CN1192121A - 钙通道的调整 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于调整钙通道,增加血管及心脏组织中钙通道密度而不引起变力或增压反应改变的方法,该方法包括给予需要给药的温血动物药物有效量的结构式(Ⅰ)的化合物,其中R1及R3独立地是氢、C1～C4烷基、－CO－(C1－C6烷基)或－CH2Ar－、－CO－Ar,其中Ar是苯基或取代的苯基,R2选自吡咯烷、六亚甲基亚氨基及哌啶子基或其药物可接受的盐。

Description

钙通道的调整
本发明涉及如下的发现：某类2-芳基-3-芳酰基苯并[b]噻吩能有效地调整钙通道，提高血管及心脏组织内钙通道的密度而不引起变力或增压反应方面的改变。
雌性激素恢复疗法被普遍公认对经绝后妇女心血管系统能产生有利的效应。可参见Knopt，《妇产科学》(Obstet.Gynecd.)，第72期，23～30页(1988)。在接受了雌性激素治疗的经绝后妇女中，心血管死亡率降低约30％～约50％，脑血管死亡率则降低约50％。参见Stampfer等人，《新英格兰医学杂志》，第325期，756～762页(1991)。尽管这类有利的心血管效应可能涉及脂类断面(lipidprofile)分布的改变，但最近的数据又显示，雌性激素还可能对粥样硬化冠状动脉的血管反应具有有利的效应。可参见Gisclard等人，《药理学及实验治疗学杂志》，第244期，19～22页(1988)；Williams等人，《循环系统》，第81期，1680～1687页(1990)；Gangar等人，《Lancet》，第388期，839～842页(1991)；以及Williams等人，《JACC》，第20期，452～457页(1992)。有人发表雌性激素在血管组织内产生的皮内无关的和皮内有关的各种效应。可参见Jiang等人(英国药理学杂志》，第104期，1033～1037页(1991)；Jiang等人(美国生理学杂志》，第32期，H271～H275页(1992)；Cheng及Gruetter，《欧洲药理学杂志》，第215期，171～176页(1992)；Mugge等人，《心血管研究》，第27期，1939～1942页(1993)；Salas等人，《欧洲药理学杂志》，第258期，47～55页(1994)；Williams等人，《循环系统》，第81期，1680～1687页(1990)；Cheng等人，《生命科学》，第10期，187～191页(1994)；Gilligan等人，《循环系统》，第89期，2545～2551页(1994)；以及Reis等人《循环系统》，第89期，52～60页(1994)。若干报道也指出，雌二醇的血管舒张效应和/或其减少收缩反应的能力可通过经由电压依赖的钙通道输入钙产生抑制作用进行调节。可参见Jiang等人《英国药理学杂志》，第104期，1033～1037页(1991)；Jiang等人《美国生理学杂志》，第32期，H271～H275页(1992)；Collins等人，《Lancet》，第341期，1264页(1993)；Muck等人，《医学科学研究》，第22期，19页(1994)；以及Salas等人，《欧洲药理学杂志》，第258期，47～55页(1994)。其他人曾推测，雌二醇可提高环状AMP(环腺苷酸)及环状GMP(一磷酸乌苷)含量，或者增加ATP(三磷酸腺苷)敏感的钾通路。可参见Mügge等人，《心血管研究》，第27期，1939～1942页(1993)；Sudhir等人，《美国心脏杂志》，第129期，726～732页。
本发明方法使用的2-芳基-3-芳酰基苯并[b]噻吩化合物是由Jones和Süarez作为避孕剂首先开发出来的。参见美国专利4,133,814(1979年1月9日颁予)。这类化合物通常用于抑制乳房肿瘤的生长。Jones后来发现，这类化合物中有一组用于抗雌性激素及抗雄性激素的治疗特别有用，尤其在乳房及前列腺肿瘤的治疗方面。可参见美国专利4,418,068(1983年11月29日颁予)。针对这类化合物之一，6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基-乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩在治疗乳腺癌方面进行了临床研究。该化合物叫做雷洛昔芬，原名为keoxifene。
本发明提供用于调整钙通道，增加血管及心脏组织中钙通道密度而不引起变力或增压反应方面改变的方法，该方法包括对需要给药的温血动物给予有效量如下结构式的化合物，
其中R1及R3独立地是氢、C1～C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)、-CH2Ar-或-CO-Ar，其中Ar是苯基或取代苯基；
R2选自吡咯烷子基(Pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基及哌啶子基；或其药物可接受的盐。本发明还提供将结构式I的化合物或其药物可接受的盐用于制造调整血管及心脏组织中钙通道的药物方面的应用。
本发明涉及如下的发现：2-芳基-3-芳酰基苯并[b]噻吩(苯并[b]噻吩类)中选出的一组，即结构式I的化合物，能有效地调整钙通道，提高血管及心脏组织中钙通道密度而不引起变力或增压反应方面的改变。因此，本发明提供调整血管及心脏组织中钙通道的方法。本发明的一个方面是治疗各种心脏病的方法，治疗的病症包括但不限于变异绞痛、劳累绞痛、不稳定绞痛、心肌局部缺血再灌注损伤及心律不齐。本发明的另一个方面是治疗脑血管病的方法，包括但不限于由于动脉破裂所致脑血管痉挛、中风及偏头痛。本发明的又一个方面是通过加大肾血流量提高肾清除率来治疗各种肾病的方法，该方法适用于延缓肾衰竭。再一个方面是治疗胃肠疾病的方法，包括但不限于腹泻，例如IBS及IBD、流行腹泻。本发明提供的这种治疗学处理方法，是通过对需要给药的温血动物给予药物有效量的结构式I化合物或其药物可接受的盐来实施的。
在上式中，术语“C1～C6烷基”代表含有1～6个碳原子的直链、环状或支链烷基。典型的C1～C6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。术语“C1～C4”烷基代表含1～4个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1～C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基及叔丁基。
术语“Ar”代表例如苯基及取代的苯基等基团。本文使用的术语“取代的苯基”代表被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、乙酰基、甲酰基、三氯甲基、三氟甲基等部分取代了的苯基。取代的苯基的例子包括4-氯苯基、2，6-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、4-羟苯基、3-羟苯基、2，4-二羟苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氰基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-丙基苯基、4-正丁基苯基、4-叔丁基苯基、3-氟2-甲基苯基、2，3-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，6-二甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、2，4，6-三氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-氯-5-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、4-羟基-3-甲基苯基、3，5-二甲基-4-羟苯基、2-甲基-4-硝基苯基、4-甲氧基-2-硝基苯基、2，4-二硝基苯基等。术语“C1～C4烷氧基”代表例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等基团。术语“卤素”代表氟、氯、溴及碘等。
本文使用的术语“药物有效量”代表能够提高血管及心脏组织中钙通道密度的结构式I化合物的量。当然，结构式I化合物的具体剂量将根据该例所处的具体环境因素，包括给予的化合物、给药途径、治疗的具体条件以及类似的考虑因素等决定。
本文使用的术语“调整”代表在不引起变力或增压反应方面改变的条件下使血管及心脏组织中钙通道密度提高。
本文使用的术语“温血动物”包括人类；宠物，例如狗及猫；以及家畜，例如马、牛、羊、猪、山羊及鸡。优选的是，温血动物是人或宠物。更优选的是，该温血动物是人。
虽然所有结构式I化合物都可用于调整血管及心脏组织中的钙通道，但是某些化合物是优选的。优选的是，R1及R3独立地是氢、C1～C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)或苄基，且R2是哌啶子基或吡咯烷子基。这些优选组中有代表性的化合物包括6-羟基-2-[4-羟苯基]-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩、6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩、6-乙酰氧基-2-(4-乙酰氧基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩以及6-苄基氧基-2-(4-苄基氧基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩。
更优选的是，R1及R3独立地是氢或C1～C4烷基，且R2是哌啶子基或吡咯烷子基。这些更优选的组中有代表性的化合物包括6-羟基-2-[4-羟苯基]-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩、6-羟基-2-[4-羟苯基]-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩、6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2-吡咯烷子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩以及6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(2哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩。最优选的是，R1及R3是氢，且R2是哌啶子基。该最优选的化合物是6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩。
本发明方法使用的结构式I化合物可按照已知的程序制备，例如美国专利4,133,814、4,418,068以及4,380,635中所描述的程序，这些文献均收作本文的参考。大致地说，该方法从6-羟基-2-(4-羟苯基)苯并[b]-噻吩开始。将该起始化合物保护起来，用4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基团在C-3位置酰化，然后任选地脱保护，生成结构式I化合物。这种化合物的制备例子可参见上面讨论过的美国专利。
本发明方法中使用的化合物可与各种各样有机及无机酸和碱生成药物可接受的酸或碱加成盐，其中R1和/或R3是氢，包括药物化学中经常使用的那类生理可接受的盐。用以生成此类盐的典型无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可使用由例如脂族一元或二元羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸，以及羟基链烷二元酸(hydroxyalkandioic acid)、芳香酸、脂族或芳香磺酸等有机酸转化而来的盐。因此，这类药物可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐及β羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二油酸盐(其中dioate译为″二油酸盐)、己炔-1，6-二油酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、甘醇酸盐、庚酸盐、癸酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、偏桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯基磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。最优选的盐是盐酸盐。
药物可接受的酸加成盐典型地通过结构式I化合物与等摩尔或过量的酸起反应生成。反应物料通常在有机溶剂，例如甲醇、乙醚或苯中合在一起。盐通常在约1小时～10天之内从溶液中沉淀出来，或者可借助传统的手段将溶剂蒸出。
通常用于生成盐的碱包括氢氧化铵以及碱及碱土金属氢氧化物、碳酸盐，以及脂族伯、仲及叔胺，以及脂族二胺。对制备该加成盐特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺、乙二胺及环己胺。这些盐通常是通过其中R1和/或R3是氢的结构式I化合物与上述碱之一在例如甲醇、乙醚或苯的有机溶剂中进行反应来制备的。盐的分离按照上面一段所述进行。
这些药物可接受的盐通常具有比其前体更高的溶解特性，因此对制成液体或乳剂等制剂配制过程的适应性更好。
结构式I化合物在服用前优选地调配到包含结构式I化合物及药物可接受载体、稀释剂或赋形剂的制剂中去。这种药物制剂的制备采用已知的程序和熟知且易得的成分。在制备这类组合物的过程中，通常是，有效成分与载体混合、用载体稀释，或者被包在载体之中，后者可以是胶囊、香囊、纸或其他容器形式的。当载体作为稀释剂使用时，它可以是起有效成分的赋形剂或介质作用的固体、半固体或液体。该组合物可以是如下形式的：片剂、药丸、粉末、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶、含有例如最多10％(重量)有效成分的软膏、软、硬胶囊、贴剂、栓剂、无菌可注射溶液以及无菌包装的粉末等。
合适的载体、赋形剂以及稀释剂的某些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄耆胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、交联的聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素或其衍生物、水糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯或丙酯、滑石粉、硬脂酸镁及矿物油。该制剂可另外包含润滑剂、润湿剂(例如表面活性剂)、乳化及悬浮剂、崩解剂、防腐剂、甜味剂或香料等药剂。本发明的组合物可采用技术上熟知的程序配制成能够在给患者服用后快速、长效或延迟释放出有效成分的制剂。
按照本发明，调整血管及心脏组织中钙通道所要求的结构式I化合物的具体剂量，应根据病情严重程度、给药途径以及应由处方医生决定的各种有关因素来确定。一般而言，有效的日剂量为约0.1～约1000毫克/日，更典型地为约10～约100毫克/日。上述剂量将每日给予需要的患者一次到约3次，或者更经常的是，根据有效医治病情或症状的需要而定。
对处方人来说通常喜欢采用酸加成盐形式的结构式I化合物，因为习惯服用的是带有诸如哌啶子基等碱性基团的药物。为此目的，下面的口服剂量可供参考。
在下面的各配方中，“有效成分”是指结构式I化合物。
配方1：胶囊
采用下列配方制备了硬胶囊：
成分               含量(毫克/单个胶囊)
有效成分                0.1～1000
淀粉，NF                0～650
可流动淀粉粉末          0～650
硅流体，350厘沲         0～15
将各种成分掺混、通过45目(美国筛制)的筛子，然后充填到硬胶囊中。
制备的具体的雷洛昔芬胶囊制剂的例子包括下列：
配方2：雷洛昔芬胶囊
成分          含量(毫克/单个胶囊)
雷洛昔芬            1
淀粉，NF            112
可流动淀粉粉末      225.3
硅流体，350厘沲     1.7
配方3：雷洛昔芬胶囊
成分           含量(毫克/单个胶囊)
雷洛昔芬            5
淀粉，NF            108
可流动淀粉粉末      225.3
硅流体，350厘沲     1.7
配方4：雷洛昔芬胶囊
成分           含量(毫克/单个胶囊)
雷洛昔芬            10
淀粉，NF            103
可流动淀粉粉末      225.3
硅流体，350厘沲     1.7
配方5：雷洛昔芬胶囊
成分          含量(毫克/单个胶囊)
雷洛昔芬           50
淀粉，NF           150
可流动淀粉粉末     397
硅流体，350厘沲    3.0
上述的具体配方可根据合理的变动因素予以改变。
采用如下成分制备了一种片剂制剂：
配方6：片剂
成分                             含量(毫克/单个胶囊)
活性成分                              0.1～1000
微晶纤维素                            0～650
煅制二氧化硅(Silicon dioxide，fumed)  0～650
硬脂酸                                0～15
将各种成分掺混并压制成形为片剂。
替代地，按照下表制备了每片含有0.1～1000毫克有效成分的片剂：
配方7：片剂
成分                            含量(毫克/单个胶囊)
有效成分                            0.1～1000
淀粉                                45
微晶纤维素                          35
聚乙烯基吡咯烷酮(10％水溶液形式)    4
羧甲基纤维素钠                      4.5
硬脂酸镁                            0.5
滑石粉                              1
将有效成分、淀粉及纤维素通过45目(美国筛制)筛子，然后充分混合。得到的粉末与聚乙烯基吡咯烷酮溶液混合，然后通过14目(美国筛制)筛子。如此得到的粒料随后在50～60℃下干燥并通过18目(美国筛制)筛子。然后，将预先经过60号(美国筛制)过筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及滑石粉加入到粒料中，经过混合之后，将之在压片机上压制成片剂。
制成每5毫升含0.1～1000毫克有效成分的如下悬浮液：
配方8：悬浮液
成分              含量(毫克/5毫升)
有效成分          0.1～1000毫克
羧甲基纤维素钠    50毫克
糖浆              1.25毫克
苯甲酸溶液        0.10毫升
香料              适量
着色剂            适量
以纯水加满        5毫升
让有效成分通过45号(美国筛制)筛子，然后与羧甲基纤维素钠及糖浆混合，形成细腻糊状。将苯甲酸溶液、香料及着色剂以一定量的水稀释，然后在搅拌下加入上面的物料中。随后，加入足够量的水以达到要求的体积。
可用于本发明方法的范例化合物一并载于表1。
表1
化合物序号    R1及R3        R2        形式
1           对氟苯甲酰    哌啶子基      碱
2           对氟苯甲酰    哌啶子基      盐酸
3            环丙甲酰     哌啶子基      碱
4            环丙甲酰     哌啶子基      盐酸
5           正丙基甲酰    哌啶子基      碱
6           正丙基甲酰    哌啶子基      盐酸
7           叔丁基甲酰    哌啶子基      碱
8           叔丁基甲酰    哌啶子基      盐酸
9           叔丁基乙酰    哌啶子基      碱
10          叔丁基乙酰    哌啶子基      盐酸
11         对甲基苯甲酰   哌啶子基      盐酸
12            苯甲酰      哌啶子基      碱
13              氢        哌啶子基      碱
14              氢        哌啶子基      盐酸
15              氢        吡咯烷子基    碱
16              氢        吡咯烷子基    盐酸
17              氢      六亚甲基亚胺基  盐酸
18             甲基       哌啶子基      盐酸
采用结构式I化合物所具有的有利效应表现在以下描述的实验的至少一项中。
材料及方法
关于实验大鼠的选择及剂量基本上如佐滕等人在《骨与矿物质研究杂志》，第9期，715～724页(1994)中所描述的那样。概括地说，卵巢切除的(ovex)未配子母鼠(6个月大)分为3组，每组6只，称作ovex组；乙炔基雌二醇(EE2，0.1毫克/千克/日口服)；以及雷洛昔芬(化合物14，1.0毫克/千克/日口服)。由假装做过手术(Sham-operated)的雌性构成的第四组(Sham)作为第二对照组。选择EE2及化合物14组的剂量使其对骨密度参数具有可比的效应(佐滕等人)；顺便指出，它们在降低总胆固醇方面产生了大致相同的显著(P，0.05，对照ovex而言)效应(EE2和化合物14组分别为36±2和38±4mg/dl，而ovex和Sham组则分别为85±7和87±7mg/dl)。Sham和ovex大鼠饲喂的是赋形剂(100微克/克体重20％羟丙基-S-环糊精)。所有的动物均按上述剂量饲喂35天，然后用过量二氧化碳窒息致死。
小心地将心脏和主动脉解剖，如果不立即制备成膜则在-70℃下冷冻并贮藏。由取自上述每一组的3～4克切碎的心脏或主动脉分离出微粒体膜膀胱。参见Jones等人，《生物化学杂志》，第254期，530～535页(1979)。制备物储存在-70℃的0.25M蔗糖/30mM组氨酸中。在12×75毫米玻璃试管(全容积500微升)中每管放入100(心脏)或200(主动脉)微克蛋白质并与23℃递增浓度的钙通道配体[3H]PN200-110(0.01～4nM)进行反应达2小时，考察结合能力。化验物通过迅速过滤，收集到Whatman GF/C滤纸上以结束反应。化验物及洗涤)缓冲液为50mM Tris/HCl(pH7.3)、1mM EDTA及12mMMgCl2。非特征性结合被定义为在1微摩尔硝苯地平的存在下残留的结合。
根据饱和等温线数据利用非线性回归分析程序LUNDON-1确定了放射性配体结合亲和性及受体密度。参见Lundeen及Gordon，，“药物研究中的受体结合”，31～49页，1986。
测定了取自4个组(Sham、ovex、EE2及化合物14)中每一组的、刺毁脑脊髓的大鼠体内心血管血液动力参数对BAY k 8644的反应，试验方法可参见Hayes及Bowling的文献描述，这里做了如下修改：药是经过股静脉注入的；以及将连有压力传感器的一段PE 90管直接插入到左心室中，从而直接得到了左心室收缩血压测量数据。参见Hayes及Bowling，《药理学及实验治疗学》，第241期，861～869页(1987)。获得了如下测定数据：平均、收缩及舒张压、心率、左心室收缩压及左心室dp/dt。
结果
测定了EE2及化合物14对钙离子在心脏及主动脉组织中通道结合([3H] PN-200-110)能力以及关于活体内血液动力学参数对Bay k 8644的反应的影响，并且与卵巢切除及Sham对照组进行了比较。虽然在EE2及化合物14处理过的大鼠的心脏及主动脉组织中高亲和二氢吡啶结合位置数量(Bmax)显著高于卵巢切除的鼠，但各组中不论心脏或是主动脉组织中的结合亲和性(Kd)却没有明显差别。处理组     胆固醇     心脏    [3H]PN200-100主动脉     对比ovex，*p＜0.05
         mg/dL   Bmax(fmol/mg) Kd(pM)  Bmax(fmol/mg)  Kd(pM)ovex(n＝5-7) 85±7     296±51     200±19    61±15      1.0±0.3Sham(n＝4-6) 87±7     385±76     188±32    46±14      2.5±0.6EE2(n＝5-7) 36±2*   525±65*   204±21    133±26*   2.5±0.6雷洛昔芬     38±4*   535±80*   171±18    124±18*   1.3±0.6(n＝4-5)
尽管钙离子通道Bmax提高了，EE2处理组大鼠在活体收缩压、心率及对BAY k 8644的增压反应等方面均未见比卵巢切除及Sham对照组有所增加。因此，提高钙离子通道密度并未导致对钙通道兴奋剂的反应变得更为敏感。

Claims (8)

1.一种调整血管及心脏组织中钙通道的方法，它包括给予需给药的温血动物药物有效量的如下结构式的化合物
Figure A9619587300021
其中R1及R3独立地是氢、C1～C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)、或-CH2Ar、-CO-Ar，其中Ar是苯基或取代的苯基；
R2选自吡咯烷、六亚甲基亚氨基及哌啶子基；或其药物可接受的盐。
2.权利要求1的方法，其中R1及R3独立地是氢、C1～C4烷基、-CO-(C1-C6烷基)或苄基，R2是哌啶子基或吡咯烷子基。
3.权利要求2的方法，其中R1及R3独立地是氢或C1～C4烷基，R2是哌啶子基或吡咯烷子基。
4.权利要求3的方法，其中R1及R3是氢，R2是哌啶子基或吡咯烷子基。
5.权利要求4的方法，其中R2是哌啶子基。
6.权利要求5的方法，其中所述药物可接受的盐是盐酸盐。
7.权利要求4的方法，其中R2是吡咯烷子基。
8.权利要求7的方法，其中所述药物可接受的盐是盐酸盐。
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