EA000873B1 - Способ повышения плотности кальциевых каналов - Google Patents

Способ повышения плотности кальциевых каналов Download PDF

Info

Publication number
EA000873B1
EA000873B1 EA199800019A EA199800019A EA000873B1 EA 000873 B1 EA000873 B1 EA 000873B1 EA 199800019 A EA199800019 A EA 199800019A EA 199800019 A EA199800019 A EA 199800019A EA 000873 B1 EA000873 B1 EA 000873B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
calcium channels
compound
formula
heart
group
Prior art date
Application number
EA199800019A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800019A1 (ru
Inventor
Нэнси Л. Баулинг
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199800019A1 publication Critical patent/EA199800019A1/ru
Publication of EA000873B1 publication Critical patent/EA000873B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/54—Three nitrogen atoms
    • C07D251/56—Preparation of melamine
    • C07D251/58—Preparation of melamine from cyanamide, dicyanamide or calcium cyanamide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Soft Magnetic Materials (AREA)

Description

Это изобретение относится к открытию того факта, что группа 2-арил-3-ароилбензо[Ь] тиофенов является эффективной в отношении модулирования кальциевых каналов, повышая плотность кальциевых каналов в сосудистой и сердечной ткани без изменений инотропного или прессорного ответа.
Заместительная терапия эстрогенами широко признана как оказывающая благоприятное действие на сердечно-сосудистую систему женщин в период постменопаузы. См. Knopt, Obstet. Gynecol., 72, стр.23-30 (1988). У женщин в постменопаузе, получающих эстрогены, смертность от сердечно-сосудистых заболеваний снижается приблизительно на 30-50%, а смертность от цереброваскулярных причин снижается приблизительно на 50%. См. Stampfer et al., N.Engl.J.Med., 325, 756-762 (1991). Несмотря на то, что эти благоприятные сердечнососудистые эффекты могут включать в себя изменения липидного профиля, недавние сведения предполагают, что эстрогены могут также оказывать благоприятное действие на сосудистые реакции атеросклеротических коронарных артерий. См. Gisclard et al., J.Pharmacol. and Experimental Therapeutics, 244, 19-22 (1988); Williams et al., Circulation, 81, 1680-1687 (1990); Gangar et al., Lancet. 388, 839-842 (1991) и Williams et al., JACC, 20, 452-457 (1992). В ткани сосудов описаны как эндотелий-независимые, так и эндотелий-зависимые эффекты эстрогенов. См. Tiang et al., Br.J.Pharmacol, 104, 1033-1037 (1991); Jiang et al., American Journal of Physiology, 32, H271 -H275 (1 992); Cheng and Gruetter, European Journal of Pharmacol., 215, 171-176 (1992); Mugge et al., Cardiovas.Res., 27, 1939-1942 (1 993); Salas et al., European Journal of Pharmacol, 258, 47-55 (1994); Williams et al., Circulation, 81, 1680-1687 (1990); Cheng et al., Life Sciences, 10, 187-191 (1994); Gilligan et al., Circulation, 89, 2545-2551 (1 994) и Reis et al., Circulation, 89, 5260 (1 994). В нескольких сообщениях высказывалось предположение, что вазодилатирующие эффекты эстрадиола и/или его способность ослаблять контрактильные реакции может быть опосредована через ингибирование притока кальция через потенциал-зависимые кальциевые каналы. См. Jiang et al., Br.J.Pharmacol., 104, 1033-1037 (1991); Jiang et al, American Journal of Physiology, 32, H271-H275 (1992); Collins et al. Lancet, 341, 1264 (1993); Muck et al., Med.Sci.Res., 22, 19 (1994) и Salas et al„ European Journal of Pharmacol., 258, 47-55, 1994. Другие данные утверждают, что эстрадиол может увеличивать содержание циклического АМФ и циклического ГМФ или увеличивать количество АТФ-чувствительных кальциевых каналов. См. Mugge et al., Cardiovas.Res., 27, 1939-1942 (1993); Sudhir et al., Am.Heart J., 129, 726-732.
2-Арил-3-ароилбензо [^тиофеновые соединения, которые используются в способах настоящего изобретения, были впервые разработаны Jones и Suarez в качестве противозачаточных агентов. См. патент США № 4133814 (выданный 9 января 1 979). Эти соединения, в основном, пригодны для подавления роста опухолей молочной железы. Позже Jones обнаружил, что группа этих соединений, в частности, пригодна для антиэстрогеновой и антиандрогеновой терапии, особенно для лечения опухолей молочной железы и простаты. См. патент США № 4418068 (выданный 29 ноября 1983). Одно их этих соединений, 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо [^тиофен, проходило клинические испытания по лечению рака молочной железы. Это соединение названо ралоксифеном, прежнее название - кеоксифен.
Это изобретение обеспечивает способы повышения плотности кальциевых каналов, повышая плотность кальциевых каналов в ткани сосудов и сердца, без изменений инотропного или прессорного ответов, которые включают введение теплокровным животным, нуждающимся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы
в котором
R1 и R3 независимо представляют водород,
R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединений формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для модулирования кальциевых каналов в ткани сосудов и сердца.
Настоящее изобретение касается открытия того факта, что выбранная группа 2-арил-3ароилбензо [Цтиофенов, (бензо [Цтиофенов) соединений формулы I эффективна в отношении модулирования кальциевых каналов, повышая плотность кальциевых каналов в ткани сосудов и сердца, без изменений инотропного или прессорного ответов. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает способы модулирования кальциевых каналов в ткани сосудов и сердца. Одним аспектом изобретения является способ лечения заболеваний сердца, включая, но не ограничиваясь, вариантную стенокардию, стенокардию напряжения, нестабильную стенокардию, ишемическое-реперфузионное повреждение миокарда и аритмии. Другим аспектом изобретения является способ лечения цереброваскулярных расстройств, включая, но не огра3 ничиваясь, спазм церебральных сосудов вследствие разрыва артерии, инсульт и головные боли типа мигрени. Другим аспектом является способ лечения нарушений функции почек путем повышения почечного клиренса вследствие повышения кровотока через почки, который полезен для замедления развития почечной недостаточности. Другим аспектом является способ лечения расстройств функции желудочнокишечного тракта, включая, но не ограничиваясь, заболевания, связанные с диареей, такие как IBS и IBD, а также diarrhea predominant. Медикаментозное лечение, предлагаемое настоящим изобретением, осуществляется путем введения теплокровным животным, нуждающимся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин фармацевтически эффективное количество используется в описании для обозначения количества соединения формулы I, которое способно повышать плотность кальциевых каналов в ткани сосудов и сердца. Конкретная доза соединения формулы I будет, разумеется, определяться конкретными обстоятельствами, сопутствующими случаю, включая вводимое соединение, способ введения, конкретное состояние, которое подвергается лечению, и другие подобные соображения.
Термин модулирование в настоящем документе означает повышение плотности кальциевых каналов в ткани сосудов и сердца без изменений инотропного или прессорного ответа.
Термин теплокровное животное включает людей, таких животных, как собаки и кошки, и домашних животных, таких как лошади, крупный рогатый скот, овцы, свиньи, козы и куры. Предпочтительно теплокровным животным является человек или животное - собака или кошка. Более предпочтительно теплокровным животным является человек.
В то время, как все соединения формулы I пригодны для модулирования кальциевых каналов в ткани сосудов и сердца, некоторые соединения являются предпочтительными. Предпочтительно, R1 и R3 независимо представляет водород, a R2 представляет пиперидино- или пирролидиногруппу. Типичными соединениями из этой предпочтительной группы являются
6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2пирролидиноэтокси)бензоил]бензо[b]тиофен,
6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофен.
Наиболее предпочтительно, R1 и R3 представляют водород, а R2 представляет пиперидино. Этим наиболее предпочтительным соединением является 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)3- [4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил] бензо [Ь]тио фен.
Соединения формулы I, используемые в способах настоящего изобретения, могут быть получены в соответствии с рутинными процедурами, которые описаны в патентах США № 4133814, 4418068 и 4380635. Обычно процесс получения начинается с 6-гидрокси-2-(4гидроксифенил)бензо[Ь]-тиофена. Это исходное соединение защищают, ацилируют в положении С-3 4-(2-аминоэтокси)бенэоильной группой и необязательно удаляют защитную группу до получения соединений формулы I. Примеры получения таких соединений приводятся в патентах США, упомянутых выше.
Соединения, которые используют в способах настоящего изобретения, образуют фармацевтически приемлемую соль и, если R и/или R3 представляют водород, соли присоединения оснований, с множеством органических и неорганических кислот и оснований, включая физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Типичные неорганические кислоты, которые используют для получения таких солей, включают хлористоводородную, бромистоводородную, иодистоводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и т. п. кислоты. Также могут использоваться соли, полученные с органическими кислотами, такими как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые и гидроксиалкандиновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты. Такие фармацевтически приемлемые соли включают, следовательно, ацетат, фенилацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират и βгидроксибутират, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6диоат, каприат, каприлат, хлорид, цинномат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, деканоат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, двузамещенный фосфат, однозамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себакат, сукцинат, суберат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, пбромфенилсульфонат, хлорбензолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и т.п. Наиболее предпочтительной солью является гидрохлорид.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот обычно получают реакцией соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно объединяют в органическом растворителе, таком как метанол, диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно выпадает из раствора в осадок в течение приблизительно от одного часа до 10 дней и может быть выделена фильтрованием, или же растворитель можно отогнать любыми обычными способами.
Основания, обычно используемые для получения солей, включают гидроксид аммония и гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонаты, а также алифатические первичные, вторичные и третичные амины, и алифатические диамины. Основания, особенно подходящие для получения солей присоединения оснований, включают гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин. Эти соли обычно получают реакцией соединения формулы I, в котором R1 и/или R3 представляют водород, с одним из вышеперечисленных оснований в органическом растворителе, таком как метанол, диэтиловый эфир или бензол. Эти соли выделяют,как описано выше.
Эти фармацевтически приемлемые соли обычно обладают улучшенной растворимостью по сравнению с соединением, из которого они были получены, и, таким образом, зачастую более пригодны для получения лекарственных форм в виде жидкостей или эмульсий.
Соединения формулы I предпочтительно составляют в виде готовой лекарственной формы до введения, включающей соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Эти фармацевтические лекарственные формы изготавливают с помощью известных технологий, с использованием хорошо известных и легко доступных ингредиентов. При изготовлении этих композиций активный ингредиент обычно смешивают с носителем, разводят носителем и помещают внутрь носителя, который может иметь форму капсулы, саше, бумажного пакетика или иного контейнера. Если носитель служит разбавителем, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который служит носителем, наполнителем или средой для активного ингредиента. Эти композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, крахмальных капсул, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мазей, содержащих, например, до 10 вес.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, кожных пластырей, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
Некоторые примеры приемлемых носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камедь, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, целлюлозу или ее производные, водный сироп, метилцеллюлозу, метили пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Эти лекарственные формы дополнительно могут включать смазывающие агенты, увлажняющие агенты (например, поверхностно-активные агенты), эмульгирующие и суспендирующие агенты, разрыхляющие агенты, консервирующие агенты, подсластители или корригенты. Композиции настоящего изобретения могут составляться таким образом, чтобы обеспечивать быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с помощью способов, хорошо известных специалистам.
Конкретная дозировка соединения формулы I, которая требуется для модулирования кальциевых каналов в ткани сосудов и сердца, согласно настоящему изобретению, будет зависеть от тяжести состояния, способа введения и сопутствующих факторов, на основании которых будет принимать решение лечащий врач. Обычно эффективные суточные дозы будут составлять приблизительно от 0,1 до 1000 мг в день и более типично приблизительно от 1 0 до 1 00 мг в день. Эти дозы вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от одного до трех раз ежедневно или чаще, если это необходимо для эффективного лечения состояния или симптома.
Обычно предпочтительно вводить соединение формулы I в форме соли присоединения кислоты, что является обычной практикой при введении лекарств, имеющих основную группу, такую как пиперидиновая группа. Для этих целей доступны следующие лекарственные формы для перорального введения.
В лекарственной форме, приведенной ниже, активный ингредиент означает соединение формулы I.
Лекарственная форма 1. Желатиновые капсулы.
Твердые желатиновые капсулы изготавливаются из следующих ингредиентов.
Ингредиент: Количество (мг в капсуле):
активный ингредиент 0,1-1000 крахмал, NF 0-650 крахмал, текучий порошок 0-650 жидкий силикон 350 сСт 0-15
Эти ингредиенты смешивают, пропускают через сито 45 меш США и наполняют этой смесью твердые желатиновые капсулы.
Примеры конкретных изготовленных лекарственных форм ралоксифена в виде капсул включают примеры, приведенные ниже.
Лекарственная форма 2. Капсулы ралоксифена. Ингредиент: Количество (мг в капсуле):
ралоксифен 1 крахмал, NF 112 крахмал, текучий порошок 225,3 жидкий силикон 350 сСт 1,7
Лекарственная форма 3. Капсулы ралоксифена. Ингредиент: Количество (мг в капсуле):
ралоксифен 5 крахмал, NF 108 крахмал, текучий порошок 225,3 жидкий силикон 350 сСт 1,7
Лекарственная форма 4: Капсулы ралохсифена. Ингредиент: Количество (мг в капсуле):
ралоксифен 50 крахмал, NF 103 крахмал, текучий порошок 225,3 жидкий силикон 350 сСт 1,7
Лекарственная форма 5. Капсулы ралоксифена. Ингредиент: Количество (мг в капсуле):
ралоксифен 50 крахмал, NF 150 крахмал, текучий порошок 397 жидкий силикон 35 сСт 3,0
Конкретные лекарственные формы, приведенные выше, можно изменять в соответствии с необходимостью.
Композиция для таблеток изготавливается из следующих ингредиентов.
Лекарственная форма 6. Таблетки.
Ингредиент: Количество (мг в таблетке):
активный ингредиент 0,1-1000 микрокристаллическая целлюлоза 0-650 диоксид кремния, мелкоизмельченный 0-650 стеариновая кислота 0-1 5
Эти компоненты смешивают и прессуют в таблетки. Альтернативно, таблетки, содержащие 0,1-1000 мг активного ингредиента, изготавливаются следующим образом:
Лекарственная форма 7. Таблетки.
Ингредиент: Количество (мг в таблетке)
активный ингредиент 0,1-1000
крахмал 45
микрокристаллическая целлюлоза 35
Поливинилпирролидон 4
(в форме 1 0% раствора в воде)
натрий-карбоксиметилцеллюлоза 4,5
стеарат магния 0,5
тальк 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито 45 меш США и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, которые затем пропускают через сито 14 меш США. Полученные таким образом гранулы высушивают при 50-60°С и пропускают через сито 18 меш США. Затем к гранулам добавляют предварительно пропущенные через сито 60 меш США натрий-карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк и после перемешивания прессуют на таблетирующей машине для получения таблеток.
Суспензии, содержащие 0,1-1000 мг активного ингредиента в 5 мл дозе, изготавливают следующим образом:
Лекарственная форма 8. Суспензия.
Ингредиент: Количество (мг в 5 мл):
активный ингредиент 0,1-1000 мг натрий-карбоксиметилцеллюлоза 50 мг сироп 1,25 мг раствор бензойной кислоты 0,10 мл корригент по желанию краситель по желанию очищенная вода до 5 мл
Активный ингредиент пропускают через сито 45 меш США и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до получения однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель разводят в небольшом количестве воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды до получения нужного объема.
Соединения, которые могут использоваться в способах настоящего изобретения, представлены в таблице 1 .
Соединение № R1 и R3 R2 Форма
1 Н пиперидино основание
2 Н пиперидино НС1
3 Н пирролидино основание
4 Н пирролидино НС1
5 Н гексаметиленимино НС1
Полезность соединений формулы I иллюстрируется тем положительным воздействием, которое они продемонстрировали по меньшей мере в одном из экспериментов, описанных ниже.
Материалы и методы
Подбор крыс и дозировки, в основном, те же, что описаны Sato et al., J.Bone and Mineral Research, 9, 715-724 (1994). Вкратце, овариэктомированных (ovex) девственных самок крыс (6месячного возраста) разделили на 3 группы по 6 животных, обозначенных как ovex; этинилэстрадиол (ЕЕ2, 0,1 мг/кг в день перорально) и ралоксифен (соединение 14,1 мг/кг в день перорально). Четвертая группа самок, подвергнутых имитации операции (sham), служила вторым контролем. Дозы ЕЕ2 и 14 подбирали по сравнимым влияниям на параметры плотности кости (Sato et al.); случайно обнаружили, что они вызывали сходные достоверные (Р,0,05 против ovex) эффекты понижения уровня общего холестерина (36±2 и 38±4 мг/дл, ЕЕ2 и 14, соответственно, против 85±7 и 87±7 мг/дл, ovex и sham, соответственно). Крысам из групп sham и ovex вводили носитель (1 00 мкг/г веса тела 20% гидроксипропил-3 -циклодекстрина). Животные получали дозы в течение 35 дней, а затем их умерщвляли в атмосфере СО2.
Сердца и аорты аккуратно вырезали, быстро замораживали и хранили при -70°С, если мембраны не приготавливались немедленно. Микросомальные мембраны везикулы выделяли из 3-4 г оттаявших сердец или аорт из каждой группы, описанной выше, Jones et ai., J.Biol.Chem., 254, 530-535 (1979). Препараты хранили в 0,25М сахарозе/30 мМ гистидине при -70°С. Исследования на связывание с использованием возрастающих концентраций лиганда кальциевых каналов [3Н] PN200-110 (0,01-4,0 нМ) выполняли в стеклянных пробирках 1 2х75 мм (общим объемом 500 мкл) при 23 °С в течение 2 ч, с использованием 100 (сердце) или 200 (аорта) мкг белка на пробирку. Анализы заканчивали быстрым фильтрованием через ватмановскую фильтровальную бумагу GF/C. Буфером для анализа (и промыванния) являлся 50 мМ Трис/НС1 (рН 7,3), 1 мМ ЭДТК и 12 мМ MgCl2. Неспецифическое связывание определяли как связывание, которое оставалось в присутствии 1 мкМ нифедипина. Связывающее сродство к радиолиганду и плотность рецепторов определяли по данным изотермического насыщения с использованием программы нелинейного регрессивного анализа LUNDON-1 . Lundeen and Gordon, Receptor Binding in Drug Research, 31-49, 1986.
Сердечно-сосудистые гемодинамические параметры в ответ на BAY k 8644 определяли на обездвиженных повреждением спинного мозга крысах из каждой из четырех групп (sham, ovex, ЕЕ2 и 14), как описано Hayes and Bowling со следующими модификациями: лекарство вводили через бедренную вену и проводили прямое измерение систолического кровяного давления в левом желудочке посредством введения небольшого отрезка катетера РЕ 90, соединенного с преобразователем давления, непосредственно в левый желудочек. Hayes and Bowling, J.Pharmacol. and Exp.Ther.,241,861-869 (1987). Были получены результаты измерения среднего, систолического и диастолического кровяного давления, частоты сердечных сокращений, систолического давления в левом желудочке и левожелудочкового индекса dP/dt.
Результаты
Определили и сравнили с контролями ovex и sham воздействие ЕЕ2 и 1 4 на связывание Са2 каналов ([3Н] PN200-110) в тканях сердца и аорты, а также на гемодинамические ответы на BAY k 8644 in vivo. В то время, как сильное сродство участков связывания дигидропиридина (Вмах) в тканях сердца и аорты достоверно возрастало у крыс, получивших ЕЕ2 и 1 4, по сравнению с крысами ovex, связывающее сродство (К<с1) не отличалось значимым образом в разных группах в тканях как сердца, так и аорты.
Экспер. группа Холе- сте- рин, мг/дл Сердце Вмах (фмоль/ мг) pHJP N200 110 Kd (лМ) Аорта Вмах (фмоль/ мг) *р<0,05 Kd (нМ)
ovex(n=5-7) 85±7 296±51 200±19 61±15 1,0±0,3
sham(n=4-6) 87±7 385±76 188±32 46±14 2,5±0,6
EE2(n=5-7) 36±2* 525±65* 204±21 133±26* 2,5±0,6
ралоксифен (n=4-5) 38±4* 535±80* 171±18 124±18* 1,3±0,6
Несмотря на повышение Вмах Са2 каналов, контрактильные по частоте сердечных сокращений и прессорные ответы in vivo на BAY k 8644 у крыс, получавших ЕЕ2, не возрастали по сравнению с ответами контролей ovex или sham. Таким образом, повышение плотности Са2 каналов не приводило к более сенсибилизированному ответу на агонист кальциевых каналов.

Claims (3)

1. Способ повышения плотности кальциевых каналов в ткани сосудов и сердца, включающий введение теплокровному животному, которое в этом нуждается, фармацевтически эффективного количества соединения формулы в котором
R1 и R3 независимо представляют водород;
R2 выбирают из группы, состоящей из пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино;
или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Способ по п.1, в котором R2 представляет пиперидиногруппу.
3. Способ по п.2, в котором указанной фармацевтически приемлемой солью является гидрохлорид.
EA199800019A 1995-06-07 1996-06-04 Способ повышения плотности кальциевых каналов EA000873B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/485,317 US5532254A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Modulation of calcium channels using benzothiophenes
PCT/US1996/009161 WO1996039833A1 (en) 1995-06-07 1996-06-04 Modulation of calcium channels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800019A1 EA199800019A1 (ru) 1998-06-25
EA000873B1 true EA000873B1 (ru) 2000-06-26

Family

ID=23927688

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800019A EA000873B1 (ru) 1995-06-07 1996-06-04 Способ повышения плотности кальциевых каналов

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5532254A (ru)
EP (1) EP0873051B1 (ru)
JP (1) JPH11506787A (ru)
KR (1) KR19990022365A (ru)
CN (1) CN1094758C (ru)
AT (1) ATE272315T1 (ru)
AU (1) AU692400B2 (ru)
CA (1) CA2222739A1 (ru)
CZ (1) CZ288547B6 (ru)
DE (1) DE69633070D1 (ru)
EA (1) EA000873B1 (ru)
HU (1) HUP9900860A3 (ru)
IL (1) IL122282A (ru)
NO (1) NO975738D0 (ru)
NZ (1) NZ310177A (ru)
PL (1) PL323930A1 (ru)
RO (1) RO117892B1 (ru)
UA (1) UA42837C2 (ru)
WO (1) WO1996039833A1 (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840747A (en) * 1995-06-07 1998-11-24 Eli Lilly And Company Calcium channel antagonists
US5846983A (en) † 1996-02-09 1998-12-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Colonic delivery of nicotine to treat inflammatory bowel disease
US6458811B1 (en) 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
ES2341399T3 (es) * 1996-03-26 2010-06-18 Eli Lilly And Company Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos.
AU7470098A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2288144A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU7274198A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2002513415A (ja) * 1997-04-30 2002-05-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
US5760030A (en) * 1997-06-30 1998-06-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
CA2287549A1 (en) * 1998-10-28 2000-04-28 Jefferson Ray Mccowan Antithrombotic agents
EP1533295A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Cyclopentyl Derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
UA32427C2 (ru) * 1993-10-15 2000-12-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение бензотиофенов или их фармацевтически приемлемых солей или сольватов для угнетения ангиогенеза и/или ангиогенных болезней
US6562862B1 (en) * 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996039833A1 (en) 1996-12-19
HUP9900860A3 (en) 1999-11-29
CZ288547B6 (cs) 2001-07-11
CZ388097A3 (cs) 1998-06-17
ATE272315T1 (de) 2004-08-15
NO975738L (no) 1997-12-05
IL122282A (en) 2001-08-08
AU6091896A (en) 1996-12-30
EP0873051A1 (en) 1998-10-28
NO975738D0 (no) 1997-12-05
KR19990022365A (ko) 1999-03-25
AU692400B2 (en) 1998-06-04
IL122282A0 (en) 1998-04-05
DE69633070D1 (de) 2004-09-09
NZ310177A (en) 2000-06-23
RO117892B1 (ro) 2002-09-30
EP0873051A4 (en) 1999-01-07
US5532254A (en) 1996-07-02
EA199800019A1 (ru) 1998-06-25
CA2222739A1 (en) 1996-12-19
EP0873051B1 (en) 2004-08-04
CN1094758C (zh) 2002-11-27
CN1192121A (zh) 1998-09-02
PL323930A1 (en) 1998-04-27
HUP9900860A2 (hu) 1999-09-28
UA42837C2 (ru) 2001-11-15
JPH11506787A (ja) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5461065A (en) Methods for inhibiting endometriosis
US5447941A (en) Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
US5604248A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
EA000873B1 (ru) Способ повышения плотности кальциевых каналов
US5663184A (en) Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5489587A (en) Benzofurans used to inhibit bone loss
EA003471B1 (ru) 2-АРИЛБЕНЗО[b]ТИОФЕНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ЭСТРОГЕННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
RU2126251C1 (ru) Средство для ингибирования патологических состояний молочных желез
JP2000505455A (ja) ベンゾチオフエン類、それらを含む製剤、および方法
US5637598A (en) Methods of inhibiting bone loss
EA001911B1 (ru) Способы увеличения продуцирования окиси азота
EA001928B1 (ru) Антагонисты канала кальция
EP0771201B1 (en) Use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes for the preparation of a medicament for inhibiting primary endometrial hyperplasia
US6110942A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene
KR19980701329A (ko) 성장 호르몬 효과의 억제 방법(Methods of Inhibiting Growth Hormone Effects)
MXPA97009542A (en) Modulation of cal calc
MXPA97009467A (en) Pharmaceutical compositions to minimize loss or

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU