HUT70173A - 3-benzoyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
3-benzoyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT70173A HUT70173A HU9500263A HU9500263A HUT70173A HU T70173 A HUT70173 A HU T70173A HU 9500263 A HU9500263 A HU 9500263A HU 9500263 A HU9500263 A HU 9500263A HU T70173 A HUT70173 A HU T70173A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- diazabicyclo
- benzoyl
- halogen
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Találmányunk a 3-helyzetben adott esetben helyettesített benzoilcsoportot hordozó 3,7,9,9-tetraszubsztituált-3,7-diazabiciklo/J.3.17nonán-vegyöletek szívritmuszavarok kezelésére történő felhasználására és e kezelésre alkalmas gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk célkitűzése javított hatásprofillal rendelkező antiarrhitmiás hatású új gyógyászati készítmények előállítása.
A 2 658 558 sz. német közrebocsáttási iratból központi analgetikus hatású 3-alkanoil- és 3-aroil-3,7-diazabicik10/3.3.17nonán-származékok váltak ismertté.
Azt találtuk, hogy a 2 658 558 sz. német közrebocsájtási irat oltalmi körébe tartozó 3-benzoil-3,7-diazabiciklo/J.3·17nonán-vegyöletek egy csoportja antiarrhitmiás hatásprofilt mutat és ennek következtében szívritmuszavarok - különösen tachikardiás arrhitmiák - kezelésére alkalmas.
Találmányunk értelmében nagyobb emlősállatokon és emberen szívritmuszavarok kezelésére alkalmas antiarrhitmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására hatóanyagként valamely /1/ általános képletű 3-benzoil-3,7-diazabicik1ο/3·3ο17nonán-vegyületet /mely képletben r! jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;
o
R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport és jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport; vagy
R és RJ együtt 3-6 szénatomos alkilénláncot képez;
R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-, trifluor-metil- vagy R^-SC^-csoport, ahol R^ fluoratomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot képvisel, és jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy nitrocsoport/ vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját alkalmazzuk·
Az /1/ általános képletű vegylilétekben R^ helyén levő alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és 1-6 szénatomot - előnyösen 3-5 szénatomot - tartalmazhat. Az R^ helyén levő cikloalkil-alkil-csoport 4-9 szénatomot - előnyösen 4-7 szénatomot - tartalmazhat. R^ különösen előnyösen 3-5 szénatomos alkilcsoportot képvisel.
Az R és RJ helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és 1-4 szénatomot - elő-
3 nyösen 1-3 szénatomot - tartalmazhat. R és R különösen előnyösen metilcsoportot képviselhet. Az R és R által közösen képezett alkiléncsoport 3-6 szénatomos - előnyösen 4-5 szén2 3 atomos - lehet. Különösen előnyösek az R és R helyén 4-5 szénatomos alkilénláncot tartalmazó vegyületek. A benzoilcsoporton levő r4 helyettesitő előnyösen halogénatom lehet. Az R^ helyén
6 elhelyezkedő R -SC^-csoportban levő R alkilcsoport előnyösen
1-4 szénatomos kis szénatomszámú alkilcsoport - különösen metilcsoport - lehet.
Az /1/ általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói pl. szervetlen savakkal /pl. hidrogén-halogenidek, mint pl. sósav vagy kénsav/, szerves savakkal /pl. kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavak, mint pl. ecetsav, malonsav, fumársav, borkősav, tejsav, maleinsav vagy citromsav/ vagy szerves szulfonsavakkal /pl. kis szénatomszámú alkánszulfonsavak, mint pl. metánszulfonsav; vagy
a benzolgy ürüben adott esetben halogenatommal vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesített benzolszulfonsavak, mint pl· p-toluolszulfonsav/ képezett sók lehetnek.
A találmányunk szerint szívritmuszavarok kezelésére felhasznált /1/ általános képletű vegyületek a 2 658 558 sz. német közrebocsájtási iratban leirt, központi analpetikus hatással rendelkező 3-aroil-3,7-diazabiciklo/7.3.17nonán-vegy ületek körébe tartoznak és a fent említett német közrebocsájtási iratból részben ismertek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az /1/ általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik antiarrhitmiás hatással rendelkeznek. A találmányunk szerinti vegyületek különösen III. osztályú antiarrhitmiás tulajdonságokat mutatnak és a szívben az effektiv refrakciós időt meghoszszabbitják, ami az EKG-ben a QT-intervallum meghosszabbodásához vezető A találmányunk szerinti vegyületek kedvező hatásprofillal rendelkeznek, jól elviselhetek, a hatás időtartama hosszú és ezenkívül az antiarrhitmiás hatás a bradikardiás és vérnyomáscsökkentő tulajdonságokkal szemben nagyfokú szelektivitást mutat, s ennek eredményeként az antiarrhitmiás szempontjából hatékony dózistartományban a szivfrekvencia és/vagy a vérnyomás nemkívánatos befolyásolása nem lép felo A találmányunk szerinti vegyületek előnye, hogy az antiarrhitmiás hatás tachikardiás körülmények között kifejezetten erősen jelentkezik.
A találmányunk szerinti vegyületek antiarrhitmiás hatását standard farmakológiai tesztekkel igazoljuk.
A farmakológiai vizsgálati módszerek leírása
1/ A minimális toxikus dózis meghatározása
20-25 g testtömegü hím egereknek a teszt-vegy ületet
300 mg/kg maximális dózisban orálisan beadjuk. Az állatokon a toxicitási tüneteket 3 órán át gondosan megfigyeljük. Az adagolás után 72 órán át valamennyi tünetet feljegyezzük és az elhullást regisztráljuk. A kísérő tüneteken szintén megfigyeljük és regisztráljuk. Az állatok elpusztulása vagy erősen toxikus tünetek fellépése esetén további egereknek egyre kisebb hatóanyag-dózisokat adunk be egészen addig, amíg toxikus tünetek már nem figyelhetők meg. Az állatok elpusztulását vagy erősen toxikus tünetek fellépését előidéző legalacsonyabb dózist az alábbi A-táblázatban mint minimális toxikus dózis-t tüntetjük fel. A teszt-vegy ületeket az előállítási példa számával azonosítjuk.
A-Táblázat
| Teszt-vegyület | Minimális toxikus dózis |
| példa sorszáma | egéren, mg/kg p.o. |
| 4 | > 300 |
| 6 | >300 |
| 8 | >300 |
| 15 | >300 |
| 17 | >300 |
| 18 | >300 |
| 20 | >300 |
2/ A teszt-vegyöletek antiarrhitmiás tulajdonságainak in vivő vizsgálata, tachikardiás körülmények között, narkotizált tengerimalacon
A teszt-vegyöleteknek az effektiv refrakciós időre /ERP/ és a vérnyomásra kifejtett hatását fokozott szivfrekvencia mellett végzett i.v. adagolással narkotizált tengerimalacon határozzuk meg. Az állatok jobboldali kamrájába a véna jugulárison keresztül teljes narkózisban bipoláris ingerlő katétert juttatunk· A katéteren keresztül az állatok szivfrekvenciáját a kísérlet egész időtartama alatt elektromos ingerléssel a normális szivfrekvencia kb. 150 %-ának megfelelő értéken tartjuk. A teszt-vegyületet a másik véna jugulárisba kanülön keresztül ioV. adagoljuk. A kísérlet alatt egy Artéria carotisban a szisztolás és diasztőlás artériás vérnyomást /SÁP és DAP/ nyomásmérő /Statham-nyomásátalakitó/ segítségével mérjük. A teszt-vegyöleteket i.v. emelkedő dózisokban /kumulatív/ adagoljuk. Az első dózis beadása előtt és minden dózis beadagolása után 8 perccel az ERP-t kettőspulzusprotokoll segítségével meghatározzuk.
Hatékony dózisnak /ERP-ED225/ az-t a dózist tekintjük, amelynek a hatására az ERP a kiindulási érték 115 %-ára meghosszabbodik. A vérnyomáscsökkentő hatás szempontjából hatékony dózisnak azt a dózist tekintjük, amely a SAP-ot a kiindulási érték 85 %-ára csökkenti /SAP-EDg^ /, és amelynek hatására a DAP a kiindulási érték 85 %-ára csökken /DAP-EDg^/.
Az alábbi B-táblázatban a teszt-vegyöletekkel a megadott módszerrel nyert eredményeket tüntetjük fel. A teszt-vegyületeket az előállítási példa számával azonositjuko ·· · ·· • · · · • · · · · • ···· · · ·♦· · ·« ··
| B-Táblázat | ||
| Teszt-vegyület | Antiarrhitmiás hatás | Vérnyomáscsökkentés |
| példa sorszáma | ERP-ED·^ | EDq5 yumól/kg i.v. |
| yumól/kg i.v. | DAP SÁP | |
| 4 | 2 | >32 >32 |
| 7 | 3,2 | 4 5 |
A találmányunk szerinti hatóanyagok refrakciós idó't meghosszabbító hatása tengerimalac jobb szivkamrából izolált papilláris izmon a funkcionális refrakciós idő meghatározásával in vitro teszttel is igazolható.
A fenti teszt-eredményekből látható, hogy az /1/ általános képletű vegyületek antiarrhitmiás hatással rendelkeznek, a szívizom effektiv refrakciós idejét jelentősen meghosszabbítják, és e vegyületek hatékony vérnyomáscsökkentő hatást csak a refrakcióidőmeghosszabbitáshoz szükséges dózisnál lényegesen magasabb dózisokban fejtenek ki.
Az /1/ általános képletű vegyületek fent ismertetett hatásprofiljuk alapján tachikardiás szívritmuszavarok /extra<fibrilláció és -lebegés szisztólák, kamra/-visszaszorítására alkalmasak és nagyobb emlősállatokon, valamint emberen szívritmuszavarok megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók. Az /1/ általános képletű vegyületek különösen a szivfrekvencia növekedésével kapcsolatos tachiarrhitmiák /azaz arrhitmiák/ fellépésének megakadályozására alkalmasak.
Az alkalmazandó dózis az adott eset körülményeitől függően változik és elsősorban a kezelendő állapot jellegétől, az alkalmazott hatóanyag aktivitásától és az adagolás módjától
- 8 függ. A parenterális készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak, mint az orális beadásra kerülő készítmények. Ember és nagyobb emlősállatok kezelése során gyógyászati adagolási egységenként 0,5-100 mg - különösen előnyösen 1-25 mg - hatóanyagot tartalmazó készítmények előnyösen alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti hatóanyagok a gyógyászatban szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmazó szilárd vagy folyékony gyógyászati készítmények morálisan beszedhető /plJítabletták, drazsék, kapszulák, porok, szemcsék, vagy kúpok/ alakjában alkalmazhatók. A találmány szerinti gyógyászati készítmények szokásos szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokat /pl. talkum, tejcukor vagy keményítő/ és szokásos gyógyászati segédanyagokat /pl. csusztatóanyagok vagy szétesést elősegítő anyagok/ tartalmaznak. A folyékony készítmények /pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók/ a hatóanyag mellett szokásos higitószereket /pl. viz, olajok/ és/vagy szuszpendálószereket /pl. polietilénglikolok stb./ tartalmazhatnak. A készítményekhez további adalékanyagok /pl. tartósítószerek, izjavitó adalékok stb./ is adhatók.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények a gyógyszergyártás szokásos módszereivel a hatóanyagok, segédanyagok és/vagy hordozóanyagok összekeverésével, majd galenikus formára hozással állíthatók elő. A szilárd gyógyászati készitményék pl. oly módon állíthatók elő, hogy a hatóanyagot a segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal szokásos módon összekeverjük, majd nedvesen vagy szárazon granuláljuk. A granulátumot vagy port közvetlenül kapszulákba tölthetjük vagy szokásos módon tablettamagokká préselhetjük. Az ily módon kapott készítményeket önmagában ismert módon drazsirozhatjuk.
Az /1/ általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon, a 2 658 558 sz. német közrebocsájtási iratban foglaltak szerint vagy azzal analóg eljárások segítségével állíthatjuk elő.
Az /1/ általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R , R és R^ jelentése a fent megadott/ valamely /111/ általános képletű savval vagy reakcióképes savszármazékkal acilezünk /mely képletben R és R jelentése a fent megadott, és X jelentése hidroxilcsoport vagy valamely reakcióképes csoport/ és kívánt esetben egy /1/ általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóvá alakítunk vagy sójából felszabadítjuk.
A /11/ és /111/ általános képletű vegyületek reakcióját az amidképzés önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el. /111/ általános képletű reakcióképes savszármazékként eló'nyösen savhalogenideket /különösen kloridokat/ vagy savanhidrideket alkalmazhatunk. Az acilezést inért oldószerben, kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószerként előnyösen halogénezett szénhidrogének /pl. benzol/, gyűrűs éterek /pl. tetrahidrofurán vagy dioxán/, dímetil-formamid vagy ezek elegyei alkalmazhatók. Savmegkötőszerként szervetlen bázisok /különösen alkálifém-hidroxidok/ vagy szerves bázisok /pl. kis azénatomszámú tercier-/kis szénatomszámú. alkil/-aminok és piridinekThasználhatók.
A kiindulási anyagként felhasznált /11/ általános képletű 3,7-diazabiciklo/7.3.17nonán-vegyületek a 2 658 558 és 3 722 134 sz. német közrebocsájtási iratból ismertek és/vagy a ····
*.·: · ·· • · · · · ·ί·. ··;· ·..·
- ίο fenti irodalmi helyen leirt eljárásokkal vagy azokkal analóg módszerekkel önmagában ismert módon állíthatók elő.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
Az 1-3« példában hatóanyagként valamely /1/ általános képletű vegyületet tartalmazó, találmányunk szerinti gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A 4-30. példában /1/ általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük.
1. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens
Mennyiség, rész/tabletta
3-/4-klór-benzoil/-7-/ö-butil/-?,9-tetrametilén-3,7-diazabiciklo/3·3.17^0nán-monohidroklorid 20 Kukoricakeményitő 30 Laktóz 55 Kollidon 25R 5 Magnézium-sztearát 2 Talkum 3
Össztömeg
115
Gyártási eljárás:
A hatóanyagot, a kukoricakeményitőt és a finoman elporitott laktózt keverőberendezésben összekeverjük· A kapott ke•p veréket a polivinilpirrolidon /Kollidon 25 ; gyártó cég: BASF/ ásványianyagmentesitett vízzel képezett 20 %-os oldatával átnedvesitjük. Szükség esetén további mennyiségű ásványianyagmentesitett vizet adunk hozzá· A nedves granulátumot 2 mm-es szitán visszük át, 4-0 °C-on tálcán szárítjuk, majd 1 mm-es szitán /Frewitt-gép/ átvezetjük. A granulátumot a magnézium-sztearáttal tés a talkummal rosszékeverj ük. A keverékből 115 mg tömegű, 20 mg hatóanyagtartalmú tablettákat készítünk.
2. példa
Alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, rész/kapszula
3-/2,4-diklór-benzoil/-7-metil-9,9-pentametilén-3,7-diazabiciklo/7.3.1.7nonán-monohidroklorid20
Kukoricakemény itő20
Laktóz45
Kollidon 25R3
Magnézium-sztearát1,5
Aerosil 200®0,5
Össztömeg90
Gyártási eljárás:
A hatóanyagot, a kukoricakeményitővel és a finoman elporitott laktózzal megfelelő keverőberendezésben összekeverjük· A kapott keveréket polivinilpirrolidon /Kollidon 25 ; gyártó cég: BASF/ ásványianyagmentesitett viz 20 %-os oldatával átnedvesitjük. Szükség esetén ásványianyagmentesitett vizet adunk hozzá. A nedves granulátumot 1,6 mm-es szitán /Frewitt-gép/ visszük át, tálcán 40 °C-on szárítjuk, majd 1 mm-es szitán /Frewitt/ vezetjük át.
A granulátumot a magnézium-sztearáttal és a finom diszperzitásfokú kovasavval /Aerosil 200^; gyártó cég: Degussa/ összekeverjük és automata kapszulatöltőgépen 90 mg-onként 4. nagyságú 20 mg hatóanyagtartalmú kemény zselatinkapszulákba töltjük.
3. példa
Alábbi összetételű, ampullákat készítünk:
| Komponens | Mennyiség, ampullánként |
3-/2,4-diklór-benzoil/-7-/n-butil/~9,9-tetrametilén-3,7-diazabicik-
| lo/7.3.17nonán-hidroklorid | 5 mg |
| Nátrium-klorid | 16 mg |
| Injekciós célokra alkalmas viz ad | 2 mg |
Gyártási eljárás;
A nátrium-kloridot injekciós célokra alkalmas vízben oldjuk, majd keverés közben a hatóanyagot hozzáadjuk. Az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel a végső térfogatra feltöltjük. Ezután 0,25 yu-os membránszűrőn vezetjük át. A szürletet barnaüvegampullákba töltjük /2,15 ml/ és olvasztással lezárjuk. Az ampullákat 121 °C-on gőzben 30 percen át sterilezzük. 2 ml injekciós oldat 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
4. példa
3-/4-klór-benzoil/-7-/n-butil/-9,9-tetrametilén-3,7-diazabiciklo/7.3.17nonán
5,91 g 7-/n-buti]/-9,9-tetrametilén-3,7-diazabicik10^.3.17ΏOmánnak 80 ml diklór-metán és 10 ml vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyével képezett oldatához 4,38 g 4-klór-benzoil-kloridot csepegtetünk, keverés és jéghütés közben.
A reakcióelegyhez egy órás reagáltatás után 100 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget diklór-metánnal «· ···· ···· « ♦ · ··«· kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 8,6 g 3-/4-klór-benzoil/-7-/n-butil/-9,9-tetrametilén-3,7-diazabiciklo/7.3.17nonánt kapunk, amelyet hűtőszekrényben kristályosítunk. Op.: 105-107 °C.
A kapott bázist izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal reagáltatva a cím szerinti vegyület 220-230 °C-on olvadó hidrokloridját kapjuk.
5-3Qq példa
A 4. példában ismertetett eljárással analóg módon a C-Táblázatban feltüntetett /1/ általános képletű vegyületeket állítjuk előo » «
·· ··· • · ···· * · · • · 9 • ·♦·· ♦ ··· ·
- 15 C-Táblázat
| Ο ο ά ο | 180-185 II | Γ* | 196-198 | 99-101 | 63-66 | 246-250 ί | 132-137 | £ (0 | £ Π3 | ure . | 106-108 | 85 | 234 | 237-239 |
| (ΰ | ι—Ι | (ΰ | (ΰ | π5 | γ— | |||||||||
| Η | υ | Εη | Εη | Ε-< | υ | |||||||||
| i—l | X | •Η | <—ι | χ | X | X | X | ι—Ι | χ | |||||
| υ | U | ο | υ | |||||||||||
| Ο | χ | ιη | X | X | 1—1 | ’S' | γΗ | |||||||
| • | κ | |||||||||||||
| ι—Ι | ι—Ι | ιΗ | m | X | ι—Ι | r-H | τ—1 | r—1 | ι—Ι | CQ | η | Γ“ί | τ—Ι | |
| 1—1 | ||||||||||||||
| fa | ο | |||||||||||||
| m | 1 | 1 | ||||||||||||
| X | X | X | X | X | χ | X | X | X | X | X | X | χ | ||
| «η | η | |||||||||||||
| X | X | |||||||||||||
| ο | U | |||||||||||||
| Μ | Ν | |||||||||||||
| ο | 1—< | Μ | ζ | Ο | ζ | Ο | ζ | Μ | 1—1 | |||||
| ’ζ | υ | X | χ | ο | W | ο | τη | υ | X | tu | fa | U | ||
| V | 1 | ι | 1 | I | 1 | 1 | 1 | I | ι | 1 | ι | I | 1 | |
| X | X | rr | ΤΓ | ΟΙ | ΟΙ | |||||||||
| 1 η | 1 1*1 | 1 m | : 1 m | ιη | 1 Μ | Ιο | 1 <η | I m | ||||||
| m | X | 22 | X | X | X | X | τα | X | X | |||||
| X | ο | ο | ω | ο | υ | υ | υ | CJ | ο | 1^ | 1 | 1 | I | I |
| <Ν | <Ν | (Ν | Ν | Ö1 | ||||||||||
| X | X | ΜΗ | X | X | ||||||||||
| υ | ο | Ο | υ | υ | ||||||||||
| ι | 1 | ι | ι | ι | ||||||||||
| 1 η | 1 Η | ι m | 1 η | ι 1*> | ι ΓΊ | ι σι | 1 η | ΐη | ||||||
| <Ν| | 22 | X | X | μη | X | X | X | X | ||||||
| X | ο | ο | υ | <_) | ο | Ο | U | ο | υ | |||||
| 1 | 1 | ι | 1 | 1 | 1 | 1 m | ι 1*1 | ι | 1 | 1 | ι | ι | ||
| 9» | 9» | σ> | 91 | σ> | 9» | 91 | 91 | 9ι | 91 | 91 | 91 | |||
| X | X | X | X . | X | X | X | X | X | X | X | X | *r | X | |
| V | « | 19 | 19 | |||||||||||
| υ | Ο | υ | υ | υ | υ | υ | υ | ο | ο | ο | υ | υ | ο | |
| 1 | 1 | ι | ι | ι | ι | I | 1 | 1 | J | 1 | 1 | ι | 1 | |
| X | C | C | C | c | C | C | C | C | C | C | C | C | C | C |
| Λ 'Β | ιη | \0 | Γ* | CO | ο | Η | ΟΙ | <Τ) | ’Τ | LO | Γ- | CO | ||
| ld rsz | ι—Ι | ι—Ι | γ—1 | ι—Ι | ι-Ι | t—1 | ι—1 | γΗ | ι—Ι | |||||
| ~Φ ο CU ω |
««
- 16 ··· ···· • · ♦···
| cn | ||
| • r4 N 'CB 30 | ||
| 50 N | II | |
| CD 54 | CQ | |
| 4-1 CD | ||
| > | M-l | |
| :o | 14 | |
| 54 | o | |
| CQ | ε CB | |
| cd | II | |
| w | • | |
| <<u | ε | Ό |
| u | CB | •r4 |
| c | 14 | |
| <d | · — | O |
| r“4 | —4 | |
| CD | • H | 54 |
| ·<—) | CL | O |
| o | 14 | |
| 54 | 14 | Ό |
| cd | CL | »H |
| w | O | 45 |
| 'CD | i—1 | |
| 4J | 54 | II |
| Ή | • r4 | |
| Ό | o | r-4 |
| •H | o | |
| > | II | |
| :o 14 | (CL | |
| 50 | o | 4-1 |
| r-4 | -CB | |
| X | -- | 14 |
| <D | o | CB |
| 14 | N | 4-> |
| CD | •H | 14 |
| N | CB | |
| « | II | 4-> |
| c | * r4 | C '<D |
| CB | ÖO | |
| 35 | ·- | o |
| 4_> | —4 | 14 |
| (B | '<0 | Ό |
| N | ε | • H |
| 'CB | 14 | 45 |
| r—l | o | |
| 35 | c | II |
| '<0 | II | CB |
| < | c | H X |
Claims (4)
1/ /1/ általános képletű. 3-benzoil-3,7-diazabiciklo/3’.3.i17nonán-vegy illetek /mely képletben r! jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 4-7 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport;
R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport és
R^ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; vagy
R és R·2 együtt 3-6 szénatomos alkilénláncot képez;
R^ jelentése hidrogénatom, halogénatom, ciano-, nitro-,
6 6 trifluor-metil- vagy R -SC^-csoport, ahol R fluoratomot vagy kis szénatomszámú alkilcsoportot képvisel, és r5 jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil- vagy nitrocsaport/ és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik felhasználása nagyobb emlősökön és emberen szívritmuszavarok kezelésére felhasználható gyógyászati készítmények előállítására.
2/ Az 1. igénypont szerinti felhasználás azzal jellemezve, hogy hatóanyagként olyan /1/ általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R^ jelentése
2 3
3-5 szénatomos alkilcsoport; R és R együtt 4-5 szénatomos alkilénláncot képeznek; R jelentése halogénatom és R jelentése hidrogén- vagy halogénatom·
3/ Eljárás antiarrhitmiás hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű 3-benzoil-3,7-diazabiciklo/J.3.17nonán-vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sója antiarrhitmiás hatást kifejtő mennyiségét szokásos gyógyászati segéd- és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük és megfelelő gyógyszerformára hozzuk.
4/ Antiarrhitmiás hatású gyógyászati készítmény azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti /1/ általános képletű. 3-benzoil-3,7-diazabiciklo/7»3o17nonán-vegyület vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sója antiarrhitmiás hatást kifejtő mennyiségét és szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4402933A DE4402933A1 (de) | 1994-02-01 | 1994-02-01 | Neue 3-Benzoyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1] nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT70173A true HUT70173A (en) | 1995-09-28 |
Family
ID=6509147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9500263A HUT70173A (en) | 1994-02-01 | 1995-01-27 | 3-benzoyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532251A (hu) |
| EP (1) | EP0665014B1 (hu) |
| JP (1) | JP3762799B2 (hu) |
| KR (1) | KR100352898B1 (hu) |
| CN (1) | CN1110556A (hu) |
| AT (1) | ATE157539T1 (hu) |
| AU (1) | AU1146895A (hu) |
| CA (1) | CA2141367A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ25295A3 (hu) |
| DE (2) | DE4402933A1 (hu) |
| ES (1) | ES2108497T3 (hu) |
| FI (1) | FI950423A (hu) |
| HU (1) | HUT70173A (hu) |
| IL (1) | IL112344A (hu) |
| NO (1) | NO950361L (hu) |
| NZ (1) | NZ270372A (hu) |
| PL (1) | PL184904B1 (hu) |
| SK (1) | SK11695A3 (hu) |
| TW (1) | TW284764B (hu) |
| UA (1) | UA39179C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA95698B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR030302A1 (es) * | 2000-07-07 | 2003-08-20 | Astrazeneca Ab | Compuestos de bispidina, formulacion farmaceutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos y compuestos intermediarios |
| SE0101329D0 (sv) * | 2001-04-12 | 2001-04-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation |
| TWI259836B (en) * | 2001-04-12 | 2006-08-11 | Astrazeneca Ab | Modified release formulation suitable for antiarrhythmic compounds |
| DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Solvay Pharm Gmbh | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| TW200418468A (en) * | 2002-11-18 | 2004-10-01 | Solvay Pharm Gmbh | Liquid pharmaceutical formulations containing 3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and method of treatments relating to anti-arrhytmic events |
| GB201716871D0 (en) | 2017-10-13 | 2017-11-29 | Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658558A1 (de) * | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3112055A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE3732094A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
| DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
1994
- 1994-02-01 DE DE4402933A patent/DE4402933A1/de not_active Withdrawn
-
1995
- 1995-01-16 IL IL112344A patent/IL112344A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-20 NZ NZ270372A patent/NZ270372A/en unknown
- 1995-01-25 CN CN95101603A patent/CN1110556A/zh active Pending
- 1995-01-25 AT AT95100953T patent/ATE157539T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-01-25 ES ES95100953T patent/ES2108497T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-25 EP EP95100953A patent/EP0665014B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-01-25 DE DE59500575T patent/DE59500575D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-27 HU HU9500263A patent/HUT70173A/hu unknown
- 1995-01-28 KR KR1019950001748A patent/KR100352898B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 ZA ZA95698A patent/ZA95698B/xx unknown
- 1995-01-30 PL PL95307001A patent/PL184904B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-01-30 AU AU11468/95A patent/AU1146895A/en not_active Abandoned
- 1995-01-30 CA CA002141367A patent/CA2141367A1/en not_active Abandoned
- 1995-01-31 SK SK116-95A patent/SK11695A3/sk unknown
- 1995-01-31 UA UA95018089A patent/UA39179C2/uk unknown
- 1995-01-31 FI FI950423A patent/FI950423A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-01-31 JP JP01420995A patent/JP3762799B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-01-31 NO NO950361A patent/NO950361L/no unknown
- 1995-02-01 US US08/382,265 patent/US5532251A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-01 CZ CZ95252A patent/CZ25295A3/cs unknown
- 1995-02-17 TW TW084101479A patent/TW284764B/zh active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA95698B (en) | 1996-02-07 |
| IL112344A0 (en) | 1995-03-30 |
| KR100352898B1 (ko) | 2002-12-26 |
| NO950361L (no) | 1995-08-02 |
| UA39179C2 (uk) | 2001-06-15 |
| CN1110556A (zh) | 1995-10-25 |
| ES2108497T3 (es) | 1997-12-16 |
| NZ270372A (en) | 1997-05-26 |
| CZ25295A3 (en) | 1995-10-18 |
| FI950423A0 (fi) | 1995-01-31 |
| IL112344A (en) | 1997-06-10 |
| SK11695A3 (en) | 1995-11-08 |
| JP3762799B2 (ja) | 2006-04-05 |
| EP0665014A1 (de) | 1995-08-02 |
| DE59500575D1 (de) | 1997-10-09 |
| DE4402933A1 (de) | 1995-08-03 |
| CA2141367A1 (en) | 1995-08-02 |
| JPH07252152A (ja) | 1995-10-03 |
| PL307001A1 (en) | 1995-08-07 |
| US5532251A (en) | 1996-07-02 |
| KR950031072A (ko) | 1995-12-18 |
| TW284764B (hu) | 1996-09-01 |
| PL184904B1 (pl) | 2003-01-31 |
| NO950361D0 (no) | 1995-01-31 |
| EP0665014B1 (de) | 1997-09-03 |
| AU1146895A (en) | 1995-08-10 |
| FI950423A (fi) | 1995-08-02 |
| ATE157539T1 (de) | 1997-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5985326A (en) | Method of producing a solid dispersion of a poorly water soluble drug | |
| AU704955B2 (en) | Use of CGMP-phosphodiesterase inhibitors to treat impotence | |
| DE69333504T2 (de) | N-(1-nButyl-4-piperidyl)methyl-3,4-dihydro-2H-1,3 oxazino 3,2-a indol-10-carboxamid oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon | |
| JPH0144179B2 (hu) | ||
| US6284772B1 (en) | Indolo[2,1-B] quinazole-6,12-dione antimalarial compounds and methods of treating malaria therewith | |
| AU2889099A (en) | Imidazolone anorectic agents: i. acyclic derivatives | |
| DE68920998T2 (de) | 1H/3H-[4-(N,N-CYCLOALKYL UND/ODER VERZWEIGTES ALKYLCARBOXAMIDO)-BENZYL]IMDAZO[4,5-c]PYRIDINE ALS PAF-ANTAGONISTEN. | |
| JP2002537258A5 (hu) | ||
| KR910005708B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| HU187357B (en) | Process for producing isoquinoline derivatives | |
| WO2008019106A1 (en) | Methods and compositions for the treatment of pulmonary hypertension using a combination of a calcium channel blocker and a phosphodiesterase inhibitor | |
| HUT70173A (en) | 3-benzoyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1] nonane compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0398326B1 (en) | Serotonin antagonist | |
| KR100352899B1 (ko) | 새로운3-페닐설포닐-3,7-디아자바이사이클로[3,3,1]노난-화합물을함유하는약제 | |
| JPH04264030A (ja) | 抗喘息剤 | |
| CN1023560C (zh) | (一)-1β-乙基-1α-羟甲基-1，2，3，4，6，7，12，12ba-八氢吲哚基[2，3-a]喹嗪的制备方法 | |
| JPS60158190A (ja) | ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬 | |
| JPH026751B2 (hu) | ||
| HU181608B (en) | Process for producing imidazo-thieno-pyrimidine derivatives | |
| JPH01265076A (ja) | 医薬品 | |
| US4315003A (en) | Compositions containing azo compounds and use thereof for therapeutic treatment | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| SE465751B (sv) | Farmaceutiskt preparat innehaallande co-dergocrin och en kalciumantagonist | |
| JPH03261783A (ja) | １，２，４―トリアジンジオン化合物及びそれを有効成分とする抗コクシジウム剤 | |
| NZ519811A (en) | 3-phenyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane or bispidine derivatives for the treatment of cardiac arrythmias |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFD9 | Temporary protection cancelled due to non-payment of fee |