CN102329254A - 一种制备n-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]甲磺酰胺盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(I)的新方法。其步骤包括苯胺与甲磺酰氯反应生成N-苯基甲磺酰胺(II)，所得到的化合物(II)与氯乙酰氯反应生成N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)，所得到的化合物(III)与异丙胺反应生成N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺盐酸盐(VI)，所得到化合物(VI)在硼氢化钠还原下生成目标产物N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(I)。该方法具有成本低廉、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(I)的制备方法。
背景技术
索他洛尔(I)，英文名称为Sotalol；商品名称为施泰可，Sotacor；化学名称为N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐，是由美国Bristol-Myers Squibb公司开发，用于治疗高血压、心律失常、心绞痛等疾病的药物。其于1974年在英国首次上市，1992获美国FDA批准，现已在40多个国家出售。该药特点是强度较弱、但半衰期长、生物利用度高，因此一直受到临床方面的高度重视和广泛采用。
索他洛尔(I)的合成路线最早由Uloth等人在Journal of Medicinal Chemistry，1966，80上描述：
该路线以N-[4-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺为关键中间体，其与异丙胺反应后，再将羰基还原并成盐后得到目标产物索他洛尔(I)。但是这种方法存在很多弊端。如合成关键中间体N-[4-[2-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺不仅收率很低，而且要使用价格昂贵的金属铂化物。此外异丙胺基化反应收率非常低(27％)，目标产物也无纯度数据，这都极大地限制了其工业化生产。
而后，赵桂森等人在山东医科大学学报，2001，35上报道了一条路线，如下式表述：
该路线从苯胺为起始原料，先在胺基上引入甲基磺酰基，再与溴乙酰溴反应生成关键中间体N-[4-[2-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺，最后在钯碳下氢化还原羰基得到目标产物。该方法需要使用价格较贵的钯碳以及溴乙酰溴，生产成本较高，不利于工业化生产。
鲁南制药股份有限公司的程仁刚等人在齐鲁药事，2004，48上报道了类似的合成路线：
此路线的主要改进在于最后一步用廉价的硼氢化钾代替昂贵的钯碳，使成本降低。但是仍需要使用价格较贵的溴乙酰溴，而且多步反应中间体需要进行重结晶提纯，这既增加了成本，又增加了操作的复杂性，同样不利于工业化生产。
江苏正大天晴药业有限公司的唐兆成在天津化工2003，34上报道了一种类似的合成索他洛尔(I)的路线：
这种方法以对硝基苯乙酮为原料，先将硝基还原成胺基，随后在胺基上进行甲基磺酰化。得到的中间体发生溴代后生成关键中间体N-[4-[2-溴乙酰基苯基]甲磺酰胺，随后经过胺化以及还原，最终得到目标产物。这种方法步骤较长，关键反应收率低，直接导致总收率较低(33.9％)。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(索他洛尔，I)的新方法。本方法具有成本低廉、反应步骤短、操作简单、收率高、产物纯度高等优点，特别适合工业化生产。
本发明具体包括如下步骤：苯胺与甲磺酰氯反应生成N-苯基甲磺酰胺(II)，所得到的(II)与氯乙酰氯反应生成N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)，所得到的(III)与异丙胺反应生成N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺盐酸盐(VI)，所得到(VI)在硼氢化钠还原下，生成目标产物N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(索他洛尔，I)。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
本发明所述从苯胺与甲磺酰氯制备N-苯基甲磺酰胺(II)的反应中，苯胺与甲磺酰氯的摩尔比在1∶1～1∶5之间，反应温度为0～50℃。
上述的从苯胺与甲磺酰氯制备N-苯基甲磺酰胺(II)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳。
上述的从苯胺与甲磺酰氯制备N-苯基甲磺酰胺(II)的反应是在适当的碱作用下进行的，所选用的碱为：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、吗啉。
上述从苯胺与甲磺酰氯制备化合物(II)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中将苯胺溶于适当溶剂中，加入适当碱。搅拌下，往体系中滴加甲磺酰氯，随后在适当温度下搅拌1-24小时。在体系中加入氢氧化钠水溶液，萃取，除去有机相，水相中加入盐酸水溶液，大量白色固体析出，烘干后即得化合物(II)。化合物(II)可以不经提纯直接做下一步反应。
本发明所述的从N-苯基甲磺酰胺(II)与氯乙酰氯制备N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)的反应中，化合物(III)与氯乙酰氯的摩尔比在1∶1～1∶8之间，反应温度为-20～50℃。
上述的从N-苯基甲磺酰胺(II)与氯乙酰氯制备N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为：二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、二硫化碳。
上述从化合物(II)与氯乙酰氯制备化合物(III)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中将N-苯基甲磺酰胺(II)，三氯化铝溶于适当溶剂中，搅拌下，往体系中滴加氯乙酰氯，随后在适当温度下搅拌1-24小时。随后在冷却下，将反应液倒入盐酸溶液中，白色固体析出，烘干后既得化合物(III)。化合物(III)可以不经提纯直接做下一步反应。
本发明所述的从N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)制备N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺盐酸盐(IV)的反应中，反应温度为-78～60℃。
上述的从N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)制备N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺盐酸盐(IV)的反应是在碱作用下进行的，所选用的碱为以下一种或两种的混合：选自三乙胺、二异丙基乙基胺、异丙胺、二异丙胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
在上述的从N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)制备N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺盐酸盐(IV)的反应中，有机碱也被作为合适的溶剂。
上述从化合物及化合物(III)制备化合物(IV)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中加入化合物(III)，异丙胺、适当碱，以及适当溶剂，在适当温度下，反应1～15小时。减压除尽溶剂，向体系中加入盐酸乙醇液，大量白色固体析出，烘干后既得化合物(IV)。化合物(IV)可以不经提纯直接做下一步反应。
本发明从N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺盐酸盐(IV)制备N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(索他洛尔，I)的反应中，反应温度为-45～45℃。
上述从N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺盐酸盐(IV)制备N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(索 他洛尔，I)的反应是在适当的溶剂下进行的，所选用的溶剂为：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚。
上述从N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺盐酸盐(IV)制备N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(索他洛尔，I)的反应是在硼氢化钠作用下进行的，化合物(IV)与硼氢化钠的摩尔比在2∶1～1∶4之间
上述从化合物及化合物(IV)制备目标化合物(I)的反应的操作过程大致如下：
在三口瓶中将化合物(IV)溶于适当溶剂，冷却下将硼氢化钠加入反应体系中，在适当温度反应1～10小时。减压除去溶剂，向体系中加入盐酸乙醇液，大量白色固体析出。过滤，将得到的白色固体在适当溶剂中重结晶，析出的晶体即为目标化合物N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(索他洛尔，I)。
本发明的优点在于使用廉价易得的原料，如苯胺、氯乙酰氯，硼氢化钠等，通过四步简单的反应，方便地制备了目标产物N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(索他洛尔，I)。不仅步骤短，且每步反应的收率都很高，极其适合工业化生产。
本发明的另一个优点在于，所有反应的中间体无需进行进一步提纯，简单处理后既可直接做下一步反应，这使得操作更为简化，也使得产率大大增加，从而大大降低了成本。
本发明的其它优点在于，通过这种方法制备的目标产物提纯方便，且纯度很高，有利于工业化生产。
总之，本发明的优点在于，使用的所有试剂更易得，更廉价。反应路线简洁易操作，条件温和，收率高，所有中间体无需进一步提纯，目标产物纯度很高。故目前的发明特别适合工业化生产。
具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一N-苯基甲磺酰胺(II)的合成
将50克苯胺溶于500毫升二氯甲烷中，加入60克三乙胺。在冰浴下，向体系滴加68克甲磺酰氯。随后在室温下搅拌3小时。
在冰浴下，向反应液中慢慢滴加500毫升10％氢氧化钠水溶液，充分搅拌后，分出水层。水层用浓盐酸调至PH＝1。此时，大量白色固体析出，过滤，烘干，得固体90克产物，收率97％，纯度99.1％。
实施例二N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)的合成
冰浴下，将90克N-苯基甲磺酰胺(II)溶于500毫升二氯甲烷中，随后加入95克三氯化铝以及70克氯乙酰氯。保持此温度反应6小时。
将反应液倒入至冷的盐酸水溶液中，大量白色固体析出。过滤，烘干，得固体120克产物，收率92％，纯度99.8％。
实施例三N-[4-[2-(1-甲基乙基)胺基]乙酰基]甲磺酰胺盐酸盐(IV)的 合成
将120克N-[4-[2-氯乙酰基苯基]甲磺酰胺(III)、39克氢氧化钠、114克异丙胺加入至500毫升三乙胺中，室温搅拌3小时。减压除去溶剂，在所得混合物中加入1L饱和的盐酸乙醇液，大量白色固体析出，过滤白色固体，无水乙醇洗涤，烘干后即得化合物(IV)，其中包杂着部分无机盐。此混合物可以不经提纯直接做下一步反应。
实验例四N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(索他洛尔，I)的合成
将上述所得化合物(IV)的混合物加入至1L无水甲醇中，控制在0度下，将35克硼氢化钠分批加入至反应液中并在0度下搅拌1小时。
过滤，除去不溶物，减压除去甲醇，向体系中加入500毫升饱和的盐酸乙醇液，大量白色固体析出。过滤白色固体，无水乙醇洗涤，并在丙酮/水(体积比10/1)的混合溶剂中进行重结晶，得96克无色晶体，即为目标产物(I)，两步收率64％，纯度99.6％。
Claims (9)
1.一种制备N-[4-[1-羟基-2-[(1-甲基乙基)胺基]乙基]苯基]甲磺酰胺盐酸盐(I)的方法，
包括以下步骤：
1)、苯胺与甲磺酰氯反应得到化合物(II)，
2)、化合物(II)与氯乙酰氯反应生成化合物(III)，
3)、化合物(III)与异丙胺反应生成化合物(IV)，
4)、化合物(IV)经还原后得到目标化合物(I)。
2.根据权利要求1所述制备化合物(I)的方法，其特征在于：所述步骤1)中苯胺与甲磺酰氯的摩尔比在1∶1～1∶5之间，反应温度为0～50℃。
3.根据权利要求1所述制备化合物(I)的方法，其特征在于：所述步骤2)中化合物(III)与氯乙酰氯的摩尔比在1∶1～1∶8之间，反应温度为-20～50℃。
4.根据权利要求1所述制备化合物(I)的方法，其特征在于：所述步骤3)中反应温度为-78～60℃。
5.根据权利要求1以及权利要求4所述制备化合物(I)的方法，其特征在于：所述步骤3)中所选用的碱为以下一种或两种的混合：三乙胺、二异丙基乙基胺、异丙胺、二异丙胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾。
6.根据权利要求1、权利要求4以及权利要求5所述制备化合物(I)的方法，其特征在于：所述步骤3)中反应中选用的有机碱同时作为反应的溶剂。
7.根据权利要求1所述制备化合物(I)的方法，其特征在于反应温度为-45～45℃。
8.根据权利要求1以及权利要求7所述制备化合物(I)的方法，其特征在于所选用的溶剂为：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚。
9.根据权利要求1、权利要求7以及权利要求8所述制备化合物(I)的方法，其特征在于反应是在硼氢化钠作用下进行的，化合物(IV)与硼氢化钠的摩尔比在2∶1～1∶4之间。
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