CZ20011807A3 - Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití - Google Patents
Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011807A3 CZ20011807A3 CZ20011807A CZ20011807A CZ20011807A3 CZ 20011807 A3 CZ20011807 A3 CZ 20011807A3 CZ 20011807 A CZ20011807 A CZ 20011807A CZ 20011807 A CZ20011807 A CZ 20011807A CZ 20011807 A3 CZ20011807 A3 CZ 20011807A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sotalol
- isomers
- ratio
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 2
- ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N sotalol Chemical class CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 59
- 229960002370 sotalol Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229960003579 sotalol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 12
- VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N sotalol hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- VIDRYROWYFWGSY-UTONKHPSSA-N n-[4-[(1s)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 VIDRYROWYFWGSY-UTONKHPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 claims 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 18
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 17
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 9
- 230000034994 death Effects 0.000 description 9
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 8
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 7
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 7
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZBMZVLHSJCTVON-GFCCVEGCSA-N n-[4-[(1s)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- ZBMZVLHSJCTVON-LBPRGKRZSA-N n-[4-[(1r)-1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CC(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C1 ZBMZVLHSJCTVON-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 2
- 210000005245 right atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- -1 3,5-dimethoxyphenylcarbamoyl Chemical class 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N Flecainide Chemical compound FC(F)(F)COC1=CC=C(OCC(F)(F)F)C(C(=O)NCC2NCCCC2)=C1 DJBNUMBKLMJRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000007711 Peperomia pellucida Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009982 Ventricular Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 210000000624 ear auricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 229960001142 encainide Drugs 0.000 description 1
- PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N encainide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960000449 flecainide Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000718 qrs complex Methods 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 230000006815 ventricular dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku pro použití jako antiarytmické léčivo, zvláště se týká kombinace d- a l-isomerů sotalolu, což je N-[4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid, jako bezpečnějšího léčiva skupiny III antiarytmických léčiv se sníženou beta adrenergickou blokádou.
Dosavadní stav techniky
V léčení srdečních arytmií léčivy došlo v posledním desetiletí k rychlým změnám. Experimentální studie ukázaly, že léčiva, která působí zpoždění přenosu, i když jsou schopna potlačit ventrikulámí arytmie, zvyšují úmrtnost zvláště u pacientů s onemocněním srdce.
Výzkumníci zkoumající pokusy potlačování srdeční arytmie (CAST) (Λ/. Engl. J. Med. 1989, 321, 40 až 47.) a pokusy II potlačování srdeční arytmie (CAST II) (/V. Engl. J. Med. 1992, 327, 22734.) ukázáli, že léčiva, jako je flekainid, enkainid a morizicin, která působí blokování sodíkových kanálků, způsobují zvýšenou úmrtnost u pacientů, kteří přežili akutní infarkt myokardu přes významné potlačení předčasných ventrikulámích kontrakcí.
Copplen a spol. (Circulation 1990, 82, 1106 až 1116.) ukázali, že i taková léčiva, jako je chinidin, které bylo používáno tak dlouho pro léčení antiarytmie, zvyšuje v řadě případů úmrtnost.
Výzkumní pracovnici CASCADE (Am. J. Cardiol. 1993, 72, 280 až 287.) dále ukázali, že amiodaron, antiarytmické činidlo, které působí zvýšení trvání srdeční repolarizace, je lepší než ta činidla, která působí blokování sodíkových kanálků.
·· · · · · • · · · · φφφφ • φ φ φ φ φ φ · · φ • Φ·ΦΦ ΦΦ·· ·
Shora uvedené objevy zdůrazňují skutečnost, že potlačení arytmií nezpůsobuje nutně snížení úmrtnosti a že čistým efektem na úmrtnost působí specifické činidlo. Navíc nejdůležitejší determinantou úmrtnosti na arytmii je povaha a stupeň ventrikulámí dysfunkce.
Všechno toto vede k dramatickým změnám ve výběru antiarytmických léčiv pro ventrikulámí a supraventikulámí arytmie.
Sotalol byl tedy vyvinut jako jedno z léčiv výběru kvůli svojí beta-blokující a antiarytmické aktivitě, jelikož by mohl snížit úmrtnost předcházením ventrikulámí fibrilace u pacientů se srdečním onemocněním.
Mason ze skupiny výzkumníků ESVEM (ΛΛ Engl. J. Med. 1993, 329, 452 až 458.) ukázal, že u pacientů s ventrikulámí tachykardií (VT) a ventrikulámí fibrilací (VF) sotalol, beta blokátor třídy III antiarytimické aktivity, je lepší než šest dalších třídy I antiarytmických sloučenin.
Sotalol se používá jako ekvimolámí směs právo- a levo-točivého isomeru molekuly. Isomery mají stejnou účinnost na zvýšení trvání repolarizace a jako důsledek účinek potenciálního trvání a předpokládá se, že mají stejnou klinickou účinnost jako antiarytmické činidlo. Levotočivý isomer je však silnější beta blokátor při srovnání s pravotočivým isomerem. Výsledkem racemického sotalolu se stejným podílem levotočivého a pravotočivého isomeru je, že má vyšší než požadavanou beta blokující aktivitu, která může snížit srdeční funkci, zvláště u pacientů se strukturálním srdečním onemocněním.
USA patent č. 5 089 526 popisuje (+)-sotalol, který je pravotočivým isomerem, jako léčivo třídy III antiarytmických léčiv, které je schopno prodloužit působení potenciálního trvání srdečních buněk a je tedy nápomocné při léčení srdečních arytmií.
Anglický patentový spis 2 286 529 pozoruje, že léčení srdečních arytmií u pacientů s ischemickým onemocněním srdce, zvláště tehdy, jestliže je doprovázeno příznaky srdečního selhání, představuje obtížný problém, jelikož nejantiarytmičtější léčiva zahrnující beta blokátory potlačují kontraktilitu myokardu a mohou zhoršit srdeční selhání. Při řešení tohoto problému tento britský patentový spis zjišťuje, že směs isomerů sotalolu, jehož část l-isomeru je významně menší než d-isomeru, bude mít použití při léčení arytmií u pacientů s ischemickou srdeční chorobou a/nebo selháním srdce. Dále popisuje kombinaci 60 až 99 procent hmotn. d-sotalolu se 40 až 1 procentem hmotn. racemického dl-sotalolu, což odpovídá 80 až 99,50 procentům hmotn. d-sotalolu s 20 až 0,50 procenta hmotn. l-sotalolu jako nejvhodnějším rozmezím pro tuto kombinaci léčení pacientů s chorobou srdce.
Podstata vynálezu
Prvním předmětem předloženého vynálezu je získat bezpečnější skupinu III antiarytmických léčiv s regulovanou beta adrenergickou blokádou.
Druhým předmětem předloženého vynálezu je nalézt nejbepečnéjší poměr d- a l-isomeru v kombinaci léčiva d- a l-sotalolu, který vyhoví shora uvedeným kriteriím.
Předložený vynález poskytuje bezpečnější antiarytmické léčivo s regulovanou beta adrenergickou aktivitou, které obsahuje kombinaci pravo-točivého a levo-točivého isomeru sotalolu, což je N-[4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid, nebo jejich fýsiologicky přijatelných solí jako účinných složek, při čemž rozmezí poměru pravotočivého a levotočivého isomeru v uvedené kombinaci je od 1,5:1 do 3,5:1, s výhodou 3:1.
Tento vynález poskytuje také farmaceutický prostředek s uvedenou kombinací pravotočivého a levotočivého isomeru sotalolu jako účinnou složku, zvláště orální a parenterální přípravky obsahující tuto účinnou složku.
Tento vynález poskytuje také způsob výroby farmaceutického prostředku s uvedenou kombinací pravotočivého a levotočivého isomeru sotalolu jako účinných složek.
Tento vynález dále poskytuje způsob léčení kontraktility myokardu u savců včetně člověka podáváním optimálně účinného množství uvedené kombinace pravotočivého a levotočivého isomeru sotalolu.
a. Příprava isomemí směsi sotalolu: Čisté isomery l-sotalolu a d-sotalolu byly připraveny z racemického sotalolu následujícím způsobem. Racemický hydrochlorid sotalolu byl získán od Profarmaco Nobel, Nobel Industries, Milano, Itálie, a byl převeden na svoji bázi. Chirální dělení se provádí chirální chromatografií a isomery byly převedeny zpět na jejich hydrochloridovou formu.
Navíc, použitím chemického způsobu, jako je popsán Le Garrecem (1987), byl připraven obohacený hydrochlorid d-sotalolu a hydrochlorid l-sotalolu použitím kyseliny mandlové a oba byly podrobeny konverzi na formu báze, chirálnímu dělení a rekonverzi na hydrochloridové soli. Podrobnosti těchto postupů jsou uvedeny níže.
i) Konverze hydrochloridu sotalolu na bázi sotalolu: Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem byl do 450 ml vody přidán hydrochlorid (±)-sotalolu (200 g) za míchání za teploty místnosti. Za míchání se přidá roztok 500 g uhličitanu draselného ve 300 • · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · ml vody. V míchání se pokračuje 48 hodin. Pevný materiál se oddělí. Získá se tak 107 g (±)-sotalolu.
ii) Štěpení racemické sotalolové báze na jeho enantiomery: Roztok, který obsahuje racemický sotalol, se chromatografuje na koloně s náplní Chiralpak AD obsahující 3,5-dimethoxyfenylkarbamoylový derivát. Mobilní fází byla směs (82:18) hexanu:absolutního ethanolu obsahující 0,2 % hmotn. diethylaminu (čistoty AR). Podle způsobu popsaného v japonském patentu (JP-1 -165569,1989) bylo standardizováno dělení na analytické koloně s náplní Chiralpak AD a potom ve zvětšeném měřítku na semipreparativní koloně o rozměrech 2 x 25 cm s náplní Chiralpak AD. Racemická sotalolová báze (1,0 g) byla rozpuštěna v absolutním ethanolu (22 ml) mírným zahřátím na 45 až 50 °C. Podíl 2 ml tohoto roztoku byl injekčně nanesen a eluován průtokem 7 ml/min. Eluce byla sledována UF detektorem při 225 nm. Podle chromatografické detekce byly od 23. minuty do 75. minuty isolovány různé frakce. Všechny frakce byly analyzovány analytickou kolonou, aby se zkontrolovala jejich optická čistota. Čisté frakce byly spojeny a odpařeny na rotačním odpařováku za sníženého tlaku při 35 až 45 °C. Získaná bezbarvá pevná látka byla isolována filtrací pomocí hexanu a opět testována HPLC na čistotu. Při typickém pokusu byla optická čistota frakcí isolovaných mezi 23. minutou a 35. minutou 99,91 % a frakcí isolovaných mezi 42. minutou a 75. minutou 99,48 %.
iii) Konverze sotalolové báze na hydrochlorid sotalolu: d- a l-sotalolové báze získané těmito dvěma způsoby byly převedeny na jejich hydrochloridy. Při typickém pokusu byla druhá eluční složka (300 mg) rozpuštěna ve 2-propanolu (24 ml) při 30 až 35 °C během 0,5 hodiny. Za míchání byl přidán roztok HCI v propan-2-olu (0,6 ml, 30% (hmotn.)) a směs byla míchána 1 hodinu při 25 °C. Tento roztok byl ochlazen na -2 až 0 °C. Potom byl přidán hexan (36 ml) a směs byla míchána 1 hodinu. Oddělené krystaly byly isolovány odfiltrováním, promyty hexanem (9 ml) a vysušeny sáním. Krystaly byly sušeny při 30 až 35 °C ve vakuu po dobu 12 hodin. Suchá hmotnost: 240 mg. Teplota tání: 202 až 204 °C. Specifická rotace: 36,5 (c 15,5; voda).
·♦ ···· · φ ···· ·· ♦ · ···· · · ·
9 ···«· ··
Po isolaci isomerů hydrochloridů d- a l-sotalolu mohou být připraveny různé poměry d a I isomerů (např. čistý d, čistý I, obohacený d, obohacený I a také racemická směs (TRC-301), směs d:l = 66,67:33,33 (TRC302) a směs d:l = 75:25 (TRC 303) použitím různých kombinací podle způsobu popsaného Cooperem a Gunnem. Při typickém způsobu syntézy TRC-303 se hydrochlorid obohaceného d-sotalolu (3,000 g, % d = 96,28 %) a 2,534 g racemického sotalolu (49,81:50,19) naplní za míchání do baňky obsahující 15 ml methanolu. Reakční směs se zahřívá na 50 °C, aby se získal čirý roztok, míchá se 15 minut a přidá se k ní 115 ml isopropylalkoholu. V míchání se pokračuje dalších 15 minut. Zahřívání se zastaví, ochladí se na teplotu místnosti, zfiltruje a pevná látka se vysuší ve vakuu. Získá se tak 4,9 g TRC-303 (d:l = 75,37:24,63).
Podobným způsobem se připraví TRC-302.
b. Stanovení beta blokující účinnosti různých poměrů optických isomerů sotalolu: Vyhodnocení beta blokády různých poměrů d- a l-isomerů sotalolu se provádí na přípravku isolovaného pravého ušního boltce králíka. Spontánně bijící pravá předsíň byla odpitvána a namontováno do 20ml tkáňové lázně. Zbývající napětí předsíně bylo nastaveno na 1 g. Kontrakce byly zaznamenávány použitím převaděče dislokace síly. Spontánní kontrakce pravé předsíně byly zaznamenávány isometricky. Srdeční tep byl získán jako odvozený parametr použitím měřiče frekvence, který udával počet úderů za minutu.
Bylo zkoumáno šest různých poměrů d a I isomerů (1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 a 1:0).
Kumulativním přidáním isoprenalinu byla stanovena křivka závislosti na dávce (DRC) pro isoprenalin v isolované předsíni použitím chronotropní odpovědi. Hodnoty pA2 pro každý z těchto poměrů byly vyhodnoceny použitím klasické Schildovy křivky (Schild, 1957). Hodnoty jsou uvedeny v tabulce 1.
Výsledky ukázaly, že hodnoty pA2 isomerů jsou v rozmezí od 5,44 pro čistý d-isomer sotalolu do 6,48 pro dl-isomer (1:1). Vzájemný vztah mezi poměry a hodnotami pA2 ukazuje dobré korelace, jak je vidět na analýze korelací mezi poměry a odpovídajícího hodnotami pA2 (y = 7,63, -0,021 x; r = - 0,97).
Tabulka 1
Srovnávací hodnoty pA2 isomerů sotalolu (poměry d/l)
č. | 1:1 | 2:1 | 3:1 | 4:1 | 5:1 | 1:0 |
1 | 6,61 | 6,33 | 6,29 | 5,88 | 5,53 | 5,12 |
2 | 6,74 | 6,10 | 5,94 | 5,91 | 6,10 | 5,38 |
3 | 6,10 | 6,31 | 5,98 | 6,22 | 6,00 | 5,38 |
4 | 6,52 | 6,40 | 6,03 | 5,99 | 5,91 | 5,48 |
5 | 6,52 | 6,13 | 6,22 | 5,87 | 5,78 | 5,40 |
6 | 6,31 | 6,43 | 6,38 | 6,06 | 5,79 | 5,60 |
7 | 6,45 | 6,19 | 6,07 | 6,02 | 5,89 | 5,70 |
8 | 6,58 | 6,35 | 6,27 | 6,13 | 5,86 | - |
9 | - | - | - | 6,04 | - | - |
střed | 6,48 | 6,28 | 6,15 | 6,01 | 5,85 | 5,44 |
s.d. | 0,20 | 0,12 | 0,16 | 0,12 | 0,17 | 0,19 |
Toto demonstruje, že by bylo možné změnit beta blokující aktivitu předpověditelným způsobem změněním poměrů d- a l-isomerů sotalolu ve směsi. Nyní bylo uvedeno, že různé poměry isomerů sotalolu mají dostatečnou antiarytmickou aktivitu in vivo u příslušného modelu. Pro tento účel byl použit model arytmie indukovaný oubainem u morčete. Tato studie byla provedena následujícím způsobem.
ΦΦ φφφφ φφ φφφφ «· φ ΦΦΦ· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ φφφφ
c. Demostrace antiarytmické aktivity různých poměrů isomerú sotalolu: Použije se následující způsob. Pro tuto studii byla použita morčata (Dunke Hartley) obojího pohlaví o hmotnosti mezi 400 a 500 g. Tato zvířata byla anestetizována urethanem (1,25 g/kg, intraperitoneálně). Levá společná karotická arterie a levá krční céva byly kanylovány pro sledování arteriálního krevního tlaku a intravenózního přístupu. Během pokusu byl sledován Lead II elektrokarcliogram, arteriální krevní tlak, střední arteriální krevní tlak (MABP) a srdeční frekvence.
Předběžnými pokusy bylo zjištěno, že následující protokol poskytoval u morčat ventrikulámí tachykardii (VT) a ventrikulámí fibrilaci (VF). Po počátečních chirurgických přípravách a po 30 minutách, během kterých se zvířata stabilizovala, byla během jedné minuty podána první dávka oubainu (90 mg/kg). Po třiceti minutách byla během jedné minuty podána druhá dávka oubainu (60 mg/kg). Jednu minutu po této dávce bylo během 0,5 minuty podáno 0,5 ml solného roztoku (u kontrolních pokusů). Po 10 minutách byla během jedné minuty podáná třetí dávka oubainu (90 mg/kg). Zvířata byla pozorována jednu hodinu. Testované sloučeniny byly zvířatům v testované skupině podávány místo solného roztoku, aby se vyhodnotil jejich antiarytmický potenciál. Z ECG záznamů byl zaznamenán výskyt VT, VF a úmrtnost. Dávky poměrů studovaných isomerů sotalolu byly 0,1, 0,5 a 2,5 mg/kg. Jestliže byla pozorována ochrana při dávce 0,1 mg/kg, byla testována také nižší dávka 0,02 mg/kg. Jestliže dávka 2,5 mg/kg selhala pro přiměřenou ochraně, byla použita dávka 12,5 mg/kg.
Interpretace ECG záznamů: Menší poruchy v rytmu nebyly brány v úvahu, když byly vyhodnocovány ventrikulání tachyarytmie (nepravidelnosti srdeční činnosti). Sled více než 3 ventrikulámích ektopických úderů, které měly široké QRS komplexy související s částečným hemodynamickým kolapsem, byl považován za ventrikulámí tachykardii (VT). Celková morfologická nepravidlenost opakujících se komplexů alespoň po šest cyklů souvisejících s kompletním hemodynamickým kolapsem byla považována za ventrikulámí fibrilaci (VF). Úspěšná ochrana arytmie byla definována jako žádný výskyt VT a VF od injekce solného roztoku/testovaného léčiva až do konce pokusu.
·· ···· ** **9*99 ♦ · 9 9*9999 • · 99999 9* • 9*9*9«·*
Statistika: Test nejmenších čtverců s kontiuální korekcí při limitu 95% jistoty byl aplikován pro nalezení statistické významnosti mezi kontrolními a testovanými skupinami na výskyt VT, VF a úmrtnosti. Kdykoliv byla jakákoliv hodnota v buňce menší než 5, byl použit Fischerův exaktní test pravděpodobnosti.
Výsledky: V jednotlivých skupinách zvířat byly studovány různé poměry sotalolu v rozmezí dávek od 0,02 mg/kg do 12,5 mg/kg. Časové schéma dávkování a poměry jsou uvedeny v tabulce 2. Celkem bylo studováno 16 skupin a v každé skupině bylo použito alespoň 6 zvířat. U kontrolních zvířat 240 mg/kg oubainu ve třech rozdělených dávkách indukovalo u morčat reprodukovatelné ventrikulámí tachyarytmie. Bylo pozorováno, že ventrikulámí arytmie se objeví po podání třetí dávky. Morčata, která odpovídala časně, tj. před nebo během 1 minuty po podání druhé dávky, byla považována za časně odpovídající a nebyla zahrnuta v této studii. Zvířata, která nevykazovala ventrikulání arytmie během doby pozorování (pozdně odpovídající) v kontrolních pokusech, byla zahrnuta v této studii. V této studii byly kontrolní pokusy prováděny náhodně roztroušeně v testovaných skupinách. Mezi 42 kontrolními zvířaty byl výskyt VT 81 %, výskyt VF byl 71,4 % a výskyt úmrtnosti po 60 minutách byl 61,9%.
Ochrana proti VT: dl-SotaloI v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg/kg byl schopný chránit proti oubainem indukované VT. Minimální ochranná dávka dl-sotalolu byla 0,1, zatímco úplná ochrana byla pozorována při 2,5 mg/kg. D-Sotalol byl neúčinný při ochraně proti oubainem vyvolané VT. Poměr 2:1 (d:l) v dávce 2,5 mg/kg byl schopen ochránit proti VT. I když dávka 0,5 mg/kg vykazovala ochranu, nebylo to významné. Poměr 3:1 (d:l) vykazoval ochranu v dávkách 0,5 a 2,5 mg/kg. Úplná ochrana byla pozorována v dávce 2,5 mg/kg. Poměr 4:1 (d:l) vykazoval nějakou ochranu v dávce 2,5 mg/kg, ale úplná ochrana byla pozorována v dávce 12,5 mg/kg.
Ochrana proti VF: U dl-sotalolu nebyla pozorována žádná významná ochrana v dávkách 0,1 a 0,5 mg/kg. Dávka 2,5 mg/kg však úplně chránila zvířata před VF. D-Sotalol nebyl účinný při ochraně proti oubainem indukované VF. Poměr 2:1 (d:l) v dávce 2,5 mg/kg byl schopen ochránit proti VF. I když dávka 0,5 mg/kg vykazovala ochranu, nebylo to významné. Poměr 3:1 (d:l) byl schopen vykazovat ochranu v dávce 0,5 mg/kg na rozdíl od racemického sotalolu. Úplná ochrana byla pozorována v dávce 2,5 mg/kg. Poměr 4:1 (d:l) vykazoval ochranu pouze v dávce 12,5 mg/kg.
Tabulka 2
Účinek isomerú sotalolu na výskyt arytmie a úmrtnosti
léčivo | dávka (mg/kg) | N | % výskytu VT(N) | % výskytu VF (N) | % výskytu úmrtnosti (N) |
kontrola | 0,5 ml | 42 | 81,0(34) | 71,4(30) | 61,9(26) |
solného | |||||
roztoku | |||||
dl- | |||||
sotalol | 0,02 | 6 | 83,3 (5) | 83,3 (5) | 16,6 (1) |
0,1 | 6 | 33,3 (2)* | 33,3 (2) | 33,3 (2) | |
0,5 | 6 | 33,3 (2)* | 33,3 (2) | 33,3 (2) | |
2,5 | 10 | 00,0 (0)* | 00,0 (0)‘ | 60,0 (6) |
d-
sotalol | 0,5 | 10 | 70,0 (7) | 70,0 (7) | 50,0 (5) |
2,5 | 9 | 77,7 (7) | 66,6 (6) | 44,4 (4) | |
12,5 | 5 | 80,0 (4) | 80,0 (4) | 100,0(5) | |
poměr | |||||
2:1 | 0,5 | 6 | 50,0 (3) | 33,3 (2) | 50,0 (3) |
2,5 | 6 | 00,0 (0)* | 00,0 (0)* | 16,6(1) |
·· ♦·♦· 44 4 4 44 • · ♦♦*· 4 4« • 4 4444444 • 4444 4 4 44 «44 44 444 ••44 44 44 «44 «4·
Tabulka 2 (pokračování)
Účinek isomeru sotalolu na výskyt arytmie a úmrtnosti
léčivo | dávka (mg/kg) | N | % výskytu VT (N) | % výskytu VF (N) | % výskytu úmrtnosti (N) |
poměr | |||||
3:1 | 0,1 | 6 | 66,6 (4) | 66,6 (4) | 33,3 (2) |
0,5 | 8 | 37,5(3)' | 25,0(2)' | 25,0(2) | |
2,5 | 6 | 0,00 (0)' | 00,0 (0) | 33,3 (2) | |
poměr | |||||
4:1 | 0,5 | 6 | 100,0(6) | 100,0(6) | 33,3 (2) |
2,5 | 6 | 33,3 (2) | 33,3 (2) | 33,3 (2) | |
12,5 | 6 | 00,0 (O)' | 00,0 (0)' | 66,6 (4) |
označuje významnost rozdílu při srovnání s odpovídající kontrolní hodnotou (P<0<05)
Hodnoty v závorkách znamenají skutečný výskyt.
Ochrana proti úmrtnosti: dl-SotaloI snižoval úmrtnost pň nižších dávkách. Avšak při dávce 2,5 mg/kg nexistovala žádná ochrana proti úmrtnosti. D-Sotalol zvyšoval úmrtnost v dávce 12,5 mg/kg. Poměr 2:1 chránil proti úmrtnosti v dávce 2,5 mg/kg. Úmrtnost byla nízká u dávky 0,5 a 2,5 mg/kg při poměru 3:1. Dávka 4:1 významně selhala při snižování úmrtnosti i při dávce 12,5 mg/kg.
Úmrtnost u různých dávek isomerú sotalolu byla analyzována na základě příčiny úmrtnosti. Bylo pozorováno, že u kontrolních zvířat k 1/3 úmrtí došlo díky abnormalitám přenosu a ke 2/3 úmrtnosti díky tachyarytmii. Na druhou stranu, u racemického sotalolu při nižších dávkách docházelo ke smrti díky tachyarytmii. Jakmile byla dávka zvýšena, došlo k úmrtí plně díky abnormalitám přenosu. U d-sotalolu však
9999 * · · ♦ · · · ·· · • · 9 9 999 999 • ♦ · · · · « « «« • · · · 9 9 9 99 •999 99 99 999 9·999 ke smrti docházelo stejně tak z důvodu abnormality přenosu jako tachyarytmii. U poměrů 2:1 a 3:1 dl-sotalolu byla úmrtnost menší u kontrolních skupin a ke smrti docházelo díky abnormalitám v přenosu. Analýza úmrtnosti je uvedena v tabulce 3.
Tabulka 3
Analýza úmrtnosti
léčivo | dávka (mg/kg) | N | úmrtí3 (%) díky bloku přenosu (60 min) | úmrtí3 (%) díky tachyarytmii (60 min) | celková úmrtnost (%) (60 min) |
kontrola | 0,5 ml solného roztoku | 42 | 30,8 (8) | 69,2 (18) | 62,0 (26) |
dl- | |||||
sotalol | 0,02 | 6 | 0,00 (0) | 100,0(1) | 16,6(1) |
0,1 | 6 | 50,0 (1) | 50,0(1) | 33,3 (2) | |
0,5 | 6 | 100,0(3) | 0,00 (0) | 50,0 (3) | |
2,5 | 10 | 100,0(6) | 0,00 (0) | 60,0 (6) | |
d- | |||||
sotalol | 0,5 | 10 | 20,0 (1) | 80,0 (4) | 50,0 (5) |
2,5 | 9 | 50,0 (3) | 50,0 (3) | 66,6 (6) | |
12,5 | 6 | 50,0 (3) | 50,0 (3) | 100,0(6) | |
poměr | |||||
2:1 | 0,5 | 6 | 100,0(3) | 0,00 (0) | 50,0 (3) |
2,5 | 6 | 100,0(1) | 0,00 (0) | 16,6(1) |
·· ···· ·· <♦·· • · »♦·
Tabulka 3
Analýza úmrtnosti
léčivo | dávka (mg/kg) | N | úmrtí3 (%) díky bloku přenosu (60 min) | úmrtí3 (%) díky tachyarytmii (60 min) | celková úmrtnost (%) (60 min) |
poměr | |||||
3:1 | 0,1 | 6 | 50,0 (1) | 50,0(1) | 33,3 (2) |
0,5 | 8 | 100,0(3) | 0,00 (0) | 37,5(3) | |
2,5 | 6 | 100,0(2) | 0,00 (0) | 33,3 (2) | |
poměr | |||||
4:1 | 0,5 | 6 | 50,0(1) | 50,0(1) | 33,3 (2) |
2,5 | 6 | 100,0(2) | 0,00 (0) | 33,3 (2) | |
12,5 | 6 | 75,0(3) | 25,0(1) | 66,6 (4) |
a procenta úmrtí z celkové úmrtnosti
Hodnoty v závorkách ukazují skutečný výskyt.
Ze shora uvedených studií je vidět, že a) beta blokáda by mohla být kontrolována předpověditelným způsobem změněním poměrů d- a l-isomerů sotalolu, b) poměry 2:1 a 3:1 vykazují kompletní ochranu proti VT a VF v dávce 2,5 mg/kg, c) dávka
2,5 mg/kg dl-sotalolu a poměry 2:1 a 3:1 d:l sotalolu úplně chrání proti úmrtnosti díky tachyarytmii, d) úmrtnost díky bloku přenosu byla zvýšena dl sotalolem a nikoliv poměry 2:1 a 3:1, k čemuž dochází díky snížené beta blokační aktivitě poměrů 2:1 a 3:1 při srovnání s dl-sotalolem.
Ze shora uvedených dat lze shrnout, že optimální poměr pravotočivého isomeru a levotočivého isomeru v kombinaci je v rozmezí 1,5:1 až 3,5:1, z čehož je nej99 ·«· · ·· ···· • · • ··· výhodnější poměr 3:1, který vykazuje stejnou antiarytmickou aktivitu jako racemický sotalol (poměr 1:1), ale s mnohem nižší beta blokádou.
Kombinace pravotočivého a levotočivého isomeru sotalolu podle vynálezu se může používat jako taková nebo ve formě jejich farmakologicky přijatelných solí, např. hydrochloridů.
Kombinace se může podávat jako orální a parenterální přípravky a může obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla a další přísady. V těchto přípravcích může být obsažena popřípadě jedna nebo více farmakologicky aktivních sloučenin.
Poměr účinných složek v kombinacích a prostředcích podle vynálezu je s výhodou 75 % hmotn. (+)-sotalolu ku 25 % hmotn. (-)-sotalolu.
Prostředky a kombinace podle vynálezu se mohou podávat buď orálně nebo parenterálně podle typu prostředku. U přípravků, které jsou určeny pro orální podávání, se účinné složky smíchají s vhodnými přísadami, viz nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a převedou se způsoby známými z oblasti techniky na formy vhodné pro podávání, jako jsou tablety, jak tvrdé tak měkké tobolky a vodné, alkoholové nebo olejové suspenze nebo olejové roztoky.
Pro orální přípravky, zvláště prostředky ve formě tablet nebo tobolek, se může použít neškodný nosič, jako je arabská guma, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktosa, glukosa, škrob, želatina nebo hydrogenfosforečnan vápenatý. Pro výrobu granulí se mohou použít jak způsoby suchého granulování tak granulování za vlhka. Mohou se použít konvenční mazací činidla, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, hydrogenované rostlinné oleje a/nebo talek. Mohou se použít také činidla působící proti slepování, jako je koloidní oxid křemičitý.
Účinná sloučenina může být také přítomna v čisté formě neasociované s přísadami. V tomto případě je výhodným nosičem tobolka nebo sáček.
·♦ ···· ·· ···· ·« ♦ · · · · · · · ♦ · · · ··♦ · · • · · · · « · « · • · · · · 9 9 9
9999 99 99 ·99 ··
Pro parenterální podávání, buď subkutánní nebo intravenózní, se účinné látky nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli uvedou do roztoku, suspenze nebo emulze, popřípadě s vhodně používanými činidly, jako jsou solubilizační činidla, povrchově aktivní činidla, emulgační činidla nebo jiná podobná činidla.
Rozpouštědla, která mohou být uvažována pro aktivní kombinace, a odpovídající fýsiologicky přijatelné soli jsou voda, fysiologický solný roztok, alkoholy, cukerné roztoky nebo směsi různých shora uvedených rozpouštědel. Použité ředidlo může být vodné nebo nevodné nebo může jít o jejich směs. Mezi nevodná rozpouštědla, která se mohou popřípadě používat, patří nižší alkoholy, glykoly, deriváty glykolů, polyoly, oleje, deriváty olejů a glykolů, jako jsou polyethylenglykoly, polyethylenglykolový ricinový olej, propylenglykol, ethyloleát nebo podzemnicový olej.
Soli shora uvedených aktivních sloučenin, které se mohou používat, jsou soli (podle bazické povahy těchto sloučenin) s fýsiologicky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná a kyselina citrónová.
Následující neomezující příklady poskytují způsob výroby některých z těchto orálních a parenterálních přípravků podle vynálezu.
·· ·«·· ·· ···· ·· • · * · · · » « · * · · · · ·· · · • ···· · · · · • · · · · * · · 9999 99 99 999 9· ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba přípravku ve formě tablet obsahujícího hydrochlorid sotalolu v poměru (+):(-)
3:1
i) (±) sotalol.HCI v poměru (+):(-) 3:1 | 40 mg |
ii) škrob | 60 mg |
iii) mikrokrystalická cleulosa | 10 mg |
iv) krospovidon | 2,5 mg |
v) stearát hořečnatý | 0,5 mg |
vi) talek | 2,0 mg |
Příklad 2
Výroba intravenózního výrobku z hydrochloridu sotalolu v poměru (+):(-) 3:1
10ml injekce, která obsahuje 7,5 mg (+)-sotalolu a 2,5 mg (-)-sotalolu v jednom ml injekce se vyrobí následujícím způsobem.
i) (±) sotalol.HCI v poměru (+):(-) 3:1 ii) kyselina octová iii) bezvodý octan sodný iv) chlorid sodný
v) destilovaná voda
10,0 mg
60,0 mg
40,0 mg
10,0 mg
q.s. do 10 ml
Takto vyrobená injekce si uchovává účinné složky ve specifickém poměru po dobu ne kratší než 1 měsíc při 60 °C. Tento poměr se navíc nemění při 45 °C po dobu 3 měsíců. Roztok zůstává za těchto podmínek opticky čirý (barevný index < 0,002).
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby farmaceutického prostředku pro použití jako antiarytmické léčivo s regulovanou beta adrenergickou blokádou, vyznačující se tím, žea) hydrochlorid racemického sotalolu se převede na svoji bázi zpracováním s vodným roztokem uhličitanu draselného,b) báze racemického sotalolu se rozštěpí na svoje enantiomery způsobem chromatografického dělení, jak je zde popsáno,c) báze d- a l-sotalolu se převedou zpět na svoje hydrochloridy zpracováním s roztokem chlorovodíku v propan-2-olu pň 25 °C,d) racemický hydrochlorid sotalolu se smíchá s hydrochloridem d-sotalolu ve vhodném poměru, aby se získal hydrochlorid d- a l-isomeru sotalolu ve směsi v rozmezí poměrů od 1,5:1 do 3,5:1, ae) hydrochlorid sotalolu obohacený d-isomerem ze stupně ad d) nebo jejich fysiologicky přijatelné soli se smíchají s farmaceuticky přijatelným excipiens a přísadami, jak jsou zde popsány, popřípadě s jedním nebo více jinými známými farmakologicky aktivními sloučeninami.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek existuje ve formě orálního přípravku.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek existuje ve formě parenterálního přípravku.
- 4. Farmaceutický prostředek pro použití jako antiarytmické léčivo s regulovanou beta adrenergickou blokádou, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje kombinaci právo- a levo-točivých isomerů sotalolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pn čemž rozsah poměru pravotočivého a levotočivého isomeru v této kombinaci je od 1,5:1 do 3,5:1.·* «·<·· ·· ttt· 9«» • · · ··· * ·· 4 • » t · » · · « ·· • ♦ · » ♦ · · f «» ♦ · · · «·««« ··♦· ♦« ♦· ··« ·» *«·
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že poměr pravotočivého a levotočivého isomeru sotalolu nebo jejich fysiologicky přijatelných solí je 3:1.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že isomery existují ve formě jejich hydrochloridových solí.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že isomery existují ve formě jejich hydrochloridových solí.
- 8. Orální přípravek pro léčení srdeční choroby savců včetně člověka, vyznačující se t í m, že jako účinnou složku obsahuje kombinaci právo- a levo-točivých isomerů sotalolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v poměru podle nároku 4 ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipiens a přísadami a popřípadě jednou nebo více dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami.
- 9. Parenterální přípravek pro léčení srdeční choroby savců včetně člověka, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje kombinaci právo- a levo-točivých isomerů sotalolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v poměru podle nároku 4 ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipiens a přísadami a popřípadě jednou nebo více dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami.
- 10. Způsob léčení srdečních chorob savců včetně člověka, vyznačující se t í m, že se podává optimálně účinné množství kombinace právo- a levo-točivých isomerů sotalolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 4.
- 11. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se provádí v podstatě tak, jak je zde popsáno, zvláště s ohledem na předcházející příklady.toto toto·· ·· «««v ··· ·· v ······· • « · · ··· to to ( * · · · · ·««« · •••to· · · ·· ···· ·· toto ·«··«·
- 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že existuje v podstatě tak, jak je zde popsáno, zvláště s ohledem na předcházející příklady.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN89KO1999 IN188162B (cs) | 1999-02-05 | 1999-02-05 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20011807A3 true CZ20011807A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=38668683
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20011807A CZ20011807A3 (cs) | 1999-02-05 | 1999-02-22 | Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6281246B2 (cs) |
EP (1) | EP1146865B9 (cs) |
JP (1) | JP2002536324A (cs) |
CN (1) | CN1149987C (cs) |
AT (1) | ATE241349T1 (cs) |
AU (1) | AU761521C (cs) |
BR (1) | BR9915951A (cs) |
CA (1) | CA2348882C (cs) |
CZ (1) | CZ20011807A3 (cs) |
DE (1) | DE69908421T2 (cs) |
DK (1) | DK1146865T3 (cs) |
ES (1) | ES2195538T3 (cs) |
HK (1) | HK1041206B (cs) |
HU (1) | HU224033B1 (cs) |
IN (1) | IN188162B (cs) |
PL (1) | PL351143A1 (cs) |
PT (1) | PT1146865E (cs) |
RU (1) | RU2213560C2 (cs) |
SE (1) | SE1146865T5 (cs) |
WO (1) | WO2000045807A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060105044A1 (en) | 2004-05-20 | 2006-05-18 | Singh Bramah N | Sustained release formulations of sotalol |
BRPI0712064B8 (pt) * | 2006-05-18 | 2021-05-25 | Dompe Spa | derivados de (2r)-2-fenilpropanamida, uso e processo para preparação dos mesmos e composições farmacêuticas |
CN102329254B (zh) * | 2010-07-12 | 2014-02-05 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备n-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]甲磺酰胺盐酸盐的方法 |
BE1021328B1 (fr) * | 2014-08-27 | 2015-10-30 | Hyloris Pharmaceuticals SA | Composition pharmaceutique prete a l'emploi |
BE1021320B1 (fr) * | 2014-08-27 | 2015-10-29 | Hyloris Pharmaceuticals SA | Composition pharmaceutique prete a l'emploi |
FR3050297A1 (fr) * | 2016-04-13 | 2017-10-20 | Assist Publique - Hopitaux De Paris | Methode de determination de la susceptibilite d'induction d'une torsade de pointes |
CN109419780B (zh) * | 2017-09-04 | 2021-05-11 | 张家港市中医医院 | 一种盐酸索他洛尔片剂及其制备方法 |
CN109419779B (zh) * | 2017-09-04 | 2021-05-25 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种盐酸索他洛尔制剂 |
CN108785268B (zh) * | 2018-01-17 | 2021-05-28 | 威海华新药业集团有限公司 | 一种盐酸索他洛尔制剂及其制备方法 |
US10799138B2 (en) | 2018-04-05 | 2020-10-13 | University Of Maryland, Baltimore | Method of administering sotalol IV/switch |
US11696902B2 (en) | 2018-08-14 | 2023-07-11 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
US12396970B2 (en) | 2021-08-20 | 2025-08-26 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Anti-arrhythmic compositions and methods |
US11344518B2 (en) | 2018-08-14 | 2022-05-31 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame |
US10512620B1 (en) | 2018-08-14 | 2019-12-24 | AltaThera Pharmaceuticals, LLC | Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing |
US11610660B1 (en) | 2021-08-20 | 2023-03-21 | AltaThera Pharmaceuticals LLC | Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5089526A (en) * | 1983-05-23 | 1992-02-18 | Bristol-Myers Company | Antiarrhythmic class III process |
JPH01165569A (ja) * | 1987-12-22 | 1989-06-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 光学活性なソタロールの製造方法 |
IES940272A2 (en) * | 1994-02-17 | 1994-11-16 | Russinsky Ltd | "Pharmaceutical Products" |
-
1999
- 1999-02-05 IN IN89KO1999 patent/IN188162B/en unknown
- 1999-02-22 AT AT99902781T patent/ATE241349T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 PL PL99351143A patent/PL351143A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 HU HU0104175A patent/HU224033B1/hu active IP Right Grant
- 1999-02-22 BR BR9915951-1A patent/BR9915951A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 WO PCT/IB1999/000322 patent/WO2000045807A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-22 HK HK02102291.0A patent/HK1041206B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 CN CNB998136395A patent/CN1149987C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-22 RU RU2001111808/14A patent/RU2213560C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 DK DK99902781T patent/DK1146865T3/da active
- 1999-02-22 AU AU22960/99A patent/AU761521C/en not_active Ceased
- 1999-02-22 ES ES99902781T patent/ES2195538T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-22 SE SE99902781T patent/SE1146865T5/xx unknown
- 1999-02-22 EP EP99902781A patent/EP1146865B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-22 CA CA002348882A patent/CA2348882C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-22 PT PT99902781T patent/PT1146865E/pt unknown
- 1999-02-22 DE DE69908421T patent/DE69908421T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-22 JP JP2000596927A patent/JP2002536324A/ja active Pending
- 1999-02-22 CZ CZ20011807A patent/CZ20011807A3/cs unknown
-
2000
- 2000-12-19 US US09/739,276 patent/US6281246B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE1146865T5 (cs) | 2003-11-18 |
DK1146865T3 (da) | 2003-09-22 |
DE69908421D1 (de) | 2003-07-03 |
EP1146865B9 (en) | 2004-03-17 |
ATE241349T1 (de) | 2003-06-15 |
CN1149987C (zh) | 2004-05-19 |
CA2348882A1 (en) | 2000-08-10 |
RU2213560C2 (ru) | 2003-10-10 |
CA2348882C (en) | 2004-07-13 |
SE1146865T3 (cs) | 2003-09-02 |
HK1041206A1 (en) | 2002-07-05 |
IN188162B (cs) | 2002-08-31 |
PL351143A1 (en) | 2003-03-24 |
HU224033B1 (hu) | 2005-05-30 |
AU761521B2 (en) | 2003-06-05 |
US6281246B2 (en) | 2001-08-28 |
EP1146865A1 (en) | 2001-10-24 |
JP2002536324A (ja) | 2002-10-29 |
HUP0104175A2 (hu) | 2002-04-29 |
DE69908421T2 (de) | 2004-03-18 |
ES2195538T3 (es) | 2003-12-01 |
US20010004643A1 (en) | 2001-06-21 |
HUP0104175A3 (en) | 2002-12-28 |
HK1041206B (en) | 2003-10-31 |
AU761521C (en) | 2004-01-22 |
CN1328453A (zh) | 2001-12-26 |
WO2000045807A1 (en) | 2000-08-10 |
AU2296099A (en) | 2000-08-25 |
PT1146865E (pt) | 2003-08-29 |
BR9915951A (pt) | 2001-08-21 |
EP1146865B1 (en) | 2003-05-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ20011807A3 (cs) | Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití | |
US3949089A (en) | Substituted guanidine compounds as antifibrillatory agents | |
US3968243A (en) | Substituted guanidine compounds in the treating of arrythmias | |
JPH0210128B2 (cs) | ||
JPS636058B2 (cs) | ||
JPH085787B2 (ja) | 痴呆及び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝集抑制剤 | |
NO306676B1 (no) | Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler | |
EP0682947B1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
JP2701933B2 (ja) | 2―アルキル―3―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 | |
KR100210976B1 (ko) | 항부정맥제 | |
PL170960B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych cyklicznych mocznikówuzytecznych jako srodki przeciw arytmii i migotaniu PL PL PL PL | |
JP3762799B2 (ja) | 抗不整脈剤及びその製法 | |
JPH06510285A (ja) | 抗不整脈及び抗細動剤として有用な環状ウレタン類 | |
US4173583A (en) | Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide | |
AU781333B2 (en) | 3-phenyl-3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds | |
JPH0647540B2 (ja) | 虚血性心疾患・不整脈治療・予防剤 | |
PL113904B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of indolysine | |
JPH078864B2 (ja) | 2―アルキル―3―ベンゾイルベンゾフラン | |
IE42028B1 (en) | 1,1-diphenyl-4-(substituted-amino)butanes |