JP2701933B2 - ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JP2701933B2 JP2701933B2 JP1098644A JP9864489A JP2701933B2 JP 2701933 B2 JP2701933 B2 JP 2701933B2 JP 1098644 A JP1098644 A JP 1098644A JP 9864489 A JP9864489 A JP 9864489A JP 2701933 B2 JP2701933 B2 JP 2701933B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- benzoylbenzofurans
- ethyl
- group
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 3
- DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C2=CC=CC=C2OC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZRJNLPOTUVETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVJKFJDEVKABNF-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-benzofuran Chemical class C1=CC=C2OC(CCCC)=CC2=C1 OVJKFJDEVKABNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNBSANLSOKLGAN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1-benzofuran-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(Cl)=O)=C(CC)OC2=C1 GNBSANLSOKLGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZRZFZYFVRQMPA-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1-benzofuran-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(Cl)=O)=C(CCC)OC2=C1 HZRZFZYFVRQMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Cl)=O INUNLMUAPJVRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-diethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N FOYHNROGBXVLLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZSUJIUTUGMZPG-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=C1N RZSUJIUTUGMZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXICMBCQSJVXDK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-1-benzofuran-3-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(Cl)=O)=C(CCCC)OC2=C1 OXICMBCQSJVXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M potassium;3,5-dinitrobenzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 CBPYOHALYYGNOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なアルキルベンゾイルベンゾフラン類、
より詳しくは新規な２−アルキル−３−〔４−（ω−N,
N−ジアルキルアミノアシルアミノ）−3,5−ジアルキル
ベンゾイル〕ベンゾフラン類及びこれらのベンゾフラン
類を含有する不整脈治療用医薬組成物に関する。
より詳しくは新規な２−アルキル−３−〔４−（ω−N,
N−ジアルキルアミノアシルアミノ）−3,5−ジアルキル
ベンゾイル〕ベンゾフラン類及びこれらのベンゾフラン
類を含有する不整脈治療用医薬組成物に関する。
不整脈は心筋梗塞に続く死またはその他の心臓病理に
由来する死の重要な原因である。この疾患を抑制するた
めに従来から用いられている薬物、例えばキニジン、リ
ドカイン及びプロカインアミドは重大な欠点を有してい
る。
由来する死の重要な原因である。この疾患を抑制するた
めに従来から用いられている薬物、例えばキニジン、リ
ドカイン及びプロカインアミドは重大な欠点を有してい
る。
Goodman and Gilmanによる「The Pharmacologic Basi
s of Therapautics」（治療の薬理的基礎）、7th editi
on,pp.761〜770によると、「キニジン投与を受ける患者
の約1/3は治療の停止を要する即時的副作用をこうむ
り、−−−プロカインアミドは種々の不整脈の治療に有
用で、いくつかの投与経路で投与できる。しかし残念な
ことにプロカインアミドの効能及び多用途性は、作用持
続時間が短いこと及び長期に亘って用いられる場合に副
作用が高発生率で発生することによって損われ、−−−
リドカインは狭い抗不整脈スペクトルを有し、−−−主
たる副作用は中枢神経系であり、−−−高濃度の使用は
聴力低下、失見当、筋肉攣縮、痙攣または呼吸停止を引
き起こす原因となる。」 改良された抗不整脈薬が大いに望まれていることが明
らかである。
s of Therapautics」（治療の薬理的基礎）、7th editi
on,pp.761〜770によると、「キニジン投与を受ける患者
の約1/3は治療の停止を要する即時的副作用をこうむ
り、−−−プロカインアミドは種々の不整脈の治療に有
用で、いくつかの投与経路で投与できる。しかし残念な
ことにプロカインアミドの効能及び多用途性は、作用持
続時間が短いこと及び長期に亘って用いられる場合に副
作用が高発生率で発生することによって損われ、−−−
リドカインは狭い抗不整脈スペクトルを有し、−−−主
たる副作用は中枢神経系であり、−−−高濃度の使用は
聴力低下、失見当、筋肉攣縮、痙攣または呼吸停止を引
き起こす原因となる。」 改良された抗不整脈薬が大いに望まれていることが明
らかである。
本発明の目的は、改良された抗不整脈活性を有する新
規化合物を提供することにある。
規化合物を提供することにある。
本発明の特別の目的は改良された抗不整脈活性を有す
る新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類を
提供することにある。
る新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類を
提供することにある。
本発明の第二の目的は不整脈の治療に有用な新規医薬
組成物を提供することにある。
組成物を提供することにある。
これらの目的及び下記記述から明らかとなる他の目的
は下記式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基であり、R1は炭
素数１〜４のアルキル基であり、R2及びR3は各々炭素数
１〜３のアルキル基であり、ｎは１または２の整数であ
る）の新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン
類及びそれらの医薬的に許容され得る塩によって達成さ
れる。
は下記式（Ｉ） （式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基であり、R1は炭
素数１〜４のアルキル基であり、R2及びR3は各々炭素数
１〜３のアルキル基であり、ｎは１または２の整数であ
る）の新規２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン
類及びそれらの医薬的に許容され得る塩によって達成さ
れる。
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物が高い抗不整脈活性
を示し、従って、不整脈治療のための改良された方法を
与えることを見い出した。
を示し、従って、不整脈治療のための改良された方法を
与えることを見い出した。
ＲがC2H5、ｎ−C3H7及びｎ−C4H9である式（Ｉ）の化
合物が好ましく、またR2がCH3、C2H5、ｉ−C3H7及びｔ
−C4H9である式（Ｉ）の化合物も好ましい。好ましい化
合物の別の一群はR2及びR3が共にC2H5である化合物であ
る。
合物が好ましく、またR2がCH3、C2H5、ｉ−C3H7及びｔ
−C4H9である式（Ｉ）の化合物も好ましい。好ましい化
合物の別の一群はR2及びR3が共にC2H5である化合物であ
る。
本発明の式（Ｉ）の化合物の製造は、以下の一連の反
応によって行われる： （式中、Ｒ、R1、R2、R3及びｎは前記と同義である）。
応によって行われる： （式中、Ｒ、R1、R2、R3及びｎは前記と同義である）。
工程Ａに示された、ｎ＝１の場合の2,6−ジアルキル
−α−クロロアセチルアニリド（II）またはｎ＝２の場
合の2,6−ジアルキル−β−クロロプロピオニルアニリ
ド（II）を製造するため、例えばUS特許2441498号公報
に記載されているように、クロロアセチルクロライドま
たはβ−クロロプロピオニルクロライドと2,6−ジアル
キルアニリンとを、低級脂肪酸または低級脂肪酸エステ
ル等の不活性溶媒中で反応させる。
−α−クロロアセチルアニリド（II）またはｎ＝２の場
合の2,6−ジアルキル−β−クロロプロピオニルアニリ
ド（II）を製造するため、例えばUS特許2441498号公報
に記載されているように、クロロアセチルクロライドま
たはβ−クロロプロピオニルクロライドと2,6−ジアル
キルアニリンとを、低級脂肪酸または低級脂肪酸エステ
ル等の不活性溶媒中で反応させる。
ついでジアルキルクロロアシルアニリド（II）を工程
Ｂに示すごとく還流する炭化水素溶媒中で２級アミンと
反応させる。この反応も上記US特許公報にすでに記載さ
れている。分離精製後、2,6−ジアルキル−ω−N,N−ジ
アルキルアミノアシルアニリド生成物（III）と得る。
Ｂに示すごとく還流する炭化水素溶媒中で２級アミンと
反応させる。この反応も上記US特許公報にすでに記載さ
れている。分離精製後、2,6−ジアルキル−ω−N,N−ジ
アルキルアミノアシルアニリド生成物（III）と得る。
工程Ｃに示すごとく、本発明の化合物（Ｉ）は２−ア
ルキルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライド（IV）
と2,6−ジアルキル−ω−N,N−ジアルキルアミノアシル
アニリド（III）との反応によって得られる。この反応
はルイス酸触媒を用いるフリーデル・クラフト系によっ
て不活性溶媒中で行なわれる。
ルキルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライド（IV）
と2,6−ジアルキル−ω−N,N−ジアルキルアミノアシル
アニリド（III）との反応によって得られる。この反応
はルイス酸触媒を用いるフリーデル・クラフト系によっ
て不活性溶媒中で行なわれる。
本発明の化合物は、抗不整脈活性を改良した。例え
ば、ラット冠結紮モデルにおいてリドカインと比較した
場合、２−エチル−３−〔４−（N,N−ジエチルアミノ
アセチルアミノ）−3,5−ジメチルベンゾイル〕ベンゾ
フラン（Ｒ＝C2H5、R1＝CH3、R2及びR3＝C2H5及びｎ＝
１である式（Ｉ）の化合物）は、心室細動及び心室性頻
脈の両方を抑制することにおいて、より優れた活性を示
し、攻撃された動物の生残率を促進することにおいて同
等であった。このように式（Ｉ）の化合物は改良された
レベルの抗不整脈活性を有すると共に副作用が軽減され
ている。
ば、ラット冠結紮モデルにおいてリドカインと比較した
場合、２−エチル−３−〔４−（N,N−ジエチルアミノ
アセチルアミノ）−3,5−ジメチルベンゾイル〕ベンゾ
フラン（Ｒ＝C2H5、R1＝CH3、R2及びR3＝C2H5及びｎ＝
１である式（Ｉ）の化合物）は、心室細動及び心室性頻
脈の両方を抑制することにおいて、より優れた活性を示
し、攻撃された動物の生残率を促進することにおいて同
等であった。このように式（Ｉ）の化合物は改良された
レベルの抗不整脈活性を有すると共に副作用が軽減され
ている。
式（Ｉ）の抗不整脈化合物は経口または非経口的使用
用に製剤化できる。急性の緊急処置の場合には、通常体
液と相溶性がある水性媒体中に活性剤として式（Ｉ）の
抗不整脈化合物の医薬的に許容される塩、例えば塩酸
塩、硫酸塩またはリン酸塩を含有する静脈内投与形態物
を用いる。かかる使用のための無菌等張溶液は、pH4.0
〜7.0のクエン酸、リン酸またはその他の生理的に許容
し得る緩衝液中の活性薬物の可溶性塩から構成される。
無菌性を維持するため、特に多重投与用製剤において、
ベンジルアルコール、メチルパラベンもしくはプロピル
パラベン、Napp Chemicalsによって販売されているｐ−
ヒドロキシ安息香酸エステル等の保存剤を用いることが
できる。代表的な静脈内または筋肉内投与用製剤には、
溶液1mlあたり活性化合物10〜100mgを含有する。静脈内
または筋肉内経路による患者体重1kgあたり活性化合物
0.5〜10mgの投与が満足すべき心臓律動が確立されるま
で、６〜８時間毎に続けられる。
用に製剤化できる。急性の緊急処置の場合には、通常体
液と相溶性がある水性媒体中に活性剤として式（Ｉ）の
抗不整脈化合物の医薬的に許容される塩、例えば塩酸
塩、硫酸塩またはリン酸塩を含有する静脈内投与形態物
を用いる。かかる使用のための無菌等張溶液は、pH4.0
〜7.0のクエン酸、リン酸またはその他の生理的に許容
し得る緩衝液中の活性薬物の可溶性塩から構成される。
無菌性を維持するため、特に多重投与用製剤において、
ベンジルアルコール、メチルパラベンもしくはプロピル
パラベン、Napp Chemicalsによって販売されているｐ−
ヒドロキシ安息香酸エステル等の保存剤を用いることが
できる。代表的な静脈内または筋肉内投与用製剤には、
溶液1mlあたり活性化合物10〜100mgを含有する。静脈内
または筋肉内経路による患者体重1kgあたり活性化合物
0.5〜10mgの投与が満足すべき心臓律動が確立されるま
で、６〜８時間毎に続けられる。
慢性療法の場合、通常式（Ｉ）の化合物を１用量あた
り10〜200mg含有する経口錠剤またはカプセル剤の投与
によって治療する。この分野における常法に従って、活
性化合物をラクトース、スターチ、アビセル（“Avice
l"）等の賦形剤並びに適当な崩壊性及び溶解性を与える
のに必要な量の滑沢剤及び分散剤、例えばステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカ等と混合して投
薬形態物にする。
り10〜200mg含有する経口錠剤またはカプセル剤の投与
によって治療する。この分野における常法に従って、活
性化合物をラクトース、スターチ、アビセル（“Avice
l"）等の賦形剤並びに適当な崩壊性及び溶解性を与える
のに必要な量の滑沢剤及び分散剤、例えばステアリン
酸、ステアリン酸マグネシウム、シリカ等と混合して投
薬形態物にする。
通常の抗不整脈維持用量は、１日あたり患者体重1kg
について活性化合物１〜100mgの範囲であり、３〜４回
に分けてまたは１回の持続放出用量で投与される。
について活性化合物１〜100mgの範囲であり、３〜４回
に分けてまたは１回の持続放出用量で投与される。
以下の実施例は本発明をさらに説明するものであり、
本発明をいかなる意味においても限定するものではな
い。
本発明をいかなる意味においても限定するものではな
い。
実施例１ 工程Ａ 2,6−ジアルキルアニリンとω−クロロアセチ
ルクロライドとの反応によるＮ−アシルアミノアニリド
（II）の製造 2,6−ジメチルアニリン１モルを氷酢酸800ml中に溶解
する。得られた混合物を10℃に冷却し、次いでα−クロ
ロアセチルクロライド1.1molをすばやく加えた。この混
合物を２分間激しく撹拌し、ついで連続的に撹拌しつつ
すばやく酢酸ナトリウム水（水１あたり酢酸ナトリウ
ム250g）1000mlを加えた。撹拌を30分間続けた。生成し
た沈殿を濾取し、水洗し、50℃で注意深く真空乾燥し
た。2,6−ジメチル−α−クロロアセトアニリドの収率
は、理論値の70〜80％であった。
ルクロライドとの反応によるＮ−アシルアミノアニリド
（II）の製造 2,6−ジメチルアニリン１モルを氷酢酸800ml中に溶解
する。得られた混合物を10℃に冷却し、次いでα−クロ
ロアセチルクロライド1.1molをすばやく加えた。この混
合物を２分間激しく撹拌し、ついで連続的に撹拌しつつ
すばやく酢酸ナトリウム水（水１あたり酢酸ナトリウ
ム250g）1000mlを加えた。撹拌を30分間続けた。生成し
た沈殿を濾取し、水洗し、50℃で注意深く真空乾燥し
た。2,6−ジメチル−α−クロロアセトアニリドの収率
は、理論値の70〜80％であった。
同じ手法により、2,6−ジエチルアニリン、2,6−ジイ
ソプロピルアニリンまたは2,6−ジ−tert−ブチルアニ
リンとα−クロロアセチルクロライドとを反応させて、
対応する式（II）のα−クロロ−2,6−ジアルキルアセ
トアニリドを生成させた。
ソプロピルアニリンまたは2,6−ジ−tert−ブチルアニ
リンとα−クロロアセチルクロライドとを反応させて、
対応する式（II）のα−クロロ−2,6−ジアルキルアセ
トアニリドを生成させた。
同様に上記のいずれかのアニリンとβ−クロロプロピ
オニルクロライドとを反応させて、対応する式（II）の
β−クロロ−2,6−ジアルキル−プロピオンアニリドを
得た。
オニルクロライドとを反応させて、対応する式（II）の
β−クロロ−2,6−ジアルキル−プロピオンアニリドを
得た。
実施例２ 工程Ｂ ω−クロロアセチル−2,6−ジアルキルアニリ
ド（II）と２級アミンとの反応によるN,N−ジアルキル
アミノアシル−2,6−ジアルキルアニリド（III）の製造 α−クロロアセチル−2,6−ジメチルアニリド1mol及
びジエチルアミン3molを乾燥ベンゼン1000ml中に溶解し
た。
ド（II）と２級アミンとの反応によるN,N−ジアルキル
アミノアシル−2,6−ジアルキルアニリド（III）の製造 α−クロロアセチル−2,6−ジメチルアニリド1mol及
びジエチルアミン3molを乾燥ベンゼン1000ml中に溶解し
た。
この混合物を４時間還流加熱した。沈殿したジエチル
アミン塩酸塩を濾去し、ベンゼン溶液を3N塩酸で２回
（一回につき600ml）洗浄した。水性酸抽出液を30％水
酸化ナトリウム水の添加で強塩基性にした。分離してき
た油性の沈殿物をジエチルエーテル（１）中に取り、
エーテル相を無水炭酸カリウム上で乾燥し、得られた乾
燥濾過エーテル溶液を蒸留した。大気圧下でのエーテル
の留去後、残留物の分別を薬2mmHgの真空で行った。生
成物であるα−ジエチルアミノ−2,6−ジメチルアセト
アニリドは2mmHg下約159〜160℃で沸騰する。この物質
を受器中で結晶化させた。結晶生成物の融点は68〜69℃
であった。収率は理論値の95％であった。
アミン塩酸塩を濾去し、ベンゼン溶液を3N塩酸で２回
（一回につき600ml）洗浄した。水性酸抽出液を30％水
酸化ナトリウム水の添加で強塩基性にした。分離してき
た油性の沈殿物をジエチルエーテル（１）中に取り、
エーテル相を無水炭酸カリウム上で乾燥し、得られた乾
燥濾過エーテル溶液を蒸留した。大気圧下でのエーテル
の留去後、残留物の分別を薬2mmHgの真空で行った。生
成物であるα−ジエチルアミノ−2,6−ジメチルアセト
アニリドは2mmHg下約159〜160℃で沸騰する。この物質
を受器中で結晶化させた。結晶生成物の融点は68〜69℃
であった。収率は理論値の95％であった。
同じ手法を用いて、実施例１と同様にして製造される
他の３つのα−クロロ−2,6−ジアルキルアセトアニリ
ドの各々をジエチルアミンと反応させて対応する式（II
I）のα−ジエチルアミノ−2,6−ジアルキルアセトアニ
リドを生成させることができる。
他の３つのα−クロロ−2,6−ジアルキルアセトアニリ
ドの各々をジエチルアミンと反応させて対応する式（II
I）のα−ジエチルアミノ−2,6−ジアルキルアセトアニ
リドを生成させることができる。
同じ手法を用いて、実施例１に従って製造される４つ
のβ−クロロプロピオニル−2,6−ジアルキルアニリド
の各々をジエチルアミンと反応させて対応する式（II
I）のβ−ジエチルアミノプロピオニル−2,6−ジアルキ
ルアニリドを得た。
のβ−クロロプロピオニル−2,6−ジアルキルアニリド
の各々をジエチルアミンと反応させて対応する式（II
I）のβ−ジエチルアミノプロピオニル−2,6−ジアルキ
ルアニリドを得た。
この実施例においてジエチルアミンの代りにジメチル
アミンまたはジプロピルアミンを用いる場合には、R2及
びR3がCH3またはC3H7である対応する式（III）のジメチ
ルアミノまたはジプロピルアミノ生成物が得られる。
アミンまたはジプロピルアミンを用いる場合には、R2及
びR3がCH3またはC3H7である対応する式（III）のジメチ
ルアミノまたはジプロピルアミノ生成物が得られる。
実施例３ 工程Ｃ ２−アルキル−３−ベンゾフロイルクロライド
（IV）を用いるアニリド（III）のフリーデル・クラフ
ツアシル化による２−アルキル−３−〔４−（ω−N,N
−ジアルキルアミノアシルアミノ）−3,5−ジアルキル
ベンゾイル〕ベンゾフラン（Ｉ）の製造 ２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライド
（0.45g;2.1m.mol）及びα−ジエチルアミノ−2,6−ジ
メチル−アセトアニリド（0.5g;2.1m.mol）を1,2−ジク
ロロエタン（10ml）中に溶解し、０℃に冷却した。無水
塩化アルミニウム（0.43g;3.2m.mol）を一度に加え、反
応混合物を室温で16時間撹拌した。ついで1,2−ジクロ
ロエタン溶媒を真空留去し、残留物に5N塩酸水10mlを加
えた。得られた混合物を30分間撹拌し、水酸化ナトリウ
ム水で塩基性にし、その後各20mlの酢酸エチルで３回抽
出した。酢酸エチル抽出物を無水炭酸カリウム上で乾燥
し、濃縮した。得られた残留物を少量の酢酸エチル中に
取り、無水ケイ酸マグネシウム100g上でのカラムクロマ
トグラフィーに付した。カラムをヘキサン並びにヘキサ
ン及び酢酸エチルの混合物で溶離した（酢酸エチルの割
合を増していくグラジェンド溶離）。TLCで決定した均
質生成物画分を合わせ、アセトン−ヘキサンから晶出し
て２−エチル−３−〔N,N−ジエチルアミノアセチルア
ミノ）−3,5−ジメチルベンゾイル〕ベンゾフラン
（Ｉ）（式中、Ｒ＝C2H5、R1＝CH3、R2及びR3＝C2H5及
びｎ＝１）53mgを得た。融点82〜85℃。
（IV）を用いるアニリド（III）のフリーデル・クラフ
ツアシル化による２−アルキル−３−〔４−（ω−N,N
−ジアルキルアミノアシルアミノ）−3,5−ジアルキル
ベンゾイル〕ベンゾフラン（Ｉ）の製造 ２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライド
（0.45g;2.1m.mol）及びα−ジエチルアミノ−2,6−ジ
メチル−アセトアニリド（0.5g;2.1m.mol）を1,2−ジク
ロロエタン（10ml）中に溶解し、０℃に冷却した。無水
塩化アルミニウム（0.43g;3.2m.mol）を一度に加え、反
応混合物を室温で16時間撹拌した。ついで1,2−ジクロ
ロエタン溶媒を真空留去し、残留物に5N塩酸水10mlを加
えた。得られた混合物を30分間撹拌し、水酸化ナトリウ
ム水で塩基性にし、その後各20mlの酢酸エチルで３回抽
出した。酢酸エチル抽出物を無水炭酸カリウム上で乾燥
し、濃縮した。得られた残留物を少量の酢酸エチル中に
取り、無水ケイ酸マグネシウム100g上でのカラムクロマ
トグラフィーに付した。カラムをヘキサン並びにヘキサ
ン及び酢酸エチルの混合物で溶離した（酢酸エチルの割
合を増していくグラジェンド溶離）。TLCで決定した均
質生成物画分を合わせ、アセトン−ヘキサンから晶出し
て２−エチル−３−〔N,N−ジエチルアミノアセチルア
ミノ）−3,5−ジメチルベンゾイル〕ベンゾフラン
（Ｉ）（式中、Ｒ＝C2H5、R1＝CH3、R2及びR3＝C2H5及
びｎ＝１）53mgを得た。融点82〜85℃。
同様なフリーデル・クラフツ手法により、２−ｎ−プ
ロピルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライドまたは
２−ｎ−ブチルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライ
ドとα−ジエチルアミノ−2,6−ジメチルアセトアニリ
ド（IV）とを反応させて、対応する２−ｎ−プロピル及
び２−ｎ−ブチルベンゾフラン類（Ｉ）を得た。
ロピルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライドまたは
２−ｎ−ブチルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライ
ドとα−ジエチルアミノ−2,6−ジメチルアセトアニリ
ド（IV）とを反応させて、対応する２−ｎ−プロピル及
び２−ｎ−ブチルベンゾフラン類（Ｉ）を得た。
２−エチルベンゾフラン−３−カルボン酸クロライド
とR1＝C2H5、ｉ−C3H7またはｔ−C4H9;R2＝CH3またはｎ
−C3H7及びｎ＝１のジアルキルアニリド（III）とを反
応させて、R1及びR2が以下の通りである式（Ｉ）の対応
化合物を得た。
とR1＝C2H5、ｉ−C3H7またはｔ−C4H9;R2＝CH3またはｎ
−C3H7及びｎ＝１のジアルキルアニリド（III）とを反
応させて、R1及びR2が以下の通りである式（Ｉ）の対応
化合物を得た。
R1 R2及びR3 C2H5 CH3 C2H5 ｎ−C3H7 ｉ−C3H7 CH3 ｉ−C3H7 ｎ−C3H7 ｔ−C4H9 CH3 ｔ−C4H9 ｎ−C3H7 対応する２−ｎ−プロピルベンゾフラン−３−カルボ
ン酸クロライドまたは２−ｎ−ブチルベンゾフラン−３
−カルボン酸クロライド（IV）の反応によって、R1、R2
及びR3の選択により式（Ｉ）の対応化合物が得られる。
同様にｎ＝２である式（Ｉ）の化合物は、２−アルキル
ベンゾフラン−３−カルボン酸クロライド（IV）と式
（III）のβ−ジエチルアミノプロピオニル−2,6−ジア
ルキルアリニドとの反応により得られた。
ン酸クロライドまたは２−ｎ−ブチルベンゾフラン−３
−カルボン酸クロライド（IV）の反応によって、R1、R2
及びR3の選択により式（Ｉ）の対応化合物が得られる。
同様にｎ＝２である式（Ｉ）の化合物は、２−アルキル
ベンゾフラン−３−カルボン酸クロライド（IV）と式
（III）のβ−ジエチルアミノプロピオニル−2,6−ジア
ルキルアリニドとの反応により得られた。
実施例４ 医薬組成物 静脈内または筋肉内使用のための注射剤組成物 化合物（Ｉ）＊ 50mg クエン酸ナトリウム 2mg 塩化ナトリウム 14mg 無 菌 水 1ml 錠剤100mg 化合物（Ｉ）＊ 100.0mg アビセルph102 83.35mg ラクトース（スプレードライ） 141.65mg ステアリン酸マグネシウム 6.65mg Cab−Ｏ−Sil 0.50mg 上記組成の錠剤は、ステアリン酸マグネシウムを除く
すべての成分を25分間ブレンドし、ついでステアリン酸
マグネシウムを加えて均質になるまでブレンドすること
によって調製する。この混合物をB/32を用いて標準的な
凹状の型に圧縮して錠剤を得る。「アビセル（Avice
l）」は、FMC Corporation,Food ＆ Pharmaceutical Pr
oducts Divisionにより市販されている微結晶セルロー
スであり、他方「Cab−Ｏ−Sil」は、Cabot Corporatio
nによって市販されているコロイド状シリカである。
すべての成分を25分間ブレンドし、ついでステアリン酸
マグネシウムを加えて均質になるまでブレンドすること
によって調製する。この混合物をB/32を用いて標準的な
凹状の型に圧縮して錠剤を得る。「アビセル（Avice
l）」は、FMC Corporation,Food ＆ Pharmaceutical Pr
oducts Divisionにより市販されている微結晶セルロー
スであり、他方「Cab−Ｏ−Sil」は、Cabot Corporatio
nによって市販されているコロイド状シリカである。
錠剤、200mg 化合物（Ｉ）＊ 200.0mg アビセルph102 144.0mg ステアリン酸粉末 9.0mg ステアリン酸マグネシウム 3.2mg 上記処方に従って化合物（Ｉ）とアビセルとを25分間
ブレンドし、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウ
ムと共にふるい分けし、ついでさらに５分間ブレンドす
る。得られた混合物を0.95cm（約3/8inch）の標準凹型
押しを用いて圧縮し、錠剤を得た。
ブレンドし、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウ
ムと共にふるい分けし、ついでさらに５分間ブレンドす
る。得られた混合物を0.95cm（約3/8inch）の標準凹型
押しを用いて圧縮し、錠剤を得た。
上記処方の各々において化合物（Ｉ）＊はHCl形態を
示す。しかしながら、重量は遊離塩基の重量である。
示す。しかしながら、重量は遊離塩基の重量である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 モーリス ストーラー イスラエル国 テル アヴィヴ シュロ ンスキー ストリート 49 (72)発明者 ロン ブレイマン イスラエル国 テル アヴィヴ ユニヴ ァーシティ ストリート 89
Claims (18)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒは炭素数２〜４のアルキル基であり、R1は炭
素数１〜４のアルキル基であり、R2及びR3は各々炭素数
１〜３のアルキル基であり、ｎは１または２の整数であ
る）の２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類又
はそれらの医薬的に許容され得る塩。 - 【請求項２】Ｒがエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブチ
ル基である請求項１記載の２−アルキル−３−ベンゾイ
ルベンゾフラン類。 - 【請求項３】Ｒがエチル基である請求項１記載の２−ア
ルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 - 【請求項４】R1がメチル、エチル、イソプロピルまたは
ｔ−ブチル基である請求項１記載の２−アルキル−３−
ベンゾイルベンゾフラン類。 - 【請求項５】R1がメチル基である請求項１記載の２−ア
ルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 - 【請求項６】R2及びR3が各々メチル、エチルまたはプロ
ピル基である請求項１記載の２−アルキル−３−ベンゾ
イルベンゾフラン類。 - 【請求項７】R2及びR3が各々エチル基である請求項１記
載の２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 - 【請求項８】ｎが１である請求項１記載の２−アルキル
−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 - 【請求項９】ｎが２である請求項１記載の２−アルキル
−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 - 【請求項１０】Ｒがエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブ
チル基で、R1がメチル基で、R2及びR3が各々メチル、エ
チルまたはプロピル基で、ｎが１である請求項１記載の
２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 - 【請求項１１】Ｒがエチル、ｎ−プロピルまたはｎ−ブ
チル基で、R1がメチル基で、R2及びR3が各々メチル、エ
チルまたはプロピル基で、ｎが２である請求項１記載の
２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン類。 - 【請求項１２】Ｒがエチル基で、R1がメチル基で、R2及
びR3が各々メチル、エチルまたはプロピル基である請求
項１記載の２−アルキル−３−ベンゾイルベンゾフラン
類。 - 【請求項１３】２−エチル−３−〔４−（N,N−ジエチ
ルアミノアセチルアミノ−3,5−ジメチルベンゾイル〕
ベンゾフランである請求項１記載の２−アルキル−３−
ベンゾイルベンゾフランまたはその医薬的に許容され得
る塩。 - 【請求項１４】２−エチル−３−〔４−（N,N−ジエチ
ルアミノ−β−プロピオニルアミノ）−3,5−ジメチル
ベンゾイル〕ベンゾフランである請求項１記載の２−ア
ルキル−３−ベンゾイルベンゾフランまたはその医薬的
に許容され得る塩。 - 【請求項１５】治療的に有効な量の請求項１記載の化合
物及び医薬的に許容され得る担体を含有する不整脈治療
用医薬組成物。 - 【請求項１６】治療的に有効な量の請求項13記載の化合
物及び医薬的に許容され得る担体を含有する不整脈治療
用医薬組成物。 - 【請求項１７】治療的に有効な量の請求項10記載の化合
物及び医薬的に許容され得る担体を含有する不整脈治療
用医薬組成物。 - 【請求項１８】治療的に有効な量の請求項１記載の化合
物及び医薬的に許容され得る担体を含有する経口錠剤形
態の不整脈治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US182402 | 1988-04-18 | ||
| US07/182,402 US4831054A (en) | 1988-04-18 | 1988-04-18 | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0242073A JPH0242073A (ja) | 1990-02-13 |
| JP2701933B2 true JP2701933B2 (ja) | 1998-01-21 |
Family
ID=22668313
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1098644A Expired - Fee Related JP2701933B2 (ja) | 1988-04-18 | 1989-04-18 | ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4831054A (ja) |
| EP (1) | EP0338746B1 (ja) |
| JP (1) | JP2701933B2 (ja) |
| AT (1) | ATE110721T1 (ja) |
| AU (1) | AU616134B2 (ja) |
| CA (1) | CA1296734C (ja) |
| DE (1) | DE68917772T2 (ja) |
| DK (1) | DK167253B1 (ja) |
| ES (1) | ES2063815T3 (ja) |
| IE (1) | IE65529B1 (ja) |
| IL (1) | IL89908A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA892695B (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2665444B1 (fr) * | 1990-08-06 | 1992-11-27 | Sanofi Sa | Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant. |
| US5234949A (en) * | 1992-04-01 | 1993-08-10 | Academic Pharmaceuticals, Inc. | Parenteral solutions containing amiodarone in acetate buffer solution |
| JPH06124078A (ja) * | 1992-10-13 | 1994-05-06 | Max Co Ltd | 欧文文書処理に於けるカーニング処理方法 |
| DE19547263C2 (de) * | 1995-12-07 | 1999-04-29 | Cardiotec Inc | Amidinohydrazone vom Benzo[b]furan abgeleiteter Ketone, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| FR2764800B1 (fr) | 1997-06-23 | 1999-09-10 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique solide contenant des derives de benzofuranne |
| US6030998A (en) * | 1997-06-27 | 2000-02-29 | Academic Pharmaceuticals, Lp | Methods for treating arrhythmia using acetate buffer solutions of amiodarone |
| FR2813308B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2005-07-01 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant |
| FR2813306B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2005-10-21 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
| FR2813307B1 (fr) * | 2000-08-23 | 2002-11-08 | Sanofi Synthelabo | Aminoalkenylbenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant |
| FR2864536B1 (fr) * | 2003-12-24 | 2006-03-17 | Clariant France Sa | Procede de preparation de n-alkyl-2 (hydroxy-4-benzoyl)-3 benzofurannes et intermediaires pour sa mise en oeuvre |
| EP2280701A2 (en) | 2008-04-17 | 2011-02-09 | Sanofi-Aventis | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| FR2967067A1 (fr) | 2010-11-10 | 2012-05-11 | Sanofi Aventis | Composition pharmaceutique et forme galenique a base de dronedarone et son procede de preparation |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3012042A (en) * | 1956-12-21 | 1961-12-05 | Belge Produits Chimiques Sa | Benzofurans |
| US3331845A (en) * | 1963-04-04 | 1967-07-18 | American Cyanamid Co | 1-substituted-4-substituted amino alkylene piperazines |
| GB1521932A (en) * | 1976-03-08 | 1978-08-16 | Labaz | Sulphonamide derivatives and process for preparing the same |
| FR2549475B1 (fr) * | 1983-07-18 | 1986-02-07 | Labaz Sanofi Nv | Nouveaux derives de benzofuranne, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
-
1988
- 1988-04-18 US US07/182,402 patent/US4831054A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-04-11 IL IL89908A patent/IL89908A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-13 ZA ZA892695A patent/ZA892695B/xx unknown
- 1989-04-14 IE IE119989A patent/IE65529B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-17 AT AT89303772T patent/ATE110721T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-17 EP EP89303772A patent/EP0338746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-17 ES ES89303772T patent/ES2063815T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-17 DK DK183789A patent/DK167253B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-17 AU AU33094/89A patent/AU616134B2/en not_active Ceased
- 1989-04-17 DE DE68917772T patent/DE68917772T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-18 JP JP1098644A patent/JP2701933B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-18 CA CA000596999A patent/CA1296734C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68917772T2 (de) | 1995-03-02 |
| IE891199L (en) | 1989-10-18 |
| JPH0242073A (ja) | 1990-02-13 |
| DE68917772D1 (de) | 1994-10-06 |
| ES2063815T3 (es) | 1995-01-16 |
| ZA892695B (en) | 1989-12-27 |
| IE65529B1 (en) | 1995-11-01 |
| ATE110721T1 (de) | 1994-09-15 |
| US4831054A (en) | 1989-05-16 |
| DK167253B1 (da) | 1993-09-27 |
| EP0338746A1 (en) | 1989-10-25 |
| EP0338746B1 (en) | 1994-08-31 |
| IL89908A0 (en) | 1989-12-15 |
| CA1296734C (en) | 1992-03-03 |
| AU616134B2 (en) | 1991-10-17 |
| AU3309489A (en) | 1989-10-19 |
| DK183789A (da) | 1989-10-19 |
| DK183789D0 (da) | 1989-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2701933B2 (ja) | ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン類及びそれらを含有する医薬組成物 | |
| RU2213560C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая сочетание правовращающего и левовращающего изомеров соталола | |
| US4000192A (en) | Pharmacologically active compounds | |
| JP4684514B2 (ja) | 心性不整脈の治療のための新規鏡像異性体化合物およびその使用法 | |
| JP2800830B2 (ja) | １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン抗不整脈薬 | |
| JPH07252152A (ja) | 抗不整脈剤及びその製法 | |
| US4322555A (en) | Nonaprenylamine derivatives | |
| JPS61500437A (ja) | ｎ−プロパノ−ルアミン誘導体のエ−テル | |
| US4857529A (en) | Interferon inducing, anti-vaccinia, and/or anti-influenza compositions | |
| JPS5883694A (ja) | ８−ベンゾイルアミノアルキルピロリチジン誘導体 | |
| JPH0374233B2 (ja) | ||
| JPH078864B2 (ja) | ２―アルキル―３―ベンゾイルベンゾフラン | |
| US4975458A (en) | 2-alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia | |
| US4146628A (en) | Antiarrhythmic quinuclidine carboxylic acid xylidide and method of producing the same and similar compounds | |
| JP3112754B2 (ja) | シクロアルケノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬 | |
| EP0350260B1 (en) | New oxamic acid compounds and pharmaceutical composition for use in improvement of damaged cerebral functions of brain | |
| FI66597C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en antiarrytmisk 4-hydroxi-3-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)-etyl)fenyl)bensamidoch farmaceutisk godtagbara syraadditionssalter daerav | |
| NZ185904A (en) | Preparation of anilides of quinuclidine carboxylic acid; antiarrythmic compositions containing a 2,6-xylidide of quinuclidine-3-carboxylic acid | |
| IE901060A1 (en) | 2-alkyl-3-benzoylbenzofurans useful for treating cardiac arrhythmia | |
| JPH1135465A (ja) | 虚血心筋保護剤 | |
| NL8002387A (nl) | Chinazolinederivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| NZ199837A (en) | Epoxycycloalkylalkanecarboxylic acids and pharmaceutical compositions | |
| JPH0788298B2 (ja) | 抗アレルギ−剤 | |
| WO1988006581A1 (en) | Alicyclic dicarboxylic acid derivatives and muscle relaxants containing them as effective ingredients |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |