JP3762799B2 - 抗不整脈剤及びその製法 - Google Patents

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、３−位に置換基を有していてもよいベンゾイル基を有する３，７，９，９−テトラ置換された３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化合物を心搏障害の治療のために使用すること、及びそのための薬剤の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ドイツ特許出願公開（ＤＥ−ＯＳ）第２６５８５５８号公報から、中枢鎮痛作用を示す３−アルカノイル−及び３−アロイル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−誘導体は公知である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、改良された作用プロフィルを有する新規抗不整脈作用薬剤を開発することを課題としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
ところで、ドイツ特許出願公開第２６５８５５８号公報の範囲に入る３−ベンゾイル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化合物の一群が、心搏障害、殊に頻脈性不整脈の治療のために好適な抗不整脈作用プロフィルを示すことを発見した。
【０００５】
本発明によれば、大型哺乳動物及びヒトにおける心搏障害の治療のための抗不整脈作用を有する薬剤組成物を製造するための作用物質として、式Ｉ：
【０００６】
【化２】

【０００７】
〔式中、Ｒ^１は、炭素原子数１〜６のアルキル基又は炭素原子数４〜７のシクロアルキルアルキル基を表わし、Ｒ^２は低級アルキル基を表わし、Ｒ^３は低級アルキル基を表わすかまたは、Ｒ^２とＲ^３は一緒になって、炭素原子数３〜６のアルキレン鎖を形成し、Ｒ^４は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル又はＲ^６−ＳＯ_２−基を表わし、ここで、Ｒ^６は弗素又は低級アルキルを表わし、Ｒ^５は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はニトロを表わす〕の３−ベンゾイル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化合物又はその生理学的に認容性の酸付加塩を使用する。
【０００８】
式Ｉの化合物中でＲ¹がアルキル基である場合は、これは、直鎖又は分枝鎖であり、炭素原子数１〜６、特に３〜５を有していてよい。シクロアルキルアルキル基Ｒ¹は、炭素原子数４〜９、特に４〜７を有しうる。特に好適な基Ｒ¹は炭素原子数３〜５のアルキル基である。
【０００９】
置換基Ｒ²およびＲ³が低級アルキル基である場合には、これらアルキル基は直鎖又は分枝鎖であってよく、炭素原子数１〜４、特に１〜３を有し、殊にメチルを表わしうる。Ｒ²とＲ³が一緒になってアルキレン基を形成する場合には、これは炭素原子数３〜６、特に４〜５を有することができる。殊に、式中のＲ²とＲ³が一緒になって、炭素原子数４〜５のアルキレン鎖を形成するような化合物が好適であると立証された。ベンゾイル基の置換基Ｒ⁴は、ハロゲンが有利である。Ｒ⁴がＲ⁶−ＳＯ₂−基である場合は、ここに含有される低級アルキル基Ｒ⁶は、炭素原子数１〜４を有してよく、殊にメチルを表わす。
【００１０】
式Ｉの化合物の生理学的に認容性の酸付加塩としては、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、殊に、塩酸又は硫酸又は有機酸、例えば、低級脂肪族モノ−又はジカルボン酸、例えば、酢酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸又はクエン酸又は芳香族カルボン酸、例えば、サリチル酸又は有機スルホン酸、例えば、低級アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸又はベンゾール環中でハロゲン又は低級アルキルで置換されていてよいベンゾールスルホン酸、例えばｐ−トルオールスルホン酸との塩が好適である。
【００１１】
本発明による心搏障害の治療のために使用される式Ｉの化合物は、ドイツ特許出願公開第２６５８５５８号公報に記載の中枢鎮痛作用を有する３−アロイル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化合物の範囲に入り、部分的にこのドイツ特許出願公開公報から公知である。
【００１２】
ところで、意外にも、本発明で使用されている式Ｉの化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩の群は、抗不整脈作用を有することが判明した。これらは、殊に、クラスIIIの抗不整脈特性を示し、心臓中で有効な不応期の延長作用をし、これは、ＥＫＧにおけるＱＴインターバルの延長をもたらす。この化合物は、好適な作用プロフィルと共に、良好な認容性、長い作用時間及び抗不整脈作用適用量で、徐脈及び血圧低下特性に比べて心搏及び／又は血圧の治療に不所望な影響を示さない程度に、抗不整脈作用の高い選択性を有する。これら化合物は、頻脈条件下における抗不整脈作用が特に優れていることが顕著である。
【００１３】
これら化合物の抗不整脈作用は、薬物学的標準法で立証できる。
【００１４】
【作用】
薬物学的試験法：
１．最少毒性適用量の測定
体重２０〜２５ｇの雄マウスに、試験物質最大適用量３００ｍｇ／ｋｇを経口適用する。この動物で、注意深く３時間毒性症状を観察する。適用後７２時間に渡り、付加的に、全ての症候群及び死亡を記録する。付随症候群をも同様に観察し、記録する。死亡又は強い毒性症状が観察される際に、他のマウスにもはや毒性症状が表れなくなるまで減少させた少量の適用量を与える。死亡又は強い毒性症状を起こす最少適用量を次の表Ａに最少毒性適用量として記載する。この表Ａに記載の例番号は、後の製造例の番号に関連している。
【００１５】
【表１】

【００１６】
２．麻酔モルモットにおける頻脈条件下での物質の抗不整脈特性の生体内検査
高めた心搏における静脈適用時の有効不応期（＝ＥＲＰ）及び血圧への物質の作用を麻酔モルモットで検査した。この動物で完全麻酔下に２極刺激カテーテルを頚静脈を経て右心室に移行させた。これを通して、動物の心搏を電気刺激により全試験期間の間その正常心搏の約１５０％に保持した。他の頚静脈から、試験物質の静脈適用のためにカニューレを装入した。この検査の間に、縮期及び心拡張期の動脈血圧（＝ＳＡＰ及びＤＡＰ）を頚動脈で血圧計（Statham-Drucktransducer）で測定した。試験物質を静脈から増加性適用量で（蓄積性で）適用した。最初の適用量の適用の前及び各適用後各８分に、ＥＲＰを二重パルスプロトコルを用いて測定した。最初の値の１１５％に達するまでＥＲＰを延長する用量を有効用量（＝ＥＲＰ−ＥＤ₁₁₅）として計算した。血圧低下作用の有効用量としては、ＳＡＰをその最初の値の８５％まで低下する用量（＝ＳＡＰ−ＥＤ₈₅）及びＤＡＰをその最初の値の８５％まで低下させる用量（＝ＤＡＰ−ＥＤ₈₅）を計算した。
【００１７】
次の表Ｂに前記の方法で得た結果を示す。試験物質に記載の例番号は、後の製造例と関連している。
【００１８】
【表２】

【００１９】
この物質の不応期を延長する作用は、モルモットの右心室の剔出乳頭筋肉における試験管内検査での機能的不応期の測定によっても立証できる。
【００２０】
前記の試験結果は、式Ｉの化合物が抗不整脈作用を有し、心筋の有効不応期を明確に延長させ、物質の有効血圧低下作用は、不応期延長のために有効な用量より著しく高い用量で初めて表れることを示している。
【００２１】
前記の作用プロフィルに基づき、これら物質は頻脈性心搏障害（期外収縮、心室粗動及び心室細動）を抑制するのに好適であり、大型哺乳動物及びヒトの心搏障害の予防及び治療のために使用できる。殊に、これら物質は、頻脈の出現、即ち心搏の増加を伴っている不整脈を阻止するために好適である。
【００２２】
使用すべき用量は、個々に異なってよく、勿論処置すべき病状及び使用物質の種類及び適用形に応じて変動する。例えば、非経腸処方は一般に経口製剤よりも少ない有効物質を含有する。一般に、ヒト及び大型哺乳動物での適用のために、単位用量当たり有効物質０．５〜１００、殊に１〜２５ｍｇを含有する薬剤形が好適である。
【００２３】
これら化合物は、本発明によれば、慣用の製薬学的助剤及び／又は担持剤と共に固体又は液状の製薬学的組成物中に含有されうる。固体製剤の例として、経口製剤、例えば、錠剤、糖衣丸、カプセル、粉末又は顆粒又は坐剤も挙げられる。これら製剤は、薬剤学的に慣用の無機及び／又は有機担持剤、例えば、タルク、乳糖又はデンプンを製剤学的に慣用の助剤、例えば、滑沢剤、錠剤崩壊剤と共に含有しうる。液状製剤、例えば作用物質の溶液、懸濁液又は乳剤は、慣用の希釈剤、例えば、水、油及び／又は懸濁化剤、例えば、ポリエチレングリコール又は類似物を含有しうる。付加的に、他の助剤、例えば、保存剤、矯味剤及び類似物が添加されていてもよい。
【００２４】
作用物質は、製薬学的助剤及び／又は担持剤と公知方法で混合でき、処方できる。固体薬剤形の製造のために、作用物質を、例えば、助剤及び／又は担持剤と慣用法で混合し、湿潤又は乾燥時に造粒させることができる。顆粒又は粉末は、直接カプセル中に充填するか又は慣用の方法で圧縮して錠剤核にすることができる。これは所望の場合には、公知方法で打錠することができる。
【００２５】
式Ｉの化合物は、自体公知の方法で、前記ドイツ特許出願公開第２６５８５５８号公報に記載の方法又はこの方法に類似の方法で製造できる。例えば、式Ｉの化合物は、一般式 II：
【００２６】
【化３】

【００２７】
〔式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記のものを表わす〕の化合物を一般式 III：
【００２８】
【化４】

【００２９】
〔式中Ｒ⁴及びＲ⁵は前記のものを表わし、Ｘはヒドロキシ又は反応性基を表わす〕の酸又は反応性酸誘導体を用いてアシル化し、所望の場合には、式Ｉの遊離化合物をその生理学的に認容性の酸付加塩に変じるか、又は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変じる方法により得ることができる。
【００３０】
式ＩＩのアミンと式ＩＩＩの酸又は酸誘導体との反応は、アミド形成に慣用の方法で実施することができる。式ＩＩＩの反応性酸誘導体としては、殊に、酸ハロゲニド、特に−クロリド及び酸アンヒドリドが使用される。このアシル化は、反応条件下で不活性の溶剤中で、所望の場合には、酸結合剤の存在で実施することができる。溶剤としては、例えば、ハロゲン化された炭化水素、例えば、ジクロロメタン、芳香族炭化水素、例えばベンゾール、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、ジメチルホルムアミド又はこれら溶剤の混合物が好適である。酸結合剤としては、無機塩基、殊にアルカリ金属ヒドロキシド又は有機塩基、例えば３級低級アルキルアミン及びピリジンが好適である。
【００３１】
出発化合物として使用される式ＩＩの３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化合物は、ドイツ特許出願第２６５８５５８号及び同第３７２２１３４号公報から公知であり、かつ／又はこれら文献中に記載の方法で、又はこれら文献中に記載の方法と同様に公知方法で製造することができる。
【００３２】
【実施例】
次の実施例につき本発明を詳述するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
【００３３】
次の例１〜３は、式Ｉの作用物質を含有する本発明の薬剤組成物並びにそのような薬剤組成物の製造を記載している。
【００３４】
例１：錠剤

製造法：
作用物質をトウモロコシデンプン及び微細粉末状乳糖とミキサー中で混合する。生じた混合物を、脱ミネラル水中のポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社のコリドン ２５）の２０％溶液で充分に湿らせる。必要な場合には、更に脱ミネラル水を添加する。湿った顆粒を２ｍｍ−篩を通し、４℃で乾燥台上で乾燥させ、引き続き、１ｍｍ−篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ−装置）を通す。この顆粒をステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合した後、これから重量１１５ｍｇの錠剤を打錠し、各錠剤が作用物質２ｍｇを含有するようにする。
【００３５】
例２：カプセル

製造法：
作用物質をトウモロコシデンプン及び微細粉末状乳糖とミキサー中で混合する。生じた混合物を、脱ミネラル水中のポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社のコリドン ２５）の２０％溶液で充分湿らせる。必要に応じて、脱ミネラル水添加する。湿った顆粒を１．６ｍｍ−篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ−装置）を通し、４０℃で乾燥台上で乾燥させ、引き続き、１ｍｍ−篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ）を通す。この顆粒とステアリン酸マグネシウム及び高分散性珪酸（ＤＥＧＵＳＳＡ社のアエロジル２００）と混合の後に、その内の各９０ｍｇを、自動カプセル充填装置を用いて大きさ４の硬質ゼラチンカプセル中に充填して、各カプセルが作用物質２０ｍｇを含有するようにした。
【００３６】
例３：アンプル

製造法：
塩化ナトリウムを注射用水中に溶かし、これに、作用物質を添加し、撹拌下に溶解させる。充分な注射用水で最終量まで満たす。このバッチを０．２５μの膜フィルターに通す。褐色アンプル中に、それぞれ２．１５ｍｌを充填し、それを融封する。１２１℃で３０分間、蒸気で滅菌する。注射溶液２ｍｌは、作用物質５ｍｇを含有する。
【００３７】
次の実施例で、式Ｉの化合物の製造を詳述する。
【００３８】
例４
３−（４−クロロベンゾイル）−７−（ｎ−ブチル）−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン
ジクロロメタン８０ｍｌ及び水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌからの混合物中の７−（ｎ−ブチル）−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン５．１９ｇの溶液に、氷冷、撹拌下に、４−クロロベンゾイルクロリド４．３８ｇを加えた。反応混合物を１時間反応させた。次いで、水１００ｍｌを加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮させた。３−（４−クロロベンゾイル）−７−（ｎ−ブチル）−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン ８．６ｇが油状物として得られ、これは冷却箱中で晶出した。融点１０５〜１０７℃。
【００３９】
イソプロパノール性塩酸溶液との反応により、標題化合物を融点２２０〜２３０℃のその塩酸塩に変じた。
【００４０】
例４に記載の方法で、Ｉ式の次の化合物も得られた。
【００４１】
【表３】

【００４２】
【表４】

Claims (3)

1. 抗不整脈作用量の式Ｉ：
   

   

   〔式中、Ｒ^１は、炭素原子数１〜６のアルキル基を表わし、Ｒ^２は低級アルキル基を表わし、Ｒ^３は低級アルキル基を表わすかまたは、Ｒ^２とＲ^３は一緒になって、炭素原子数３〜６のアルキレン鎖を形成し、Ｒ^４はハロゲンを表わし、Ｒ^５は水素又はハロゲンを表わす〕の３−ベンゾイル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化合物又はその生理学的に認容性の酸付加塩および慣用の製薬学的助剤及び／又は担持剤を含有することを特徴とする、抗不整脈剤。
2. 式中のＲ^１が炭素原子数３〜５のアルキル基で、Ｒ^２とＲ^３は一緒になって、炭素原子数４〜５のアルキレン鎖を形成し、Ｒ^４はハロゲンであり、Ｒ^５は水素又はハロゲンである式Ｉの化合物を含有する、請求項１に記載の薬剤。
3. 抗不整脈剤を製造する方法において、抗不整脈作用量の式Ｉの３−ベンゾイル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化合物又はその生理学的に認容性の酸付加塩を慣用の製薬学的助剤及び／又は担持剤と共に適当な薬剤形に変じることを特徴とする、請求項１に記載の抗不整脈剤の製法。