,2,2-trimetil-propil)-tiokarbamidot egy karbodiimid típusú reagenssel és ciánamiddal reagáltatjuk, majd kívánt esetben a fenti módon kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk.
  2. 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet egy vagy több, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy töltőanyaggal összekeverjük.
    HU 208 959 Β Int. Cl.5: C 07 D 213/75
HU90641A 1989-02-03 1990-02-01 Process for (-)-n"-cyano-n(3-pyridyl)-n'(1,2,2-tri methyl-propyl)-guanidine, it's HU208959B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30671489A 1989-02-03 1989-02-03

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU900641D0 HU900641D0 (en) 1990-04-28
HUT53876A HUT53876A (en) 1990-12-28
HU208959B true HU208959B (en) 1994-02-28

Family

ID=23186533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU90641A HU208959B (en) 1989-02-03 1990-02-01 Process for (-)-n"-cyano-n(3-pyridyl)-n'(1,2,2-tri methyl-propyl)-guanidine, it's

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP0381504A3 (hu)
JP (1) JP2823631B2 (hu)
KR (1) KR100220989B1 (hu)
CN (1) CN1043527C (hu)
AU (1) AU623217B2 (hu)
CA (1) CA2009074C (hu)
HU (1) HU208959B (hu)
IE (1) IE900391L (hu)
IL (1) IL93252A0 (hu)
MX (1) MX170706B (hu)
NZ (1) NZ232336A (hu)
PT (1) PT93033B (hu)
ZA (1) ZA90772B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH05294935A (ja) * 1991-03-15 1993-11-09 Green Cross Corp:The アミノピリジン系化合物
US5371086A (en) * 1991-03-15 1994-12-06 The Green Cross Corporation Aminopyridine compounds
AU4530693A (en) * 1992-08-13 1994-03-15 Upjohn Company, The Cyanoguanidines as potassium channel blockers
CA2161325A1 (en) * 1993-06-11 1994-12-22 Stephen J. Humphrey Pyrimidine, cyanoguandines as k-channel blockers
WO1998029135A1 (en) * 1996-12-26 1998-07-09 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Drugs for ameliorating ophthalmic circulatory disturbance
FR2760838B1 (fr) * 1997-03-13 1999-05-21 Corning Inc Circuit fluidique integre d'execution d'un processus de preparation ou d'analyse d'un echantillon de matiere fluide, son procede de fabrication et appareil d'exploitation de ce circuit
US6645968B2 (en) * 1999-08-03 2003-11-11 Abbott Laboratories Potassium channel openers
EP1198456B1 (en) * 1999-08-03 2007-09-19 Abbott Laboratories Potassium channel openers
WO2015045107A1 (ja) * 2013-09-27 2015-04-02 三菱電機株式会社 突入電流制限回路、及び電力変換装置

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1489879A (en) * 1974-12-20 1977-10-26 Leo Pharm Prod Ltd N'-cyano-n'-3-pyridylguanidines
FR2624699B1 (fr) * 1987-12-18 1990-04-13 Bernard Lyon I Universite Clau Derives heterocycliques de n-carbamoyl-, n-thiocarbamoyl- ou n-amidino-glycine ou beta-alanine utiles comme agents edulcorants

Also Published As

Publication number Publication date
CN1044654A (zh) 1990-08-15
HUT53876A (en) 1990-12-28
ZA90772B (en) 1991-10-30
KR900012897A (ko) 1990-09-03
HU900641D0 (en) 1990-04-28
KR100220989B1 (ko) 1999-09-15
PT93033B (pt) 1996-03-29
PT93033A (pt) 1990-11-07
MX170706B (es) 1993-09-08
EP0381504A2 (en) 1990-08-08
AU4897790A (en) 1990-08-09
EP0381504A3 (en) 1991-09-04
IL93252A0 (en) 1990-11-29
CA2009074A1 (en) 1990-08-03
JP2823631B2 (ja) 1998-11-11
CA2009074C (en) 1999-07-27
JPH02235868A (ja) 1990-09-18
AU623217B2 (en) 1992-05-07
CN1043527C (zh) 1999-06-02
IE900391L (en) 1990-08-03
NZ232336A (en) 1991-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1378247B1 (en) Visual function disorder improving agents
JP4445504B2 (ja) Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのヘキサヒドロピリドイソキノリン
RU2213743C2 (ru) Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты)
JPH05507280A (ja) Ｒ（＋）―テラゾシン
JPH08503208A (ja) 新規な３，３−ジフェニルプロピルアミン類、その使用および製造法
JPH11502810A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ−２−フェニルピペリジン
EA009981B1 (ru) Производные индол-2-карбоксамидина как антагонисты nmda рецептора
JPH11512396A (ja) 化合物および方法
HU208959B (en) Process for (-)-n"-cyano-n(3-pyridyl)-n'(1,2,2-tri methyl-propyl)-guanidine, it's
JPH0231077B2 (hu)
JPH0655718B2 (ja) インダン誘導体および治療方法
CZ20011807A3 (cs) Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití
FI84057B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fluorallylaminderivat.
US4539318A (en) Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use
JPH08283219A (ja) アラルキルアミノアルキルアミド誘導体
JPH04178356A (ja) 光学活性なベンジルアルコール誘導体及びその用途
HU199858B (en) Process for producing piperazinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compound
US5874458A (en) 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
JPH0633247B2 (ja) ３―アミノプロポキシフェニル誘導体およびその製法ならび用途
US5264445A (en) (-)-N"-cyano-N-3-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidine
JPS62195392A (ja) ジヒドロピリジン−５−ホスホンアミド酸類
US4173583A (en) Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide
US4792559A (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators
JP2002526531A (ja) トロンビン阻害剤としてのベンズアミド誘導体
JPH03151381A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee