CN1328453A - 含索他洛尔右旋和左旋异构体混合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种具有受控β肾上腺素能活性的安全的抗心律失常药,其中包含索他洛尔(sotalol)右旋和左旋异构体的混合物作为活性成分,其中右旋异构体与左旋异构体之比为1.5∶1至3.5∶1。本发明还公开包含此种混合物作为有效成分的药物组合物,其制备,以及所述混合物在治疗包括人在内的哺乳动物心脏病方面的用途。

Description

含索他洛尔右旋和左旋异构体混合物的药物组合物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及抗心律失常药，特别是以索他洛尔(sotalol)即N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺的d-和l-异构体混合物作为安全的III类抗心律失常药，具有降低了的β肾上腺素能阻滞性。
2.现有技术
最近10年内，对心律失常的药物治疗变化迅速。实验研究显示，通过阻滞传导起作用的药物虽然能够抑制室性心律失常，但会提高心脏病患者的死亡率。
心律失常抑制试验(CAST)的研究者(新英格兰医学杂志1989；321：40—7)和心律失常抑制试验II(CASTII)的研究者(新英格兰医学杂志1992；327：22734)已证明，通过阻滞钠通道起作用的氟卡尼、恩卡尼和morizieine虽然显著抑制心室的过早收缩，但引起急性心肌梗塞患者的死亡率升高。
Coplen等(循环1990；82：1106—16)已证明，即使象奎尼丁这样长期以来用于治疗心律失常的药物也会在多种情况下提高死亡率。
CASCADE的研究者(美国心脏病杂志1993；72：280—287)进一步证明，胺碘酮，一种通过延长心脏复极化时间起作用的抗心律失常药，优于那些通过阻滞钠通道起作用的药物。
以上所述强调这一现实，即，抑制心律失常并不一定降低死亡率，对死亡率的作用各药物不同。而且，决定心律失常死亡率的最主要因素是心室机能不全的性质和程度。
所有这些极大地改变了治疗室性和室上性心律失常的抗心律失常药的选用。
于是，索他洛尔因其β阻滞性和抗心律失常活性而成为候选药物之一，因为它能够通过避免心脏病患者心室纤颤而降低死亡率。
ESVEM研究者的Mason(新英格兰医学杂志1993；329：452-8)已证明，在室性心搏过速(VT)和室性纤颤(VF)患者中，具有III类抗心律失常活性的β阻滞剂索他洛尔优于其他6种I类抗心律失常化合物。
目前所用的索他洛尔是右旋和左旋异构体分子的等摩尔混合物。两种异构体延长复极化时间和及由此延长作用电位时间的效力相当，因此被认为是效力相当的临床抗心律失常药。然而，左旋异构体是比右旋异构体更强的β阻滞剂。因此，等比例左旋和右旋异构体形成的外消旋索他洛尔具有超过要求的β阻滞活性，这可能损害心脏功能，尤其是结构性心脏病患者。
美国专利5,089,562描述了(+)-索他洛尔的右旋异构体是能够延长心肌细胞作用电位时间的III类抗心律失常药，因而有助于治疗心律失常。
美国专利2,286,529发现，治疗局部缺血性心脏病患者的心律失常，尤其当患者伴发心衰体征和症状时，会变得十分困难，因为大多数抗心律失常药(包括β阻滞剂)将抑制心肌收缩，使心衰进一步恶化。为解决这一问题，本UK专利发现，l-异构体大大少于d-异构体的索他洛尔异构体混合物可用于局部缺血性心脏病和/或心衰患者心律失常的治疗。该专利进一步发现，对心脏病患者治疗而言最适合的混合物是：60-99％d-索他洛尔与40-1％外消旋即d、l-索他洛尔混合，成为相当于80-99.5％d-索他洛尔与20-0.50％l-索他洛尔的混合物。
发明目的
首先，本发明的目的在于提供一种安全的，具有受控β肾上腺素能阻滞性的III类抗心律失常药。
其次，本发明的目的在于找到满足以上要求的，d-与l-索他洛尔混合物中最安全的d-/l-异构体之比。
发明概述
本发明提供了一种具有受控β肾上腺素能阻滞性的较安全的抗心律失常药，其中包含索他洛尔即N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]苯基]甲磺酰胺右旋和左旋异构体或其生理学上认可的盐的混合物作为活性成分，该混合物中右旋与左旋异构体之比为1.5∶1至3.5∶1，以3∶1为佳。
本发明还提供了以上述索他洛尔右旋、左旋异构体混合物为活性成分的药物组合物，尤其是含此活性成分的口服和非肠胃制剂。
本发明还提供了制备含以上索他洛尔右旋、左旋异构体混合物为活性成分的药物组合物的方法。
本发明还提供了一种治疗人等哺乳动物心脏病的方法，即给予最适有效量的所述索他洛尔右旋、左旋异构体混合物。
发明的描述a.索他洛尔异构体混合物的制备：
由外消旋索他洛尔如下制备纯的l-索他洛尔和d-索他洛尔。外消旋盐酸索他洛尔购自Profarmaco Nobel，Nobel Industries，Milano，Italy，将其转化成碱。通过手性层析进行手性拆分，然后将异构体恢复为盐酸盐形式。索他洛尔
此外，用Le Garrec(1987)的化学方法，用扁桃酸制备富集的盐酸d-索他洛尔和盐酸l-索他洛尔，并转化成碱形式，进行手性拆分，再恢复为盐酸盐形式。以下是上述方法的细述：
i)盐酸索他洛尔转化为索他洛尔碱：在2L园底烧瓶中，在450ml水中，室温下搅拌加入(±)盐酸索他洛尔(200g)。搅拌下加入500g碳酸钾的300ml水溶液。持续搅拌48小时。分离出固体物质，得到107g(±)索他洛尔。
ii)将外消旋索他洛尔碱拆分成对映体：在含有3，5-二甲氧基苯基氨基甲酰基衍生物的Chiralpak AD柱上进行含外消旋索他洛尔的溶液的层析。移动相是含0.2％二乙基胺(AR级)的正己烷∶无水乙醇82∶18混合物。根据日本专利(JP-1-165569，1989)，在chiralpak AD分析柱上将分离标准化，然后放大到2×25cm的半制备性ChiralpakAD柱上。略微加热至45-50℃将外消旋索他洛尔碱(1.0g)溶于无水乙醇(22ml)。取一份2ml的该溶液注射上柱，以7ml/min流速洗脱。用UV检测器在225nm处跟踪洗脱。根据层析图，从第23分钟至75分钟收集到多个流份。所有流份都用分析柱来检测光学纯度。合并纯流份，35-40℃下减压旋转蒸发。以己烷为助剂过滤收集无色固体，再以HPLC检测纯度。在该经典实验中，第23-35分钟间集得的流份的光学纯度为99.91％，42-75分钟间集得的为99.48％。
iii)将索他洛尔碱转化为盐酸索他洛尔：将以上两种方法制得的d-和l-索他洛尔碱转化为各自的盐酸盐。在经典实验中，在30-35℃，0.5小时内将第二洗出组分(300mg)溶于2-丙醇(24ml)。边搅拌，边加入HCl的丙-2-醇溶液(0.6ml，30％)，25℃搅拌1小时。将溶液冷却至-2-0℃，然后加入正己烷(36ml)，搅拌1小时。过滤出晶体，用己烷(9ml)洗涤，抽干。该晶体在30-35℃真空干燥12小时。
干重：240mg
熔点：202-204℃
比旋光度：-36.5(c15.5，水)
在盐酸d-和l-索他洛尔异构体分离后，可借助Cooper和Gunn的方法制备各种d/l异构体之比的混合物(例如，纯d，纯l，多d，多l，以及外消旋体(TRC-301)，d∶l＝66.67∶33.33(TRC-302)，和d∶l＝75∶25(TRC-303)。在合成TRC-303的经典方法中，边搅拌边将3.000g多d型盐酸索他洛尔(d％＝96.28％)和2.534g外消旋体(49.81∶50.19)加入烧瓶内的15ml甲醇中。将该反应混合物加热至50℃，得到澄清的溶液，搅拌15分钟，向其中加入115ml异丙醇，继续搅拌15分钟。停止加热，将其冷却至室温，过滤，真空干燥固体，得到4.9gTRC-303(d∶l＝75.37∶24.63)。
以相同的方法，可制得TRC-302。b.测定索他洛尔光学异构体不同比例的β阻滞性：
在分离的兔右心房标本中估测各种比例d-和l-索他洛尔异构体的β阻滞性。切下自发搏动的右心房，浸在20ml组织浴中。心房上的静止张力设定为1g。用力位移转化器记录收缩。等长记录右心房的自发收缩，用显示每分钟搏动的心率计测定心率作为衍生参数。
测定了6种不同的d、l异构体比例(1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1和1∶0)。
通过累积加入异丙肾上腺素，利用变时效应测定了异丙肾上腺素在分离的心房中的剂量-应答曲线(DRC)。用经典Schild图(Schild，1957)估算各比例的pA2值，见表1。
结果显示异构体的pA2值从纯d-索他洛尔的5.44到dl异构体(1∶1)的6.48。对比例与对应pA2值之间相关性的分析证明比例与pA2值之间具有良好的相关性(y＝7.63.0.021x：r＝-0.97)。
                                        表1
                             索他洛尔异构体的pA2值比较d/l比例
    No.     1∶1     2∶1     3∶1     4∶1     5∶1     1∶0
    1     6.61     6.33     6.29     5.88     5.53     5.12
    2     6.74     6.10     5.94     5.91     6.10     5.38
    3     6.10     6.31     5.98     6.22     6.00     5.38
    4     6.52     6.40     6.03     5.99     5.91     5.48
    5     6.52     6.13     6.22     5.87     5.78     5.40
    6     6.31     6.43     6.38     6.06     5.79     5.60
    7     6.45     6.19     6.07     6.02     5.89     5.70
    8     6.58     6.35     6.27     6.13     5.86     -
    9     -     -     -     6.04     -     -
  平均值     6.48     6.28     6.15     6.01     5.85     5.44
    S.D.     0.20     0.12     0.16     0.12     0.17     0.19
以上表明，可以通过改变混合物中索他洛尔的d异构体与l异构体之比根据预想来改变β阻滞活性。现在要证明的是，在合适的模型中，不同的索他洛尔异构体比例具有足够的体内抗心律失常活性。为此，采用豚鼠由哇巴因诱导的心律失常模型。如下进行研究：c.证明不同索他洛尔异构体比例的抗心律失常活性。
方法：采用体重400—500g的豚鼠(Dunken Hartley)，性别不论。用氨基甲酸乙酯(1.25g/kg，i.p.)将动物麻醉。在左总颈动脉和左颈静脉中插管，分别用于监测动脉血压和进入静脉。实验期间全程监测导联II心电图、动脉压、平均动脉压(MABP)和心率。
通过预备实验发现以下方法可在豚鼠内引起室性心搏过速(VT)和室性纤颤(VF)。最初的手术准备并让动物稳定30分钟后，用1分钟给予第一次哇巴因(90μg/kg)。30分钟后，用1分钟给予第二次哇巴因(60μg/kg)。1分钟后，用1分钟给予0.5ml生理盐水(对照实验)。10分钟后，用1分钟给予第三次哇巴因(90μg/kg)。观察动物1小时。给予测试组动物以测试化合物而非生理盐水，评价化合物的抗心律失常效力。根据ECG读数记录VT，VF发生率和死亡率。所研究索他洛尔异构体比例的剂量是0.1、0.5和2.5mg/kg。如果可观察到0.1mg/kg剂量的保护作用，则再试验更低的剂量0.02mg/kg。当2.5mg/kg不能提供适当保护时，使用12.5mg/kg的剂量。
ECG读数的解释：在评价室性心搏过速时，将心率的轻微紊乱忽略不计。1次心电图中出现3次宽QRS复合波且与部分性血液动力学虚脱相关联的的心室异位搏动，将此认定为室性心搏过速(VT)。至少6次重复的复合波总体形态异常，且与完全性血液动力学虚脱相关，将此认定为室性纤颤(VF)。成功的抗心律失常保护作用为：从注射生理盐水/测试药物起，直至实验结束，不出现VT和VF。
统计学分析：于95％置信区间用连续校正的Chi方试验来寻找对照和试验组之间VT、VF发生率和死亡率的统计学显著性。只要一个单元内的任意值小于5，就采用Fischer精确概率试验。
结果：在各动物组中研究不同的索他洛尔比例，剂量为0.02-12.5mg/kg。表2列出了剂量方案和比例。总共研究了16组，每组至少6只动物。在对照动物中，三次总共240μg/kg哇巴因在豚鼠中诱导重复性的室性心搏过速。观察发现，室性心律失常出现在第三次给药后。出现早期反应(即第二次给药的1分钟之前或之内)的豚鼠被作为早期应答者从研究中剔除。对照实验中，在整个观察期内都没有出现室性心律失常的动物(迟滞应答者)被包括在研究中。研究中，对照实验随机地分散在测试组之间进行。在42只对照动物中，VT发生率为81％，VF发生率为71.4％，60分钟时的死亡率为61.9％。
抗VT保护作用：剂量为0.1、0.5和2.5mg/kg的dl-索他洛尔能够预防哇巴因诱导的VT。dl-索他洛尔的最小保护剂量是0.1mg/kg，完全保护作用则是2.5mg/kg。d-索他洛尔不能预防哇巴因诱导的VT。2.5mg/kg的2∶1(d∶l)比例能够预防VT。0.5mg/kg的剂量虽然表现出保护作用，但不显著。3∶1(d∶l)的比例在0.5和2.5mg/kg的剂量表现出保护作用，2.5mg/kg时表现出完全保护作用。4∶1(d∶l)的比例在2.5mg/kg的剂量表现出部分保护作用，12.5mg/kg时则表现出完全保护作用。
抗VF保护作用：0.1和0.5mg/kg的dl：索他洛尔没有显著的保护作用。但2.5mg/kg的剂量能够为动物提供完全的抗VF保护。d-索他洛尔不能预防哇巴因诱导的VF。2.5mg/kg的2∶1(d∶l)比例能够预防VF。0.5mg/kg虽然表现出保护作用，但不显著。与外消旋体不同，3∶1(d∶l)的比例在0.5mg/kg的剂量表现出保护作用。2.5mg/kg时表现出完全保护作用。4∶1(d∶l)的比例只在12.5mg/kg时能够提供保护。
                                     表2
                 索他洛尔异构体对心律失常发生率和死亡率的作用
    药物     剂量(mg/kg)     N  ％VT发生率(N)  ％VF发生率(N)  ％死亡率(N)
    对照   0.5ml生理盐水     42     81.0(34)     71.4(30)     61.9(26)
 dl-索他洛尔     0.02     6     83.3(5)     83.3(5)     16.6(1)
    0.1     6     33.3(2)*     33.3(2)     33.3(2)
    0.5     6     33.3(2)*     33.3(2)     33.3(2)
    2.5     10     00.0(0)*     00.0(0)*     60.0(6)
d-索他洛尔     0.5     10     70.0(7)     70.0(7)     50.0(5)
    2.5     9     77.7(7)     66.6(6)     44.4(4)
    12.5     5     80.0(4)     80.0(4)     100.0(5)
2∶1     0.5     6     50.0(3)     33.3(2)     50.0(3)
    2.5     6     00.0(0)*     00.0(0)*     16.6(1)
    3∶1     0.1     6     66.6(4)     66.6(4)     33.3(2)
    0.5     8     37.5(3)*     25.0(2)*     25.0(2)
2.5 6 00.0(0)* 00.0(0) 33.3(2)
    4∶1     0.5     6     100.0(6)     100.0(6)     33.3(2)
    2.5     6     33.3(2)     33.3(2)     33.3(2)
    12.5     6     00.0(0)*     00.0(0)*     66.6(4)
*：表示与相应的对照值相比具有显著差异(p＜0.05)
括号内的数值为实际发生数。
抗死亡保护作用：低剂量的dl-索他洛尔可降低死亡率。然而，2.5mg/kg没有抗死亡保护作用。12.5mg/kg的d-索他洛尔会提高死亡率。2∶1的比例在2.5mg/kg时具有保护作用。0.5和2.5mg/kg 3∶1比例的死亡率较低。4∶1比例即使在12.5mg/kg的剂量也不能显著降低死亡率。
根据死亡原因分析使用不同索他洛尔异构体比例时的死亡率。观察发现：对照动物中，1/3的死因是传导异常，2/3的死因是心搏过速。另一方面，使用较低剂量外消旋索他洛尔时的死因是心搏过速，而随着剂量增高，死因变成纯粹的传导异常。然而，使用d-索他洛尔时，传导异常和心搏过速导致的死亡率相当。2∶1和3∶1的dl-索他洛尔的死亡率低于对照组，死因是传导异常。表3为死亡率分析。
                                              表3
                                           死亡率分析
    药物  剂量(mg/kg)     N 传导阻滞导致的死亡@％(60分钟) 心搏过速导致的死亡@％(60分钟)   总死亡率(％)(60分钟)
    对照  0.5ml生理盐水     42     30.8(8)     69.2(18)     62.0(26)
dl-索他洛尔     0.020.10.52.5     66610     0.00(0)50.0(1)100.0(3)100.0(6)     100.0(1)50.0(1)0.00(0)0.00(0)     16.6(1)33.3(2)50.0(3)60.0(6)
d-索他洛尔     0.52.512.5     1096     20.0(1)50.0(3)50.0(3)     80.0(4)50.0(3)50.0(3)     50.0(4)66.6(6)100.0(6)
2∶1     0.52.5     66     100.0(3)100.0(1)     0.00(0)0.00(0)     50.0(3)16.6(1)
3∶1     0.10.52.5     686     50.0(1)100.0(3)100.0(2)     50.0(1)0.00(0)0.00(0)     33.3(2)37.5(3)33.3(2)
4∶1     0.52.512.5     666     50.0(1)100.0(2)75.0(3)     50.0(1)0.00(0)25.0(1)     33.3(2)33.3(2)66.6(4)
括号中的是实际发生数。
@是占总死亡数的百分比。
以上研究显示：(a)可以通过改变索他洛尔的d-和l-异构体比例按预定方式控制β阻滞性；(b)剂量为2.5mg/kg时，2∶1和3∶1的比例表现出完全的抗VT及VF保护作用；(c)2.5mg/kg的2∶1和3∶1 d∶l索他洛尔能够完全预防心搏过速导致的死亡；(d)dl-索他洛尔会提高传导阻滞所致的死亡率，但是2∶1和3∶1的比例则不会，因为2∶1和3∶1的比例与dl相比降低了β阻滞活性。
根据以上实验数据可以推断，混合物中右旋与左旋异构体的最适比例在1.5∶1至3.5∶1之间，以3∶1为最佳索他洛尔，它的抗心律失常活性于外消旋索他洛尔(1∶1)相同，但β阻滞性低得多。
本发明的索他洛尔右旋和左旋异构体混合物可就这样使用，也可以药学上认可的盐的形式，例如盐酸盐形式使用。
该混合物可以口服和非肠胃制剂形式给药，其中可以包含药学上认可的的载体、稀释剂及其他添加剂。这些制剂中还可以含有一种或多种其他药学活性化合物。
本发明混合物和组合物中活性成分的比例以75重量％(+)-索他洛尔比25重量％(-)-索他洛尔为宜。
根据制剂类型，本发明组合物和混合物可通过口服或非肠胃途径给药。对预备口服的制剂来说，将活性化合物与载体、稳定剂或惰性稀释剂等合适的添加剂混合，用业内的已知方法转化成合适的剂型，例如片剂、软/硬胶囊、水性、醇性或油性悬浮剂、或油性溶液。
就口服制剂，尤其是片剂或胶囊制剂而言，可采用阿拉伯树胶、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、淀粉、明胶或磷酸氢钙等无害载体。可用干造粒法或湿造粒法来生产颗粒剂。可使用硬脂酸镁、硬脂酸钙、氢化植物油和/或滑石粉等常规润滑剂。还可使用胶态二氧化硅之类的抗粘附剂。
活性成分也可以以无添加剂的纯形式给予，此时，优选的载体是胶囊或药袋。
就皮下或静脉之类非肠胃给药而言，活性物质或其生理学上认可的盐被包含在溶液、悬浮液或乳液中，可与助溶剂、表面活性剂、乳化剂之类常用物质混合在一起。
可考虑与活性混合物及相应的生理学上认可的盐联用的溶剂是水、生理盐水、醇、糖溶液或上述溶剂的混合物。所用的载体可以是水性或非水性载体，或它们的混合物。非水性溶剂包括低级醇、二元醇、二元醇衍生物、多元醇、油、油与二元醇的衍生物，例如，可以选用聚乙二醇、聚乙二醇蓖麻油、丙二醇、油酸乙酯或花生油。
根据化合物的碱性，上述活性化合物的盐可以是与盐酸、氢溴酸、硫酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸和柠檬酸等生理学上认可的无机酸或有机酸所成的盐。
以下非限定性实施例描述了制备部分本发明口服和非肠胃制剂的方法：
实施例1
制备(+)：(-)比例为3∶1的盐酸索他洛尔片剂
i)比例为3∶1的(±)索他洛尔HCl：40mg
ii)淀粉                      ：60mg
iii)微晶纤维素               ：10mg
iv)聚乙烯吡咯烷酮            ：2.5mg
v)硬脂酸镁                   ：0.5mg
vi)滑石粉                    ：2.0mg
实施例2
制备(+)：(-)比例为3∶1的盐酸索他洛尔i.v.剂
如下制备每ml含7.5mg(+)-索他洛尔和2.5mg(-)-索他洛尔的注射剂10ml：
i)比例为3∶1的(±)索他洛尔HCl：10.0mg
ii)乙酸                      ：60.0mg
iii)无水乙酸钠               ：40.0mg
iv)氯化钠                    ：10.0mg
v)蒸馏水     ：补足至10ml
以上制得的注射剂在60℃可在至少1个月内保持活性组分的上述比例。而且，以上比例可在45℃保持3个月。在这些条件下，溶液保持透明澄清(比色指数＜0.002)。

Claims (12)

1.一种制备用作具有受控β肾上腺素能阻滞性的抗心律失常药的药物组合物的方法，所述方法包括：
(a)用碳酸钾水溶液将外消旋盐酸索他洛尔转化成碱形式；
(b)用层析法将外消旋的索他洛尔碱拆分成对映体；
(c)在25℃，用HCl的丙-2-醇溶液将d-索他洛尔碱和l-索他洛尔碱分别恢复成盐酸盐形式；
(d)按适当比例将外消旋盐酸索他洛尔与盐酸d-索他洛尔混合，使得混合物中盐酸索他洛尔的d-和l-异构体之比为1.5∶1至3.5∶1；
(e)将步骤(d)所得的多d-异构体的盐酸索他洛尔或它们生理学上认可的盐与药学上认可的赋型剂和添加剂以及可选的一种或多种其他已知药学活性化合物混合。
2.根据权利要求1所述的方法，所述制剂的形式的口服制剂。
3.根据权利要求1所述的方法，所述制剂的形式是非肠胃制剂。
4.一种用作具有受控β肾上腺素能阻滞性的抗心律失常药的药物组合物，其中包含索他洛尔右旋和左旋异构体的混合物或它们生理学上认可的盐作为活性成分，混合物中右旋异构体与左旋异构体之比为1.5∶1至3.5∶1。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中索他洛尔的右旋和左旋异构体或它们生理学上认可的盐之比为3∶1。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中的异构体为各自盐酸盐的形式。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中的异构体为各自盐酸盐的形式。
8.一种治疗人等哺乳动物心脏病的口服制剂，其中包含索他洛尔右旋和左旋异构体或它们生理学上认可的盐的比例如权利要求4所述的混合物作为活性成分，还包含与之混合的药学上认可的的赋型剂和添加剂以及可选的一种或多种其他药学活性化合物。
9.一种治疗人等哺乳动物心脏病的非肠胃制剂，其中包含索他洛尔右旋和左旋异构体或它们生理学上认可的盐的比例如权利要求4所述的混合物作为活性成分，还包含与之混合的药学上认可的的赋型剂和添加剂以及可选的一种或多种其他药学活性化合物。
10.一种治疗人等哺乳动物心脏病的方法，包括给予有效量的权利要求4所述索他洛尔右旋和左旋异构体或它们生理学上认可的盐的混合物。
11.一种制备药物组合物的方法，基本如说明书尤其是实施例部分所述。
12.一种药物组合物，基本如说明书尤其是实施例部分所述。
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