CZ20011807A3 - Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití - Google Patents

Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20011807A3
CZ20011807A3 CZ20011807A CZ20011807A CZ20011807A3 CZ 20011807 A3 CZ20011807 A3 CZ 20011807A3 CZ 20011807 A CZ20011807 A CZ 20011807A CZ 20011807 A CZ20011807 A CZ 20011807A CZ 20011807 A3 CZ20011807 A3 CZ 20011807A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
sotalol
isomers
ratio
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CZ20011807A
Other languages
English (en)
Inventor
Alangudi Sankaranarayanan
Original Assignee
Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torrent Pharmaceuticals Ltd filed Critical Torrent Pharmaceuticals Ltd
Publication of CZ20011807A3 publication Critical patent/CZ20011807A3/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18Sulfonamides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití
Oblast techniky
Tento vynález se týká farmaceutického prostředku pro použití jako antiarytmické léčivo, zvláště se týká kombinace d- a l-isomerů sotalolu, což je N-[4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid, jako bezpečnějšího léčiva skupiny III antiarytmických léčiv se sníženou beta adrenergickou blokádou.
Dosavadní stav techniky
V léčení srdečních arytmií léčivy došlo v posledním desetiletí k rychlým změnám. Experimentální studie ukázaly, že léčiva, která působí zpoždění přenosu, i když jsou schopna potlačit ventrikulámí arytmie, zvyšují úmrtnost zvláště u pacientů s onemocněním srdce.
Výzkumníci zkoumající pokusy potlačování srdeční arytmie (CAST) (Λ/. Engl. J. Med. 1989, 321, 40 až 47.) a pokusy II potlačování srdeční arytmie (CAST II) (/V. Engl. J. Med. 1992, 327, 22734.) ukázáli, že léčiva, jako je flekainid, enkainid a morizicin, která působí blokování sodíkových kanálků, způsobují zvýšenou úmrtnost u pacientů, kteří přežili akutní infarkt myokardu přes významné potlačení předčasných ventrikulámích kontrakcí.
Copplen a spol. (Circulation 1990, 82, 1106 až 1116.) ukázali, že i taková léčiva, jako je chinidin, které bylo používáno tak dlouho pro léčení antiarytmie, zvyšuje v řadě případů úmrtnost.
Výzkumní pracovnici CASCADE (Am. J. Cardiol. 1993, 72, 280 až 287.) dále ukázali, že amiodaron, antiarytmické činidlo, které působí zvýšení trvání srdeční repolarizace, je lepší než ta činidla, která působí blokování sodíkových kanálků.
·· · · · · • · · · · φφφφ • φ φ φ φ φ φ · · φ • Φ·ΦΦ ΦΦ·· ·
Shora uvedené objevy zdůrazňují skutečnost, že potlačení arytmií nezpůsobuje nutně snížení úmrtnosti a že čistým efektem na úmrtnost působí specifické činidlo. Navíc nejdůležitejší determinantou úmrtnosti na arytmii je povaha a stupeň ventrikulámí dysfunkce.
Všechno toto vede k dramatickým změnám ve výběru antiarytmických léčiv pro ventrikulámí a supraventikulámí arytmie.
Sotalol byl tedy vyvinut jako jedno z léčiv výběru kvůli svojí beta-blokující a antiarytmické aktivitě, jelikož by mohl snížit úmrtnost předcházením ventrikulámí fibrilace u pacientů se srdečním onemocněním.
Mason ze skupiny výzkumníků ESVEM (ΛΛ Engl. J. Med. 1993, 329, 452 až 458.) ukázal, že u pacientů s ventrikulámí tachykardií (VT) a ventrikulámí fibrilací (VF) sotalol, beta blokátor třídy III antiarytimické aktivity, je lepší než šest dalších třídy I antiarytmických sloučenin.
Sotalol se používá jako ekvimolámí směs právo- a levo-točivého isomeru molekuly. Isomery mají stejnou účinnost na zvýšení trvání repolarizace a jako důsledek účinek potenciálního trvání a předpokládá se, že mají stejnou klinickou účinnost jako antiarytmické činidlo. Levotočivý isomer je však silnější beta blokátor při srovnání s pravotočivým isomerem. Výsledkem racemického sotalolu se stejným podílem levotočivého a pravotočivého isomeru je, že má vyšší než požadavanou beta blokující aktivitu, která může snížit srdeční funkci, zvláště u pacientů se strukturálním srdečním onemocněním.
USA patent č. 5 089 526 popisuje (+)-sotalol, který je pravotočivým isomerem, jako léčivo třídy III antiarytmických léčiv, které je schopno prodloužit působení potenciálního trvání srdečních buněk a je tedy nápomocné při léčení srdečních arytmií.
Anglický patentový spis 2 286 529 pozoruje, že léčení srdečních arytmií u pacientů s ischemickým onemocněním srdce, zvláště tehdy, jestliže je doprovázeno příznaky srdečního selhání, představuje obtížný problém, jelikož nejantiarytmičtější léčiva zahrnující beta blokátory potlačují kontraktilitu myokardu a mohou zhoršit srdeční selhání. Při řešení tohoto problému tento britský patentový spis zjišťuje, že směs isomerů sotalolu, jehož část l-isomeru je významně menší než d-isomeru, bude mít použití při léčení arytmií u pacientů s ischemickou srdeční chorobou a/nebo selháním srdce. Dále popisuje kombinaci 60 až 99 procent hmotn. d-sotalolu se 40 až 1 procentem hmotn. racemického dl-sotalolu, což odpovídá 80 až 99,50 procentům hmotn. d-sotalolu s 20 až 0,50 procenta hmotn. l-sotalolu jako nejvhodnějším rozmezím pro tuto kombinaci léčení pacientů s chorobou srdce.
Podstata vynálezu
Prvním předmětem předloženého vynálezu je získat bezpečnější skupinu III antiarytmických léčiv s regulovanou beta adrenergickou blokádou.
Druhým předmětem předloženého vynálezu je nalézt nejbepečnéjší poměr d- a l-isomeru v kombinaci léčiva d- a l-sotalolu, který vyhoví shora uvedeným kriteriím.
Předložený vynález poskytuje bezpečnější antiarytmické léčivo s regulovanou beta adrenergickou aktivitou, které obsahuje kombinaci pravo-točivého a levo-točivého isomeru sotalolu, což je N-[4-[1-hydroxy-2-[(1-methylethyl)amino]ethyl]fenyl]methansulfonamid, nebo jejich fýsiologicky přijatelných solí jako účinných složek, při čemž rozmezí poměru pravotočivého a levotočivého isomeru v uvedené kombinaci je od 1,5:1 do 3,5:1, s výhodou 3:1.
Tento vynález poskytuje také farmaceutický prostředek s uvedenou kombinací pravotočivého a levotočivého isomeru sotalolu jako účinnou složku, zvláště orální a parenterální přípravky obsahující tuto účinnou složku.
Tento vynález poskytuje také způsob výroby farmaceutického prostředku s uvedenou kombinací pravotočivého a levotočivého isomeru sotalolu jako účinných složek.
Tento vynález dále poskytuje způsob léčení kontraktility myokardu u savců včetně člověka podáváním optimálně účinného množství uvedené kombinace pravotočivého a levotočivého isomeru sotalolu.
a. Příprava isomemí směsi sotalolu: Čisté isomery l-sotalolu a d-sotalolu byly připraveny z racemického sotalolu následujícím způsobem. Racemický hydrochlorid sotalolu byl získán od Profarmaco Nobel, Nobel Industries, Milano, Itálie, a byl převeden na svoji bázi. Chirální dělení se provádí chirální chromatografií a isomery byly převedeny zpět na jejich hydrochloridovou formu.
Navíc, použitím chemického způsobu, jako je popsán Le Garrecem (1987), byl připraven obohacený hydrochlorid d-sotalolu a hydrochlorid l-sotalolu použitím kyseliny mandlové a oba byly podrobeny konverzi na formu báze, chirálnímu dělení a rekonverzi na hydrochloridové soli. Podrobnosti těchto postupů jsou uvedeny níže.
i) Konverze hydrochloridu sotalolu na bázi sotalolu: Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem byl do 450 ml vody přidán hydrochlorid (±)-sotalolu (200 g) za míchání za teploty místnosti. Za míchání se přidá roztok 500 g uhličitanu draselného ve 300 • · · · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · · ml vody. V míchání se pokračuje 48 hodin. Pevný materiál se oddělí. Získá se tak 107 g (±)-sotalolu.
ii) Štěpení racemické sotalolové báze na jeho enantiomery: Roztok, který obsahuje racemický sotalol, se chromatografuje na koloně s náplní Chiralpak AD obsahující 3,5-dimethoxyfenylkarbamoylový derivát. Mobilní fází byla směs (82:18) hexanu:absolutního ethanolu obsahující 0,2 % hmotn. diethylaminu (čistoty AR). Podle způsobu popsaného v japonském patentu (JP-1 -165569,1989) bylo standardizováno dělení na analytické koloně s náplní Chiralpak AD a potom ve zvětšeném měřítku na semipreparativní koloně o rozměrech 2 x 25 cm s náplní Chiralpak AD. Racemická sotalolová báze (1,0 g) byla rozpuštěna v absolutním ethanolu (22 ml) mírným zahřátím na 45 až 50 °C. Podíl 2 ml tohoto roztoku byl injekčně nanesen a eluován průtokem 7 ml/min. Eluce byla sledována UF detektorem při 225 nm. Podle chromatografické detekce byly od 23. minuty do 75. minuty isolovány různé frakce. Všechny frakce byly analyzovány analytickou kolonou, aby se zkontrolovala jejich optická čistota. Čisté frakce byly spojeny a odpařeny na rotačním odpařováku za sníženého tlaku při 35 až 45 °C. Získaná bezbarvá pevná látka byla isolována filtrací pomocí hexanu a opět testována HPLC na čistotu. Při typickém pokusu byla optická čistota frakcí isolovaných mezi 23. minutou a 35. minutou 99,91 % a frakcí isolovaných mezi 42. minutou a 75. minutou 99,48 %.
iii) Konverze sotalolové báze na hydrochlorid sotalolu: d- a l-sotalolové báze získané těmito dvěma způsoby byly převedeny na jejich hydrochloridy. Při typickém pokusu byla druhá eluční složka (300 mg) rozpuštěna ve 2-propanolu (24 ml) při 30 až 35 °C během 0,5 hodiny. Za míchání byl přidán roztok HCI v propan-2-olu (0,6 ml, 30% (hmotn.)) a směs byla míchána 1 hodinu při 25 °C. Tento roztok byl ochlazen na -2 až 0 °C. Potom byl přidán hexan (36 ml) a směs byla míchána 1 hodinu. Oddělené krystaly byly isolovány odfiltrováním, promyty hexanem (9 ml) a vysušeny sáním. Krystaly byly sušeny při 30 až 35 °C ve vakuu po dobu 12 hodin. Suchá hmotnost: 240 mg. Teplota tání: 202 až 204 °C. Specifická rotace: 36,5 (c 15,5; voda).
·♦ ···· · φ ···· ·· ♦ · ···· · · ·
9 ···«· ··
Po isolaci isomerů hydrochloridů d- a l-sotalolu mohou být připraveny různé poměry d a I isomerů (např. čistý d, čistý I, obohacený d, obohacený I a také racemická směs (TRC-301), směs d:l = 66,67:33,33 (TRC302) a směs d:l = 75:25 (TRC 303) použitím různých kombinací podle způsobu popsaného Cooperem a Gunnem. Při typickém způsobu syntézy TRC-303 se hydrochlorid obohaceného d-sotalolu (3,000 g, % d = 96,28 %) a 2,534 g racemického sotalolu (49,81:50,19) naplní za míchání do baňky obsahující 15 ml methanolu. Reakční směs se zahřívá na 50 °C, aby se získal čirý roztok, míchá se 15 minut a přidá se k ní 115 ml isopropylalkoholu. V míchání se pokračuje dalších 15 minut. Zahřívání se zastaví, ochladí se na teplotu místnosti, zfiltruje a pevná látka se vysuší ve vakuu. Získá se tak 4,9 g TRC-303 (d:l = 75,37:24,63).
Podobným způsobem se připraví TRC-302.
b. Stanovení beta blokující účinnosti různých poměrů optických isomerů sotalolu: Vyhodnocení beta blokády různých poměrů d- a l-isomerů sotalolu se provádí na přípravku isolovaného pravého ušního boltce králíka. Spontánně bijící pravá předsíň byla odpitvána a namontováno do 20ml tkáňové lázně. Zbývající napětí předsíně bylo nastaveno na 1 g. Kontrakce byly zaznamenávány použitím převaděče dislokace síly. Spontánní kontrakce pravé předsíně byly zaznamenávány isometricky. Srdeční tep byl získán jako odvozený parametr použitím měřiče frekvence, který udával počet úderů za minutu.
Bylo zkoumáno šest různých poměrů d a I isomerů (1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1 a 1:0).
Kumulativním přidáním isoprenalinu byla stanovena křivka závislosti na dávce (DRC) pro isoprenalin v isolované předsíni použitím chronotropní odpovědi. Hodnoty pA2 pro každý z těchto poměrů byly vyhodnoceny použitím klasické Schildovy křivky (Schild, 1957). Hodnoty jsou uvedeny v tabulce 1.
Výsledky ukázaly, že hodnoty pA2 isomerů jsou v rozmezí od 5,44 pro čistý d-isomer sotalolu do 6,48 pro dl-isomer (1:1). Vzájemný vztah mezi poměry a hodnotami pA2 ukazuje dobré korelace, jak je vidět na analýze korelací mezi poměry a odpovídajícího hodnotami pA2 (y = 7,63, -0,021 x; r = - 0,97).
Tabulka 1
Srovnávací hodnoty pA2 isomerů sotalolu (poměry d/l)
č. 1:1 2:1 3:1 4:1 5:1 1:0
1 6,61 6,33 6,29 5,88 5,53 5,12
2 6,74 6,10 5,94 5,91 6,10 5,38
3 6,10 6,31 5,98 6,22 6,00 5,38
4 6,52 6,40 6,03 5,99 5,91 5,48
5 6,52 6,13 6,22 5,87 5,78 5,40
6 6,31 6,43 6,38 6,06 5,79 5,60
7 6,45 6,19 6,07 6,02 5,89 5,70
8 6,58 6,35 6,27 6,13 5,86 -
9 - - - 6,04 - -
střed 6,48 6,28 6,15 6,01 5,85 5,44
s.d. 0,20 0,12 0,16 0,12 0,17 0,19
Toto demonstruje, že by bylo možné změnit beta blokující aktivitu předpověditelným způsobem změněním poměrů d- a l-isomerů sotalolu ve směsi. Nyní bylo uvedeno, že různé poměry isomerů sotalolu mají dostatečnou antiarytmickou aktivitu in vivo u příslušného modelu. Pro tento účel byl použit model arytmie indukovaný oubainem u morčete. Tato studie byla provedena následujícím způsobem.
ΦΦ φφφφ φφ φφφφ «· φ ΦΦΦ· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ φφφφ
c. Demostrace antiarytmické aktivity různých poměrů isomerú sotalolu: Použije se následující způsob. Pro tuto studii byla použita morčata (Dunke Hartley) obojího pohlaví o hmotnosti mezi 400 a 500 g. Tato zvířata byla anestetizována urethanem (1,25 g/kg, intraperitoneálně). Levá společná karotická arterie a levá krční céva byly kanylovány pro sledování arteriálního krevního tlaku a intravenózního přístupu. Během pokusu byl sledován Lead II elektrokarcliogram, arteriální krevní tlak, střední arteriální krevní tlak (MABP) a srdeční frekvence.
Předběžnými pokusy bylo zjištěno, že následující protokol poskytoval u morčat ventrikulámí tachykardii (VT) a ventrikulámí fibrilaci (VF). Po počátečních chirurgických přípravách a po 30 minutách, během kterých se zvířata stabilizovala, byla během jedné minuty podána první dávka oubainu (90 mg/kg). Po třiceti minutách byla během jedné minuty podána druhá dávka oubainu (60 mg/kg). Jednu minutu po této dávce bylo během 0,5 minuty podáno 0,5 ml solného roztoku (u kontrolních pokusů). Po 10 minutách byla během jedné minuty podáná třetí dávka oubainu (90 mg/kg). Zvířata byla pozorována jednu hodinu. Testované sloučeniny byly zvířatům v testované skupině podávány místo solného roztoku, aby se vyhodnotil jejich antiarytmický potenciál. Z ECG záznamů byl zaznamenán výskyt VT, VF a úmrtnost. Dávky poměrů studovaných isomerů sotalolu byly 0,1, 0,5 a 2,5 mg/kg. Jestliže byla pozorována ochrana při dávce 0,1 mg/kg, byla testována také nižší dávka 0,02 mg/kg. Jestliže dávka 2,5 mg/kg selhala pro přiměřenou ochraně, byla použita dávka 12,5 mg/kg.
Interpretace ECG záznamů: Menší poruchy v rytmu nebyly brány v úvahu, když byly vyhodnocovány ventrikulání tachyarytmie (nepravidelnosti srdeční činnosti). Sled více než 3 ventrikulámích ektopických úderů, které měly široké QRS komplexy související s částečným hemodynamickým kolapsem, byl považován za ventrikulámí tachykardii (VT). Celková morfologická nepravidlenost opakujících se komplexů alespoň po šest cyklů souvisejících s kompletním hemodynamickým kolapsem byla považována za ventrikulámí fibrilaci (VF). Úspěšná ochrana arytmie byla definována jako žádný výskyt VT a VF od injekce solného roztoku/testovaného léčiva až do konce pokusu.
·· ···· ** **9*99 ♦ · 9 9*9999 • · 99999 9* • 9*9*9«·*
Statistika: Test nejmenších čtverců s kontiuální korekcí při limitu 95% jistoty byl aplikován pro nalezení statistické významnosti mezi kontrolními a testovanými skupinami na výskyt VT, VF a úmrtnosti. Kdykoliv byla jakákoliv hodnota v buňce menší než 5, byl použit Fischerův exaktní test pravděpodobnosti.
Výsledky: V jednotlivých skupinách zvířat byly studovány různé poměry sotalolu v rozmezí dávek od 0,02 mg/kg do 12,5 mg/kg. Časové schéma dávkování a poměry jsou uvedeny v tabulce 2. Celkem bylo studováno 16 skupin a v každé skupině bylo použito alespoň 6 zvířat. U kontrolních zvířat 240 mg/kg oubainu ve třech rozdělených dávkách indukovalo u morčat reprodukovatelné ventrikulámí tachyarytmie. Bylo pozorováno, že ventrikulámí arytmie se objeví po podání třetí dávky. Morčata, která odpovídala časně, tj. před nebo během 1 minuty po podání druhé dávky, byla považována za časně odpovídající a nebyla zahrnuta v této studii. Zvířata, která nevykazovala ventrikulání arytmie během doby pozorování (pozdně odpovídající) v kontrolních pokusech, byla zahrnuta v této studii. V této studii byly kontrolní pokusy prováděny náhodně roztroušeně v testovaných skupinách. Mezi 42 kontrolními zvířaty byl výskyt VT 81 %, výskyt VF byl 71,4 % a výskyt úmrtnosti po 60 minutách byl 61,9%.
Ochrana proti VT: dl-SotaloI v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg/kg byl schopný chránit proti oubainem indukované VT. Minimální ochranná dávka dl-sotalolu byla 0,1, zatímco úplná ochrana byla pozorována při 2,5 mg/kg. D-Sotalol byl neúčinný při ochraně proti oubainem vyvolané VT. Poměr 2:1 (d:l) v dávce 2,5 mg/kg byl schopen ochránit proti VT. I když dávka 0,5 mg/kg vykazovala ochranu, nebylo to významné. Poměr 3:1 (d:l) vykazoval ochranu v dávkách 0,5 a 2,5 mg/kg. Úplná ochrana byla pozorována v dávce 2,5 mg/kg. Poměr 4:1 (d:l) vykazoval nějakou ochranu v dávce 2,5 mg/kg, ale úplná ochrana byla pozorována v dávce 12,5 mg/kg.
Ochrana proti VF: U dl-sotalolu nebyla pozorována žádná významná ochrana v dávkách 0,1 a 0,5 mg/kg. Dávka 2,5 mg/kg však úplně chránila zvířata před VF. D-Sotalol nebyl účinný při ochraně proti oubainem indukované VF. Poměr 2:1 (d:l) v dávce 2,5 mg/kg byl schopen ochránit proti VF. I když dávka 0,5 mg/kg vykazovala ochranu, nebylo to významné. Poměr 3:1 (d:l) byl schopen vykazovat ochranu v dávce 0,5 mg/kg na rozdíl od racemického sotalolu. Úplná ochrana byla pozorována v dávce 2,5 mg/kg. Poměr 4:1 (d:l) vykazoval ochranu pouze v dávce 12,5 mg/kg.
Tabulka 2
Účinek isomerú sotalolu na výskyt arytmie a úmrtnosti
léčivo dávka (mg/kg) N % výskytu VT(N) % výskytu VF (N) % výskytu úmrtnosti (N)
kontrola 0,5 ml 42 81,0(34) 71,4(30) 61,9(26)
solného
roztoku
dl-
sotalol 0,02 6 83,3 (5) 83,3 (5) 16,6 (1)
0,1 6 33,3 (2)* 33,3 (2) 33,3 (2)
0,5 6 33,3 (2)* 33,3 (2) 33,3 (2)
2,5 10 00,0 (0)* 00,0 (0)‘ 60,0 (6)
d-
sotalol 0,5 10 70,0 (7) 70,0 (7) 50,0 (5)
2,5 9 77,7 (7) 66,6 (6) 44,4 (4)
12,5 5 80,0 (4) 80,0 (4) 100,0(5)
poměr
2:1 0,5 6 50,0 (3) 33,3 (2) 50,0 (3)
2,5 6 00,0 (0)* 00,0 (0)* 16,6(1)
·· ♦·♦· 44 4 4 44 • · ♦♦*· 4 4« • 4 4444444 • 4444 4 4 44 «44 44 444 ••44 44 44 «44 «4·
Tabulka 2 (pokračování)
Účinek isomeru sotalolu na výskyt arytmie a úmrtnosti
léčivo dávka (mg/kg) N % výskytu VT (N) % výskytu VF (N) % výskytu úmrtnosti (N)
poměr
3:1 0,1 6 66,6 (4) 66,6 (4) 33,3 (2)
0,5 8 37,5(3)' 25,0(2)' 25,0(2)
2,5 6 0,00 (0)' 00,0 (0) 33,3 (2)
poměr
4:1 0,5 6 100,0(6) 100,0(6) 33,3 (2)
2,5 6 33,3 (2) 33,3 (2) 33,3 (2)
12,5 6 00,0 (O)' 00,0 (0)' 66,6 (4)
označuje významnost rozdílu při srovnání s odpovídající kontrolní hodnotou (P<0<05)
Hodnoty v závorkách znamenají skutečný výskyt.
Ochrana proti úmrtnosti: dl-SotaloI snižoval úmrtnost pň nižších dávkách. Avšak při dávce 2,5 mg/kg nexistovala žádná ochrana proti úmrtnosti. D-Sotalol zvyšoval úmrtnost v dávce 12,5 mg/kg. Poměr 2:1 chránil proti úmrtnosti v dávce 2,5 mg/kg. Úmrtnost byla nízká u dávky 0,5 a 2,5 mg/kg při poměru 3:1. Dávka 4:1 významně selhala při snižování úmrtnosti i při dávce 12,5 mg/kg.
Úmrtnost u různých dávek isomerú sotalolu byla analyzována na základě příčiny úmrtnosti. Bylo pozorováno, že u kontrolních zvířat k 1/3 úmrtí došlo díky abnormalitám přenosu a ke 2/3 úmrtnosti díky tachyarytmii. Na druhou stranu, u racemického sotalolu při nižších dávkách docházelo ke smrti díky tachyarytmii. Jakmile byla dávka zvýšena, došlo k úmrtí plně díky abnormalitám přenosu. U d-sotalolu však
9999 * · · ♦ · · · ·· · • · 9 9 999 999 • ♦ · · · · « « «« • · · · 9 9 9 99 •999 99 99 999 9·999 ke smrti docházelo stejně tak z důvodu abnormality přenosu jako tachyarytmii. U poměrů 2:1 a 3:1 dl-sotalolu byla úmrtnost menší u kontrolních skupin a ke smrti docházelo díky abnormalitám v přenosu. Analýza úmrtnosti je uvedena v tabulce 3.
Tabulka 3
Analýza úmrtnosti
léčivo dávka (mg/kg) N úmrtí3 (%) díky bloku přenosu (60 min) úmrtí3 (%) díky tachyarytmii (60 min) celková úmrtnost (%) (60 min)
kontrola 0,5 ml solného roztoku 42 30,8 (8) 69,2 (18) 62,0 (26)
dl-
sotalol 0,02 6 0,00 (0) 100,0(1) 16,6(1)
0,1 6 50,0 (1) 50,0(1) 33,3 (2)
0,5 6 100,0(3) 0,00 (0) 50,0 (3)
2,5 10 100,0(6) 0,00 (0) 60,0 (6)
d-
sotalol 0,5 10 20,0 (1) 80,0 (4) 50,0 (5)
2,5 9 50,0 (3) 50,0 (3) 66,6 (6)
12,5 6 50,0 (3) 50,0 (3) 100,0(6)
poměr
2:1 0,5 6 100,0(3) 0,00 (0) 50,0 (3)
2,5 6 100,0(1) 0,00 (0) 16,6(1)
·· ···· ·· <♦·· • · »♦·
Tabulka 3
Analýza úmrtnosti
léčivo dávka (mg/kg) N úmrtí3 (%) díky bloku přenosu (60 min) úmrtí3 (%) díky tachyarytmii (60 min) celková úmrtnost (%) (60 min)
poměr
3:1 0,1 6 50,0 (1) 50,0(1) 33,3 (2)
0,5 8 100,0(3) 0,00 (0) 37,5(3)
2,5 6 100,0(2) 0,00 (0) 33,3 (2)
poměr
4:1 0,5 6 50,0(1) 50,0(1) 33,3 (2)
2,5 6 100,0(2) 0,00 (0) 33,3 (2)
12,5 6 75,0(3) 25,0(1) 66,6 (4)
a procenta úmrtí z celkové úmrtnosti
Hodnoty v závorkách ukazují skutečný výskyt.
Ze shora uvedených studií je vidět, že a) beta blokáda by mohla být kontrolována předpověditelným způsobem změněním poměrů d- a l-isomerů sotalolu, b) poměry 2:1 a 3:1 vykazují kompletní ochranu proti VT a VF v dávce 2,5 mg/kg, c) dávka
2,5 mg/kg dl-sotalolu a poměry 2:1 a 3:1 d:l sotalolu úplně chrání proti úmrtnosti díky tachyarytmii, d) úmrtnost díky bloku přenosu byla zvýšena dl sotalolem a nikoliv poměry 2:1 a 3:1, k čemuž dochází díky snížené beta blokační aktivitě poměrů 2:1 a 3:1 při srovnání s dl-sotalolem.
Ze shora uvedených dat lze shrnout, že optimální poměr pravotočivého isomeru a levotočivého isomeru v kombinaci je v rozmezí 1,5:1 až 3,5:1, z čehož je nej99 ·«· · ·· ···· • · • ··· výhodnější poměr 3:1, který vykazuje stejnou antiarytmickou aktivitu jako racemický sotalol (poměr 1:1), ale s mnohem nižší beta blokádou.
Kombinace pravotočivého a levotočivého isomeru sotalolu podle vynálezu se může používat jako taková nebo ve formě jejich farmakologicky přijatelných solí, např. hydrochloridů.
Kombinace se může podávat jako orální a parenterální přípravky a může obsahovat farmaceuticky přijatelné nosiče, ředidla a další přísady. V těchto přípravcích může být obsažena popřípadě jedna nebo více farmakologicky aktivních sloučenin.
Poměr účinných složek v kombinacích a prostředcích podle vynálezu je s výhodou 75 % hmotn. (+)-sotalolu ku 25 % hmotn. (-)-sotalolu.
Prostředky a kombinace podle vynálezu se mohou podávat buď orálně nebo parenterálně podle typu prostředku. U přípravků, které jsou určeny pro orální podávání, se účinné složky smíchají s vhodnými přísadami, viz nosiče, stabilizátory nebo inertní ředidla, a převedou se způsoby známými z oblasti techniky na formy vhodné pro podávání, jako jsou tablety, jak tvrdé tak měkké tobolky a vodné, alkoholové nebo olejové suspenze nebo olejové roztoky.
Pro orální přípravky, zvláště prostředky ve formě tablet nebo tobolek, se může použít neškodný nosič, jako je arabská guma, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktosa, glukosa, škrob, želatina nebo hydrogenfosforečnan vápenatý. Pro výrobu granulí se mohou použít jak způsoby suchého granulování tak granulování za vlhka. Mohou se použít konvenční mazací činidla, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, hydrogenované rostlinné oleje a/nebo talek. Mohou se použít také činidla působící proti slepování, jako je koloidní oxid křemičitý.
Účinná sloučenina může být také přítomna v čisté formě neasociované s přísadami. V tomto případě je výhodným nosičem tobolka nebo sáček.
·♦ ···· ·· ···· ·« ♦ · · · · · · · ♦ · · · ··♦ · · • · · · · « · « · • · · · · 9 9 9
9999 99 99 ·99 ··
Pro parenterální podávání, buď subkutánní nebo intravenózní, se účinné látky nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli uvedou do roztoku, suspenze nebo emulze, popřípadě s vhodně používanými činidly, jako jsou solubilizační činidla, povrchově aktivní činidla, emulgační činidla nebo jiná podobná činidla.
Rozpouštědla, která mohou být uvažována pro aktivní kombinace, a odpovídající fýsiologicky přijatelné soli jsou voda, fysiologický solný roztok, alkoholy, cukerné roztoky nebo směsi různých shora uvedených rozpouštědel. Použité ředidlo může být vodné nebo nevodné nebo může jít o jejich směs. Mezi nevodná rozpouštědla, která se mohou popřípadě používat, patří nižší alkoholy, glykoly, deriváty glykolů, polyoly, oleje, deriváty olejů a glykolů, jako jsou polyethylenglykoly, polyethylenglykolový ricinový olej, propylenglykol, ethyloleát nebo podzemnicový olej.
Soli shora uvedených aktivních sloučenin, které se mohou používat, jsou soli (podle bazické povahy těchto sloučenin) s fýsiologicky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná a kyselina citrónová.
Následující neomezující příklady poskytují způsob výroby některých z těchto orálních a parenterálních přípravků podle vynálezu.
·· ·«·· ·· ···· ·· • · * · · · » « · * · · · · ·· · · • ···· · · · · • · · · · * · · 9999 99 99 999 9· ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Výroba přípravku ve formě tablet obsahujícího hydrochlorid sotalolu v poměru (+):(-)
3:1
i) (±) sotalol.HCI v poměru (+):(-) 3:1 40 mg
ii) škrob 60 mg
iii) mikrokrystalická cleulosa 10 mg
iv) krospovidon 2,5 mg
v) stearát hořečnatý 0,5 mg
vi) talek 2,0 mg
Příklad 2
Výroba intravenózního výrobku z hydrochloridu sotalolu v poměru (+):(-) 3:1
10ml injekce, která obsahuje 7,5 mg (+)-sotalolu a 2,5 mg (-)-sotalolu v jednom ml injekce se vyrobí následujícím způsobem.
i) (±) sotalol.HCI v poměru (+):(-) 3:1 ii) kyselina octová iii) bezvodý octan sodný iv) chlorid sodný
v) destilovaná voda
10,0 mg
60,0 mg
40,0 mg
10,0 mg
q.s. do 10 ml
Takto vyrobená injekce si uchovává účinné složky ve specifickém poměru po dobu ne kratší než 1 měsíc při 60 °C. Tento poměr se navíc nemění při 45 °C po dobu 3 měsíců. Roztok zůstává za těchto podmínek opticky čirý (barevný index < 0,002).

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby farmaceutického prostředku pro použití jako antiarytmické léčivo s regulovanou beta adrenergickou blokádou, vyznačující se tím, že
    a) hydrochlorid racemického sotalolu se převede na svoji bázi zpracováním s vodným roztokem uhličitanu draselného,
    b) báze racemického sotalolu se rozštěpí na svoje enantiomery způsobem chromatografického dělení, jak je zde popsáno,
    c) báze d- a l-sotalolu se převedou zpět na svoje hydrochloridy zpracováním s roztokem chlorovodíku v propan-2-olu pň 25 °C,
    d) racemický hydrochlorid sotalolu se smíchá s hydrochloridem d-sotalolu ve vhodném poměru, aby se získal hydrochlorid d- a l-isomeru sotalolu ve směsi v rozmezí poměrů od 1,5:1 do 3,5:1, a
    e) hydrochlorid sotalolu obohacený d-isomerem ze stupně ad d) nebo jejich fysiologicky přijatelné soli se smíchají s farmaceuticky přijatelným excipiens a přísadami, jak jsou zde popsány, popřípadě s jedním nebo více jinými známými farmakologicky aktivními sloučeninami.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek existuje ve formě orálního přípravku.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že přípravek existuje ve formě parenterálního přípravku.
  4. 4. Farmaceutický prostředek pro použití jako antiarytmické léčivo s regulovanou beta adrenergickou blokádou, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje kombinaci právo- a levo-točivých isomerů sotalolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, pn čemž rozsah poměru pravotočivého a levotočivého isomeru v této kombinaci je od 1,5:1 do 3,5:1.
    ·* «·<·· ·· ttt· 9«» • · · ··· * ·· 4 • » t · » · · « ·· • ♦ · » ♦ · · f «» ♦ · · · «·««« ··♦· ♦« ♦· ··« ·» *«·
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že poměr pravotočivého a levotočivého isomeru sotalolu nebo jejich fysiologicky přijatelných solí je 3:1.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se t í m, že isomery existují ve formě jejich hydrochloridových solí.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že isomery existují ve formě jejich hydrochloridových solí.
  8. 8. Orální přípravek pro léčení srdeční choroby savců včetně člověka, vyznačující se t í m, že jako účinnou složku obsahuje kombinaci právo- a levo-točivých isomerů sotalolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v poměru podle nároku 4 ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipiens a přísadami a popřípadě jednou nebo více dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami.
  9. 9. Parenterální přípravek pro léčení srdeční choroby savců včetně člověka, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje kombinaci právo- a levo-točivých isomerů sotalolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí v poměru podle nároku 4 ve směsi s farmaceuticky přijatelným excipiens a přísadami a popřípadě jednou nebo více dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami.
  10. 10. Způsob léčení srdečních chorob savců včetně člověka, vyznačující se t í m, že se podává optimálně účinné množství kombinace právo- a levo-točivých isomerů sotalolu nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí podle nároku 4.
  11. 11. Způsob výroby farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se provádí v podstatě tak, jak je zde popsáno, zvláště s ohledem na předcházející příklady.
    toto toto·· ·· «««v ··· ·· v ······· • « · · ··· to to ( * · · · · ·««« · •••to· · · ·· ···· ·· toto ·«··«·
  12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že existuje v podstatě tak, jak je zde popsáno, zvláště s ohledem na předcházející příklady.
CZ20011807A 1999-02-05 1999-02-22 Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití CZ20011807A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN89KO1999 IN188162B (cs) 1999-02-05 1999-02-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011807A3 true CZ20011807A3 (cs) 2001-08-15

Family

ID=38668683

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011807A CZ20011807A3 (cs) 1999-02-05 1999-02-22 Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6281246B2 (cs)
EP (1) EP1146865B9 (cs)
JP (1) JP2002536324A (cs)
CN (1) CN1149987C (cs)
AT (1) ATE241349T1 (cs)
AU (1) AU761521C (cs)
BR (1) BR9915951A (cs)
CA (1) CA2348882C (cs)
CZ (1) CZ20011807A3 (cs)
DE (1) DE69908421T2 (cs)
DK (1) DK1146865T3 (cs)
ES (1) ES2195538T3 (cs)
HK (1) HK1041206B (cs)
HU (1) HU224033B1 (cs)
IN (1) IN188162B (cs)
PL (1) PL351143A1 (cs)
PT (1) PT1146865E (cs)
RU (1) RU2213560C2 (cs)
SE (1) SE1146865T5 (cs)
WO (1) WO2000045807A1 (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060105044A1 (en) 2004-05-20 2006-05-18 Singh Bramah N Sustained release formulations of sotalol
BRPI0712064B8 (pt) * 2006-05-18 2021-05-25 Dompe Spa derivados de (2r)-2-fenilpropanamida, uso e processo para preparação dos mesmos e composições farmacêuticas
CN102329254B (zh) * 2010-07-12 2014-02-05 上海奥博生物医药技术有限公司 一种制备n-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]甲磺酰胺盐酸盐的方法
BE1021328B1 (fr) * 2014-08-27 2015-10-30 Hyloris Pharmaceuticals SA Composition pharmaceutique prete a l'emploi
BE1021320B1 (fr) * 2014-08-27 2015-10-29 Hyloris Pharmaceuticals SA Composition pharmaceutique prete a l'emploi
FR3050297A1 (fr) * 2016-04-13 2017-10-20 Assist Publique - Hopitaux De Paris Methode de determination de la susceptibilite d'induction d'une torsade de pointes
CN109419780B (zh) * 2017-09-04 2021-05-11 张家港市中医医院 一种盐酸索他洛尔片剂及其制备方法
CN109419779B (zh) * 2017-09-04 2021-05-25 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸索他洛尔制剂
CN108785268B (zh) * 2018-01-17 2021-05-28 威海华新药业集团有限公司 一种盐酸索他洛尔制剂及其制备方法
US10799138B2 (en) 2018-04-05 2020-10-13 University Of Maryland, Baltimore Method of administering sotalol IV/switch
US11696902B2 (en) 2018-08-14 2023-07-11 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US12396970B2 (en) 2021-08-20 2025-08-26 AltaThera Pharmaceuticals LLC Anti-arrhythmic compositions and methods
US11344518B2 (en) 2018-08-14 2022-05-31 AltaThera Pharmaceuticals LLC Method of converting atrial fibrillation to normal sinus rhythm and loading oral sotalol in a shortened time frame
US10512620B1 (en) 2018-08-14 2019-12-24 AltaThera Pharmaceuticals, LLC Method of initiating and escalating sotalol hydrochloride dosing
US11610660B1 (en) 2021-08-20 2023-03-21 AltaThera Pharmaceuticals LLC Antiarrhythmic drug dosing methods, medical devices, and systems

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089526A (en) * 1983-05-23 1992-02-18 Bristol-Myers Company Antiarrhythmic class III process
JPH01165569A (ja) * 1987-12-22 1989-06-29 Mitsui Toatsu Chem Inc 光学活性なソタロールの製造方法
IES940272A2 (en) * 1994-02-17 1994-11-16 Russinsky Ltd "Pharmaceutical Products"

Also Published As

Publication number Publication date
SE1146865T5 (cs) 2003-11-18
DK1146865T3 (da) 2003-09-22
DE69908421D1 (de) 2003-07-03
EP1146865B9 (en) 2004-03-17
ATE241349T1 (de) 2003-06-15
CN1149987C (zh) 2004-05-19
CA2348882A1 (en) 2000-08-10
RU2213560C2 (ru) 2003-10-10
CA2348882C (en) 2004-07-13
SE1146865T3 (cs) 2003-09-02
HK1041206A1 (en) 2002-07-05
IN188162B (cs) 2002-08-31
PL351143A1 (en) 2003-03-24
HU224033B1 (hu) 2005-05-30
AU761521B2 (en) 2003-06-05
US6281246B2 (en) 2001-08-28
EP1146865A1 (en) 2001-10-24
JP2002536324A (ja) 2002-10-29
HUP0104175A2 (hu) 2002-04-29
DE69908421T2 (de) 2004-03-18
ES2195538T3 (es) 2003-12-01
US20010004643A1 (en) 2001-06-21
HUP0104175A3 (en) 2002-12-28
HK1041206B (en) 2003-10-31
AU761521C (en) 2004-01-22
CN1328453A (zh) 2001-12-26
WO2000045807A1 (en) 2000-08-10
AU2296099A (en) 2000-08-25
PT1146865E (pt) 2003-08-29
BR9915951A (pt) 2001-08-21
EP1146865B1 (en) 2003-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20011807A3 (cs) Způsob výroby farmaceutického prostředku, farmaceutický prostředek a jeho použití
US3949089A (en) Substituted guanidine compounds as antifibrillatory agents
US3968243A (en) Substituted guanidine compounds in the treating of arrythmias
JPH0210128B2 (cs)
JPS636058B2 (cs)
JPH085787B2 (ja) 痴呆及び脳血管障害予防・治療剤並びに血小板凝集抑制剤
NO306676B1 (no) Nye 4-oksocykliske urinstoffer som er nyttige som antiarytmiske og antifibrillatoriske midler
EP0682947B1 (en) Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
JP2701933B2 (ja) 2―アルキル―3―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物
KR100210976B1 (ko) 항부정맥제
PL170960B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych cyklicznych mocznikówuzytecznych jako srodki przeciw arytmii i migotaniu PL PL PL PL
JP3762799B2 (ja) 抗不整脈剤及びその製法
JPH06510285A (ja) 抗不整脈及び抗細動剤として有用な環状ウレタン類
US4173583A (en) Diastereoisomers of 5-(1-hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)ethyl)salicylamide
AU781333B2 (en) 3-phenyl-3, 7-diazabicyclo (3.3.1) nonane compounds and process for their preparation and medicaments containing these compounds
JPH0647540B2 (ja) 虚血性心疾患・不整脈治療・予防剤
PL113904B1 (en) Process for preparing novel derivatives of indolysine
JPH078864B2 (ja) 2―アルキル―3―ベンゾイルベンゾフラン
IE42028B1 (en) 1,1-diphenyl-4-(substituted-amino)butanes