KR19990022365A - 칼슘 채널의 조절 방법 - Google Patents

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KR19990022365A
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낸시 엘. 보울링
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피터 지. 스트링거
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Abstract

제약학적으로 유효량의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 근수축이나 승압반응의 어떠한 변화없이 혈관 및 심장 조직내 칼슘 채널의 밀도를 증가시키는 칼슘 채널의 조절 방법을 개시한다.
화학식 Ⅰ
상기 식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, -CO-(C1-C6알킬)-, 또는 -CH2Ar, -CO-Ar (여기서 Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임)이고;
R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 및 피페리디노으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다.

Description

칼슘 채널의 조절 방법
본 발명은 근수축 및 승압 반응에 변화 없이 혈관 및 심장 조직에서 칼슘 채널의 밀도를 향상시키는 칼슘 채널의 조절에 효과적인 2-아릴-3-아로일벤조[b]티오펜류에 관한 것이다.
에스트로겐에 의한 대체 요법은 일반적으로 폐경기 여성의 심장 혈관계에 유용한 효과를 나타낸다고 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Knopt, Obstet. Gynecol., 72, 23s-30s, (1998) 참조). 에스트로겐을 받는 폐경기 여성에게 심장 혈관계로 인한 사망률은 약 30 내지 50% 정도 감소하였으며, 뇌 혈관계로 인한 사망률은 약 50% 감소하였다 (예를 들어, 스템퍼 (Stampfer)등의 문헌 [N. Engl. J. Med., 325, 756-762, (1991)] 참조). 상기의 유용한 심장 혈관계 효과가 지질 프로파일에서의 변질을 야기할수 있긴 하지만, 최근의 자료들은 에스트로겐이 동맥 경화성 관상 동맥의 혈관 반응에 유용한 효과를 가질 수 있음을 제안하고 있다. (예를 들어, 지스클래드 (Gisclard) 등의 문헌 [J. Pharmacol. 및 Experimental Therapeutics, 244, 19-22, (1988); 윌리엄스 (Williams) 등의 문헌 [Circulation, 81, 1680-1687, (1990); 갠거 (Ganger) 등의 문헌 [Lancet, 388, 839-842 (1991)]; 및 윌리엄스 (Williams) 등의 문헌 [JACC, 20, 452-457 (1992)] 참조). 에스트로겐의 심장 조직에서의 내피조직-비의존적 및 내피조직-의존적 효과가 모두 기술되어있다 (예를 들어, 지앙(Jiang) 등의 문헌 [Br. J. Pharmacol., 104, 1033-1037, (1991)]; 지앙 (Jiang) 등의 문헌 [American Journal of Physiology, 32, H271-H275, (1992)]; 쳉 및 그뤼터 (Cheng 및 Gruetter)의 문헌 [European Journal of Pharmacol., 215, 171-176 (1992)]; 뮤게(Muegge) 등의 문헌 [Cardiovas. Res., 27, 1939-1942 (1993)]; 살라스 (Salas) 등의 문헌 [European Journal of Pharmacol., 258, 47-55 (1994)]; 윌리엄스 (Willams) 등의 문헌 [Circulation, 81, 1680-1687 (1990)]; 쳉 (Cheng) 등의 문헌 [Life Science, 10, 187-191 (1994)]; 길리간 (Gilligan) 등의 문헌 [Circulation, 89, 2545-2551 (1994)]; 및 레이스 (Reis) 등의 문헌 [Circulation, 89, 52-60 (1994)] 참조). 몇몇의 보고들 또한 에스트라디올의 혈관 확장 효과 및 (또는) 전압 가변 칼슘 채널을 통한 칼슘 유입의 저해로 중개될 수 있는 수축 반응을 약하게 하는 그들의 능력을 제안하고 있다(예를 들어, 지앙(Jiang) 등의 문헌 [Br. J. Pharmacol., 104, 1033-1037 (1991)]; 지앙 (Jiang) 등의 문헌 [American Journal of Physiology, 32, H271-H275 (1992)]; 콜린스 (Collins) 등의 문헌 [Lancet, 341, 1264 (1993)]; 무크 (Muck) 등의 문헌 [Med., Sci. Res., 22, 19 (1994)]; 및 살라스 (Salas) 등의 문헌 [European Jornal of Pharmacol., 258, 47-55 (1994)] 참조). 다른 문헌에서는 에스트라디올이 고리형 AMP 및 고리형 GMP 함유량, 또는 ATP-민감 칼륨 채널을 증가시킬 수 있음을 주장한다 (예를 들어, 뮤게 (Muegge) 등의 문헌 [Cardiovas. Res. 27, 1939-1942 (1993)]; 수드히어 (Sudhir) 등의 문헌 [Am. Heart J., 129, 726-732] 참조).
본 발명의 방법에 사용되는 2-아릴-3-아로일벤조[b]티오펜은 수정방지제로서 존스 (Jones) 및 수아레츠 (Suarez)에 의해 처음으로 개발되었다 (예를 들어, 미국 특허 제4,133,814호 (1979. 1. 9. 허여) 참조). 상기 화합물은 일반적으로 유방 종양의 성장을 억제하는데 유용하다. 후에 존스 (Jones)는 상기 화합물의 군이 특히 항에스트로겐 및 항안드로겐 치료, 특별하게는 유방 및 전립선 종양 치료에 효과가 있음을 발견하였다 (예를 들어, 미국 특허 제4,418,068호 (1983. 11. 29. 허여) 참조). 상기 화합물 중, 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노-에톡시)벤조일]벤조[b]-티오펜은 유방암 치료를 위해 임상적으로 연구되었다. 상기 화합물을 랄옥시펜, 전에는 케옥시펜이라 명명하였다.
본 발명은 유효량의 하기 화학식 Ｉ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 근수축 및 승압반응의 변화없이 혈관 및 심장 조직에서 칼슘 채널의 밀도를 증가시키는 칼슘 채널 의 조절 방법을 제공한다.
상기 식에서,
R1및 R3은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, -CO-(C1-C6알킬), -CH2Ar, 또는 -CO-Ar- (여기서 Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임);
R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노, 및 피페리디노로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다. 본 발명은 또한 혈관 및 심장 조직에서 칼슘 채널의 조절을 위한 약물의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 화학식 Ｉ의 화합물인 2-아릴-3-아로일벤조[b]티오펜류 (벤조[b]-티오펜)의 선택 군이 근수축 또는 승압 반응에 변화없이 혈관 및 심장 조직에서 칼슘 밀도를 증가시키는 칼슘 채널 조절에 유효하다는 것을 밝혀낸 것에 관련된다. 따라서, 본 발명은 혈관 및 심장 조직에서 칼슘 채널의 조절 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 심근층 및 부정맥의 변이 협심증, 발산형 협심증, 불안정 협심증, 국소성 빈혈-반융합 손상을 비롯한 여러 심장 질환의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 동맥 파열, 발작 및 편두통에 따른 뇌 혈관 경련을 비롯한 여러 뇌 혈관 질환의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 신부전증의 완화에 유용한, 신장 혈류의 증가로 인한 신장 클리어런스로의 증가에 따른 신장 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 IBS 및 IBD, 심한 설사와 같은 설사와 관계된 질병을 비롯한 여러 위장 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의해 제공되는 치료 요법은 화합물 I 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 제약학적으로 허용 가능한 양으로 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여함으로써 실시된다.
상기 화합물에서, 용어 C1-C6알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형, 고리형, 또는 분지구조의 알킬 사슬이다. 전형적인 C1-C6알킬 기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실등이 포함된다. 용어 C1-C4알킬은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지 구조의 알킬 사슬을 의미한다. 전형적인 C1-C4알킬기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸이 포함된다.
용어 Ar은 페닐 및 치환된 페닐과 같은 기를 나타낸다. 본원에서 사용된용어 치환된 페닐은 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아세틸, 포르밀, 트리클로로메틸, 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 한 개 이상의 기로 치환된 페닐 기를 의미한다. 치환된 페닐 기의 예를 들면 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로페닐, 4-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 2,4-디히드록시페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-프로필페닐, 4-n-부틸페닐, 4-t-부틸페닐, 3-플루오르-2-메틸페닐, 2,3-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,6-디메틸페닐, 2-플루오로-5-메틸페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐, 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 4-히드록시-3-메틸페닐, 3,5-디메틸-4-히드록시페닐, 2-메틸-4-니트로페닐, 4-메톡시-2-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐 등이 포함된다. 용어 C1-C4알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시등의 기를 나타낸다. 용어 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 제약학적으로 유효량은 혈관 및 심장 조직에서 칼슘 채널의 밀도를 증가시킬 수 있는 화합물 I의 양을 의미한다. 화합물 I의 특정 투여량은 투여 화합물, 투여 경로, 치료되는 특정 증세, 및 유사한 고려 사항등을 포함하여 상황에 따라 특별한 주위 환경에 의해 결정되어질 것이다.
본원에서 사용된 용어 조절은 근수축 또는 승압 반응의 변화없이 혈관 및 심장 조직에서 칼슘 채널의 밀도를 증가시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 온혈 동물에는 사람; 개 및 고양이와 같은 애완 동물들; 및 말, 소, 양, 돼지, 염소, 및 닭과 같은 가축들이 포함된다. 바람직하게는, 온혈 동물은 인간 또는 애완 동물들이다. 더욱 바람직하게는, 온혈 동물은 인간이다.
화합물 Ｉ은 모두 혈관 및 심장 조직에서 칼슘 채널을 조절하는데 유용하지만, 특정 화합물들이 바람직하다. 바람직하게는, R1및 R3은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, -CO-(C1-C3알킬), 또는 벤질이며, R2는 피페리디노 또는 피롤리디노이다. 상기 바람직한 군중에서 대표적인 화합물에는 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]벤조[b]-티오펜, 6-메톡시-2-(4-메톡시페놀) -3-[4-(2-피페리디노-에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜, 6-아세톡시-2-(4-아세톡시페닐) -3-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜, 및 6-벤질옥시-2-(4-벤질옥시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜이 포함된다.
보다 바람직하게는, R1및 R3는 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고, R2는 피페리디노 또는 피놀리디노이다. 상기 보다 바람직한 군중에서 대표적인 화합물에는 6-히드록시-2-(4-히드로페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜, 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시)-벤조일]벤조[b]티오펜, 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)-벤조일]벤조[b]티오펜이 포함된다. 가장 바람직하게는, R1및 R3는 수소이고, R2는 피페리디노이다. 상기 가장 바람직한 화합물은 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)벤조일]벤조[b]티오펜이다.
본 발명의 방법에서 사용된 화합물 I은 본원에서 참고로 인용된 미국 특허 제4,133,814호, 4,418,068호, 및 4,380,635호에 기술된 것과 같이 확립된 절차에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 이 방법은 6-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-벤조[b]티오펜에서 시작한다. 이 출발 화합물을 보호시키고, C-3에서 4-(2-아미노에톡시)벤조일 기로 아실화시키고, 임의로 탈보호시켜 화합물 I을 형성한다. 상기 화합물의 제조예는 상기 논의된 미국 특허들에 제공되어 있다.
본 발명의 방법에서 사용된 화합물은 R1및 또는 R3가 수소인 경우 매우 다양한 유기 및 무기산 및 염기와 함께 제약학적으로 허용가능한 산 및 염기 부가 염을 형성하는데, 제약 화학에서 종종 사용되는 생리적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 그러한 염을 형성하는데 사용되는 전형적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차인산 등이 포함된다. 지방족 모노 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 히드록시알칸산, 히드록시알칸디온산, 방향족산, 지방족 및 방향족 술폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 염이 또한 사용될 수 있다. 따라서 그러한 제약학적으로 허용 가능한 염에는 아세테이트, 페닐아세테이트, 트리플루오르아세테이트, 아크릴레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 나프틸렌-2-벤조에이트, 브로마이드, 이소부티레이트, 페닐부티레이트, β-히드록시부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 신나메이트, 시트레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헵타노에이트, 데카노에이트, 히푸레이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 히드록시말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 니코티네이트, 이소니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프로피오네이트, 페닐프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 수베레이트, 술페이트, 비술페이트, 피로술페이트, 술파이트, 비술파이트, 술포네이트, 벤젠술포네이트, p-브로모페닐술포네이트, 클로로벤젠술포네이트, 에탄술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 크실렌술포네이트, 타르타레이트 등이 포함된다. 바람직한 염은 염산염이다.
제약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 전형적으로 화학식 Ⅰ의 화합물을 등몰량 또는 과량의 산과 반응시킴으로써 형성된다. 반응물들은 일반적으로 메탄올, 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 유기 용매 중에서 혼합한다. 염은 일반적으로 약 1시간 내지 10일 내에 용액으로부터 침전되며, 여과에 의해 분리하거나, 통상의 수단에 의해 용매를 스트리핑시킬 수 있다.
염의 형성을 위해 공통적으로 사용되는 염기에는 수산화암모늄, 및 알칼리 금속 및 알칼리 토 금속 수산화물, 탄산염 뿐만 아니라, 지방족 1급, 2급 및 3급 아민, 지방족 디아민이 포함된다. 부가 염의 제조에 특히 유용한 염기에는 수산화암모늄, 탄산칼륨, 메틸아민, 디에틸아민, 에틸렌 디아민 및 시클로헥실아민이 포함된다. 이러한 염은 일반적으로 R1및(또는) R3가 수소인 화학식 Ⅰ의 화합물을 메탄올, 디에틸 에테르, 또는 벤젠과 같은 유기 용매내에서 1종 이상의 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 염은 앞 단락에서 기술한 것과 같이 분리한다.
제약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 그들이 유도된 화합물에 비해 용해성이 강화되므로, 종종 액체 또는 에멀젼으로서 제형화하기 더욱 용이하다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 화합물 I 및 제약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 함유하는 제약 제제와 같은 제형으로 투여 전에 제형화 시킬 수 있다. 상기의 제약 제제는 당업계에 공지된 절차 및 쉽게 이용 가능한 성분에 의해 제조될 수 있다. 그러한 조성물을 만드는데 있어서, 활성 성분은 일반적으로 담체와 혼합하거나, 담체로 희석시키거나, 또는 캡슐, 쌕, 종이, 또는 다른 용기의 형태 내에서 담체와 함께 담겨질 수 있다. 담체가 희석제로써 사용 될 때, 그것은 비히클, 부형제, 또는 활성 성분의 매질로써 작용하는 고체, 반고체, 또는 액체 물질이 될 수 있다. 상기 조성물은 정제, 환제, 분말제, 함당정제, 쌕제, 캡슐제, 엘릭시르제, 현탁액제, 에멀젼, 용액, 시럽, 연무제, 예를 들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 포함하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐제, 피부용 패치, 좌약, 주사용 살균 용액, 및 살균 포장된 분말제 등의 형태로 있을 수 있다.
적당한 담체, 부형제, 및 희석제의 특정 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검, 아카시아, 인산칼슘, 알지네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미결정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 또는 그의 유도체, 물 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸 및 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 광유등이 있다. 제제는 윤활제, 습윤제(예를 들어, 계면 활성제), 유화제, 및 현탁제, 붕해제, 보존제, 감미제, 또는 방향제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 당 업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 환자에게 투여한 후 활성 성분의 급속, 지속 또는 지연 방출을 제공하기 위해 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따라 혈관 및 심장 조직에서 칼슘 채널 조절을 위해 요구되는 화합물 I의 특정 투여량은 증상의 심각도, 투여 경로 및 관련 요인에 의존할 것이며, 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 유효한 일일 투여량은 약 0.1 내지 약 1000 ㎎/일, 더욱 전형적으로는 약 10 내지 약 100 ㎎/일일 것이다. 그러한 투여량은 매일 1회 내지 약 3회, 또는 환자의 질환 또는 증상의 효과적인 치료에 필요하다면 더욱 자주 투여될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 산 부가 염의 형태로 투여하는 것이 일반적으로 바람직하며, 이는 피페리디노 기와 같은 염기성기를 포함하는 약제의 투여에 관습적인 것이다. 그러한 목적을 위해, 하기 경구 투여형이 이용가능하다.
하기의 제형에서, 활성 성분은 화학식 Ⅰ의 화합물을 의미한다.
제형예 1: 젤라틴 캡슐제
경질 젤라틴 캡슐제를 하기와 같이 제조하였다:
성분 양 (㎎/캡슐)
활성 성분 0.1 - 1000
전분, NF 0 - 650
전분 유동 분말 0 - 650
실리콘 유체 350 센티스톡 0 - 15
성분들을 혼합하고, 45번 메쉬 U.S. 시브를 통과시키고, 경질 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
제조된 랄옥시펜의 특정 캡슐의 제형예는 하기에 나타낸 것을 포함한다:
제형예 2: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 1
전분, NF 112
전분 유동 분말 225.3
실리콘 유체 350 센티스톡 1.7
제형예 3: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 5
전분, NF 108
전분 유동 분말 225.3
실리콘 유체 350 센티스톡 1.7
제형예 4: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 10
전분, NF 103
전분 유동 분말 225.3
실리콘 유체 350 센티스톡 1.7
제형예 5: 랄옥시펜 캡슐제
성분 양 (㎎/캡슐)
랄옥시펜 50
전분, NF 150
전분 유동 분말 397
실리콘 유체 350 센티스톡 3.0
상기 특정 제형은 제공된 합리적인 변수에 따라 변화될 수 있다.
하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다:
제형예 6: 정제
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 0.1 - 1000
셀룰로오스, 미결정질 0 - 650
이산화 규소, 발연 0 - 650
스테아레이트 0 - 15
성분들을 혼합하고 압축하여 정제를 형성하였다.
별법으로, 각각 0.1 내지 1000 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:
제형예 7: 정제
성분 양 (㎎/정제)
활성 성분 0.1 - 1000
전분 45
셀룰로오스, 미결정질 35
폴리비닐피롤리돈 (물 중 10% 용액) 4
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
탈크 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 45번 메쉬 U.S. 시브에 통과시키고, 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합하고, 이를 14번 메쉬 U.S. 시브에 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 18번 메쉬 U.S. 시브를 통과시켰다. 미리 60번 메쉬 U.S. 시브를 통과시킨 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 과립에 첨가하고, 혼합시킨 후에 타정기로 압축시켜 정제를 수득하였다.
각각 5 ㎖ 투여량 당 0.1 내지 1000 ㎎의 활성 성분을 함유하는 현탁액제를 하기와 같이 제조하였다:
제형예 8: 현탁액제
성분 양 (㎎/5 ㎖)
활성 성분 0.1 - 1000 ㎎
소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 50 ㎎
시럽 1.25 ㎎
벤조산 용액 0.10 ㎖
향미료 충분량
착색제 충분량
정제수 총 5 ㎖가 되게 하는 양
활성 성분을 45번 메쉬 U.S. 시브에 통과시키고, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미료 및 착색제를 물의 일부로 희석하여, 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 충분량의 물을 첨가하여 요구되는 부피를 채웠다.
본 발명의 방법에 사용 될 수 있는 실례적인 화합물을 표 1에 나타내었다.
화합물 번호 R1및 R3 R2 형태
1 피페리디노 염기
2 피페리디노 염산
3 피페리디노 염기
4 피페리디노 염산
5 -C(O)CH2CH2CH3 피페리디노 염기
6 -C(O)CH2CH2CH3 피페리디노 염산
7 -C(O)C(CH3)3 피페리디노 염기
8 -C(O)C(CH3)3 피페리디노 염산
9 -C(O)CH2C(CH3)3 피페리디노 염기
10 -C(O)CH2C(CH3)3 피페리디노 염산
11 피페리디노 염산
12 피페리디노 염기
13 H 피페리디노 염기
14 H 피페리디노 염산
15 H 피롤로디노 염기
16 H 피롤로디노 염산
17 H 헥사메틸렌이미노 염산
18 CH3 피페리디노 염산
화합물 I의 유용성은 하기에 기술된 실험 중 적어도 하나에서 그들이 가지고 있는 명확한 효과로 예시된다.
재료 및 방법
생쥐의 선택 및 용량은 기본적으로 사토 (Sato) 등의 문헌 [J. Bone and Mineral Research, 9, 715-724 (1994)]에서 기술된 것과 같다. 간략하게, 난소 척출(ovex)된 처녀 암컷 쥐 (생후 6개월)를 오벡스(ovex); 에티닐 에스트라디올 (EE2. 0.1 ㎎/㎏/일 p.o.); 및 랄옥시펜 (화합물 14, 1.0 ㎎/㎏/일 p.o.)로 지정된 6 마리씩의 3개 군으로 나누었다. 허위 조작된 암컷 (샴; sham)의 네번째 군이 제2의 대조군으로 사용되었다. EE2 및 화합물 14의 용량은 뼈 밀도 파라미터에 대한 효과를 비교하기 위해 선택되었다 (사토 (Sato) 등); 흔히 그들은 총 콜레스테롤 (36±2 및 38±4 ㎎/㎗, EE2 및 화합물 14, 각각, 대 85±7 및 87±7 ㎎/㎗, ovex 및 sham, 각각)이 낮아지는 중요한 (P, 0.05 대 ovex) 효과를 동일하게 생산했다. 샴(Sham) 및 오벡스(ovex) 쥐에 비히클 (20%의 히드록시프로필-S-시클로덱스트린의 100 ㎍/g 체중)을 투여하였다. 동물에는 35일 동안 투여하였으며, 이들을 과량의 CO2가스로 희생시켰다.
심장 및 대동맥을 조심스럽게 해부하고, 막이 즉시 제조되지 않았다면, 빨리 냉동하여 -70℃에 저장하였다. 마이크로소옴 막 소포를 존스 (Jones) 등의 문헌 [J. Biol. Chem., 254, 530-535 (1979)]에서 기술된 것처럼 각 군으로부터 3-4 g의 저며진 심장 또는 대동맥에서 분리하였다. 제제를 -70℃에서 0.25 M 수크로오스/ 30 mM 히스티딘내에 저장하였다. 칼슘 채널 리간드 [3H] PN200-110(0.01-4.0 nM)의 증가되는 농도를 이용하는 결합 연구는 튜브 당 100 (심장) 또는 200 (대동맥) ㎍ 단백질을 사용하여 2시간 동안 23℃에서 12×75 mm 유리 튜브 (총 부피 500 ㎕)에서 수행 하였다. 분석은 와트만 지에프/씨 (Whatman GF/C) 여과지로 빠르게 여과함으로 종결하였다. 분석 (및 세척) 완충제는 50 mM Tris/HCl (pH 7.3), 1 mM EDTA 및 12mM 염화마그네슘이었다. 비특이적 결합은 1 μM 니페디펜의 존재 하에 남아있는 결합으로 정의하였다.
방사성리간드 결합 친화력 및 수용체 밀도는 비선형 회귀 분석 프로그램 LUNDON-1을 이용한 포화 등온선 데이터에 의해 결정하였다. 룬덴 및 고든(Lunden and Gordon)의 문헌 [Receptor Binding in Drug Research, 31-49, 1986].
BAY k 8644에 반응하는 심혈관 혈액 동적 파라미터는 헤이스(Hayes) 및 보울링(Bowling)의 하기 변조로 기술한 것과 같이 4개의 군 (sham, ovex, EE2, 및 14) 으로부터 정해진 쥐들에서 결정된다; 약제는 대퇴부 정맥을 통하여 투여되었으며; 좌심실 수축성 혈압의 직접 측정은 좌심실에 직접적으로 압력 변환기를 부착하여 튜빙한 PE 90의 작은 부분을 삽입함으로써 얻어졌다. 헤이스 및 보울링(Hayes and Bowling)의 문헌 [J. Pharmacol. and Exp. Ther., 241, 861-869 (1987)]. 측정은 중간, 수축성 및 이완성 혈압, 심박동수, 좌심실의 수축압 및 좌심실의 dP/dt으로 얻어진다.
결과
심장 및 대동맥 조직에서 Ca2+채널 결합 ([3H] PN-200-110)에 대한 및 BAY k 8644 에 대한 생체내 혈액 동적 반응에 대한 EE2 및 화합물 14의 효과를 측정하여, ovex 및 sham 대조구와 비교하였다. 고도의 친화력에 따라, 심장 및 대동맥 조직에서 디히드로피리딘 결합 부위 (Bmax)는 ovex 쥐와 비교해 볼 때 EE2- 및 화합물 14-처리 쥐에서 상당히 증가하였고, 결합 친화력(Kd)은 심장 또는 대동맥 조직내에서 군들 사이에 크게 다르지 않았다.
처리군 콜레스테롤㎎/dL 심장Bmax(fmol/㎎) [3H]PN200-100Kd (pM) 대정맥Bmax(fmol/㎎) *p〈0.05 대 오벡스Kd (nM)
오벡스 (n=5-7) 85±7 296±51 200±19 61±15 1.0±0.3
샴 (n=4-6) 87±7 385±76 188±32 46±14 2.5±0.6
EE2 (n=5-7) 36±2* 525±65* 204±21 133±26* 2.5±0.6
랄옥스 (n=4-5) 38±4* 535±80* 171±18 124±18* 1.3±0.6
Ca2+채널 Bmax 의 증가에도 불구하고, EE2-처리 쥐에서 BAY k 8644에 대한 생체 내 수축, 심박동률, 및 승압 반응은 오벡스 또는 샴 대조군과 비교하여 볼 때 증가하지 않았다. 따라서 증가된 Ca2+ 채널 밀도는 칼슘 채널 아고니스트에 더욱 민감화된 반응을 야기하지 않았다.

Claims (8)

  1. 제약학적으로 유효량의 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 치료가 필요한 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는 혈관 및 심장 조직의 칼슘 채널의 조절 방법.
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    R1및 R3은 독립적으로 수소, C1-C4알킬, -CO-(C1-C6알킬)-, 또는 -CH2Ar, -CO-Ar (여기서 Ar은 페닐 또는 치환된 페닐임)이고;
    R2는 피롤리디노, 헥사메틸렌이미노 및 피페리디노로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다.
  2. 제1항에 있어서, R1및 R3가 독립적으로 수소, C1-C4알킬, -CO-(C1-C6알킬)-, 또는 벤질이며; R2가 피페리디노 또는 피롤리디노인 방법.
  3. 제2항에 있어서, R1및 R3가 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이며; R2가 피페리디노 또는 피롤리디노인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R1및 R3가 독립적으로 수소이며; R2가 피페리디노 또는 피롤리디노인 방법.
  5. 제4항에 있어서, R2가 피페리디노인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용가능한 염이 염산염인 방법.
  7. 제4항에 있어서, R2가 피롤리디노인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제약학적으로 허용가능한 염이 염산염인 방법.
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