JPH0788298B2 - 抗アレルギ−剤 - Google Patents
抗アレルギ−剤Info
- Publication number
- JPH0788298B2 JPH0788298B2 JP29236286A JP29236286A JPH0788298B2 JP H0788298 B2 JPH0788298 B2 JP H0788298B2 JP 29236286 A JP29236286 A JP 29236286A JP 29236286 A JP29236286 A JP 29236286A JP H0788298 B2 JPH0788298 B2 JP H0788298B2
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- compound
- reaction
- general formula
- water
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ビフエニル誘導体を有効成分とする抗アレル
ギー剤に関するものである。
ギー剤に関するものである。
〔従来の技術〕 現在、IV型アレルギー疾患の患者が、全国に非常に多く
存在する。その治療のため種々の薬剤の開発が行なわ
れ、特にステロイド剤が有効な薬剤として広く用いられ
ている。
存在する。その治療のため種々の薬剤の開発が行なわ
れ、特にステロイド剤が有効な薬剤として広く用いられ
ている。
しかしながら、ステロイド剤は副作用を有するため、ス
テロイド剤を長期間連続投与することはできなかった。
従って、臨床適用時に副作用を伴わない抗アレルギー剤
の開発が望まれていた。
テロイド剤を長期間連続投与することはできなかった。
従って、臨床適用時に副作用を伴わない抗アレルギー剤
の開発が望まれていた。
本発明の目的は、作用が著明で長期連用に耐える、ビフ
エニル誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤を提供す
ることである。
エニル誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤を提供す
ることである。
本発明は、一般式 （式中、R1及びR2は共通して水酸基またはアセトキシ基
を示す） で表わされる化合物（以下、一般式の化合物と称する）
が極めて有効な抗アレルギー作用を示すことを見出して
発明された、該化合物から成る抗アレルギー剤である。
を示す） で表わされる化合物（以下、一般式の化合物と称する）
が極めて有効な抗アレルギー作用を示すことを見出して
発明された、該化合物から成る抗アレルギー剤である。
一般式の化合物は、例えば次のようにして得ることがで
きる。バニリンの３位の水素原子をヨウ素、臭素等のハ
ロゲン原子で置換し、次いで４位の水酸基をベンジル基
等の保護基で保護した後アリールカップリングし、次い
でホルミルをアセタールに誘導した後増炭し、還元的脱
保護により保護基を脱離し、α，β−不飽和アルデヒド
に誘導することにより一般式中R1及びR2が共通して水酸
基である化合物を得、これを更にアセチル化して、一般
式中R1及びR2が共通してアセトキシ基である化合物を得
る。
きる。バニリンの３位の水素原子をヨウ素、臭素等のハ
ロゲン原子で置換し、次いで４位の水酸基をベンジル基
等の保護基で保護した後アリールカップリングし、次い
でホルミルをアセタールに誘導した後増炭し、還元的脱
保護により保護基を脱離し、α，β−不飽和アルデヒド
に誘導することにより一般式中R1及びR2が共通して水酸
基である化合物を得、これを更にアセチル化して、一般
式中R1及びR2が共通してアセトキシ基である化合物を得
る。
ハロゲンで置換するには、ヨウ素、臭素等を市販のバニ
リンと混合し、室温で10〜30時間程度反応させる。反応
終了後は、エーテル、酢酸エチル等の溶媒で抽出、また
は過し、水、メタノール、酢酸エチル、クロロホル
ム、ｎ−ヘキサン等の通常用いられる再結晶溶媒で再結
晶し、精製する。
リンと混合し、室温で10〜30時間程度反応させる。反応
終了後は、エーテル、酢酸エチル等の溶媒で抽出、また
は過し、水、メタノール、酢酸エチル、クロロホル
ム、ｎ−ヘキサン等の通常用いられる再結晶溶媒で再結
晶し、精製する。
４位の水酸基の保護は、ベンジルブロミド等のハロゲン
化ベンジルを用いる通常の反応により行なうことができ
る。
化ベンジルを用いる通常の反応により行なうことができ
る。
アリールカップリングは、ヘキサメチルフォスフォリル
アミド（以下HMPAと称する）、ジメチルホルムアミド
（DMF）等を溶媒としてニッケルブロミド、亜鉛および
ヨウ化カリウムを用いて行なうことができ、精製は上述
した再結晶溶媒を用いた再結晶により行なうことができ
る。
アミド（以下HMPAと称する）、ジメチルホルムアミド
（DMF）等を溶媒としてニッケルブロミド、亜鉛および
ヨウ化カリウムを用いて行なうことができ、精製は上述
した再結晶溶媒を用いた再結晶により行なうことができ
る。
アルデヒドからアセタールへの誘導は、エタノール等の
アルコール類を溶媒として、トリエチルオルトホルメー
トおよび塩化アンモニウムを加えて、１〜６時間程度、
室温から使用する溶媒の沸点以下で反応させることによ
り、完了する。
アルコール類を溶媒として、トリエチルオルトホルメー
トおよび塩化アンモニウムを加えて、１〜６時間程度、
室温から使用する溶媒の沸点以下で反応させることによ
り、完了する。
次に、エチルビニルエーテルを用い、塩化亜鉛を溶解し
た酢酸エチルを加えて、室温で10〜30時間攪拌して増炭
を行なう。反応終了後はシリカゲルを用いた通常のカラ
ムクロマトグラフィー等に付して精製する。
た酢酸エチルを加えて、室温で10〜30時間攪拌して増炭
を行なう。反応終了後はシリカゲルを用いた通常のカラ
ムクロマトグラフィー等に付して精製する。
還元的脱保護は、パラジウムカーボン等を触媒として用
いた通常の還元法により行なうことができ、溶媒として
エタノール等のアルコール類を用いることができる。
いた通常の還元法により行なうことができ、溶媒として
エタノール等のアルコール類を用いることができる。
更に、ジオキサン等のエーテル系有機溶媒中、リン酸を
作用させ、α，β−不飽和アルデヒドに誘導することに
より、一般式中R1及びR2が共通して水酸基である化合物
を得る。
作用させ、α，β−不飽和アルデヒドに誘導することに
より、一般式中R1及びR2が共通して水酸基である化合物
を得る。
更にまた、前記化合物を、無水酢酸を用いる通常のアセ
チル化反応により、２位及び２′位の水酸基をアセトキ
シ基として、一般式中R1及びR2が共通してアセトキシ基
である化合物を得る。
チル化反応により、２位及び２′位の水酸基をアセトキ
シ基として、一般式中R1及びR2が共通してアセトキシ基
である化合物を得る。
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
〔実施例１〕 実施例１の反応を式で表わすと次頁の如くである。
（反応１） バニリン20.0g、炭酸水素ナトリウム16.6g、ヨウ素27.8
gを水100mlに懸濁させ、室温で16時間攪拌した。沈でん
物を取、水洗、乾燥し、水−メタノール混合溶媒で再
結晶して、４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メトキシ
ベンズアルデヒド、収量25.27g（収率69.1％）（無色鱗
片状晶）を得た。
gを水100mlに懸濁させ、室温で16時間攪拌した。沈でん
物を取、水洗、乾燥し、水−メタノール混合溶媒で再
結晶して、４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メトキシ
ベンズアルデヒド、収量25.27g（収率69.1％）（無色鱗
片状晶）を得た。
この化合物の理化学的性質は、次の如くである。
融点:179〜180℃ 3172、3000、2936、2844、1666、1584、1574、1490、14
60、1418、1354、1294、1260、1246、1166、1144、103
8、854、784、670 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（（CD3）2CO）： 3.96（3H、ｓ）、7.45（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.89（1
H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、9.79（1H、ｓ） ＊マススペクトルm/z（％）： 278（M+、100）、277（56）、235（９）、135（８） （反応２） ４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メトキシベンズアル
デヒド8.34gをジメチルホルムアミド30.0mlに溶解し、
順次無水炭酸カリウム4.56g、ベンジルブロミド3.67ml
を加え室温で16時間攪拌した。反応混合物を水100mlに
注ぎエーテル300mlで抽出、水洗、飽和食塩水と振と
う、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶し
て、４−ベンジルオキシ−３−ヨード−５−メトキシベ
ンズアルデヒド、収量9.30g（収率84.2％）（無色針状
晶）を得た。
60、1418、1354、1294、1260、1246、1166、1144、103
8、854、784、670 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（（CD3）2CO）： 3.96（3H、ｓ）、7.45（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.89（1
H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、9.79（1H、ｓ） ＊マススペクトルm/z（％）： 278（M+、100）、277（56）、235（９）、135（８） （反応２） ４−ヒドロキシ−３−ヨード−５−メトキシベンズアル
デヒド8.34gをジメチルホルムアミド30.0mlに溶解し、
順次無水炭酸カリウム4.56g、ベンジルブロミド3.67ml
を加え室温で16時間攪拌した。反応混合物を水100mlに
注ぎエーテル300mlで抽出、水洗、飽和食塩水と振と
う、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をクロロホルム−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶し
て、４−ベンジルオキシ−３−ヨード−５−メトキシベ
ンズアルデヒド、収量9.30g（収率84.2％）（無色針状
晶）を得た。
この化合物の理化学的性質は、次の如くである。
融点:49〜50℃ 3060、3024、2936、2884、2812、2724、1694、1582、15
62、1464、1414、1384、1372、1276、1226、1142、104
0、970、954、912、848、784、754、736、692、672 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（（CD3）2CO）： 4.01（3H、ｓ）、5.18（2H、ｓ）、7.33（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、7.41（5H、ｍ）、7.93（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、9.
89（1H、ｓ） ＊マススペクトルm/z（％）： 368（M+、２）、241（４）、91（100） （反応３） ４−ベンジルオキシ−３−ヨード−５−メトキシベンズ
アルデヒド36.8g、ヨウ化カリウム42.5g、亜鉛8.00gをH
MPA120mlに懸濁させ−78℃に冷却、窒素置換し、次いで
0.1133Mのニッケルブロミド−ジメチルホルムアミド溶
液60.0mlを加え55〜65℃で２時間攪拌した。反応混合物
をジエチルエーテル１、水500mlの混合溶媒に注ぎ、
不溶物を除去、エーテル層を水洗、飽和食塩水と振と
う、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶して、
2,2′−ジベンジルオキシ−5,5′−ジホルミル−3,3′
−ジメトキシビフエニル、収量16.92g（収率70.2％）
（無色針状晶）を得た。
62、1464、1414、1384、1372、1276、1226、1142、104
0、970、954、912、848、784、754、736、692、672 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（（CD3）2CO）： 4.01（3H、ｓ）、5.18（2H、ｓ）、7.33（1H、ｄ、Ｊ＝
2Hz）、7.41（5H、ｍ）、7.93（1H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、9.
89（1H、ｓ） ＊マススペクトルm/z（％）： 368（M+、２）、241（４）、91（100） （反応３） ４−ベンジルオキシ−３−ヨード−５−メトキシベンズ
アルデヒド36.8g、ヨウ化カリウム42.5g、亜鉛8.00gをH
MPA120mlに懸濁させ−78℃に冷却、窒素置換し、次いで
0.1133Mのニッケルブロミド−ジメチルホルムアミド溶
液60.0mlを加え55〜65℃で２時間攪拌した。反応混合物
をジエチルエーテル１、水500mlの混合溶媒に注ぎ、
不溶物を除去、エーテル層を水洗、飽和食塩水と振と
う、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶して、
2,2′−ジベンジルオキシ−5,5′−ジホルミル−3,3′
−ジメトキシビフエニル、収量16.92g（収率70.2％）
（無色針状晶）を得た。
この化合物の理化学的性質は次の如くである。
融点:93〜95℃ 3060、3020、2932、2812、2724、1682、1458、1444、13
86、1374、1356、1268、1140、1044、982、852、742、6
98、662 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（（CD3）2CO）： 4.03（6H、ｓ）、4.98（4H、ｓ）、7.12（10H、ｍ）、
7.34（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.59（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、
9.89（2H、ｓ） ＊マススペクトルm/z（％）： 482（M+、15）、464（12）、392（11）、391（31）、36
3（12）、181（15）、92（39）、91（100） （反応４） 2,2′−ジベンジルオキシ−5,5′−ジホルミル−3,3′
−ジメトキシビフエニル1.80gをエタノール7.46mlに溶
解させ、順次塩化アンモニウム130mg、トリエチルオル
トホルメート1.42mlを加え１時間還流した。反応混合物
を飽和重そう水100mlに注ぎ、ベンゼン200mlで抽出、水
洗、飽和食塩水と振とう、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒留去して油状の2,2′−ジベンジルオキシ−5,
5′−ビス−（ジエトキシメチル）−3,3′−ジメトキシ
ビフエニル、収量2.26g（収率96.0％）を得た。
86、1374、1356、1268、1140、1044、982、852、742、6
98、662 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（（CD3）2CO）： 4.03（6H、ｓ）、4.98（4H、ｓ）、7.12（10H、ｍ）、
7.34（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.59（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、
9.89（2H、ｓ） ＊マススペクトルm/z（％）： 482（M+、15）、464（12）、392（11）、391（31）、36
3（12）、181（15）、92（39）、91（100） （反応４） 2,2′−ジベンジルオキシ−5,5′−ジホルミル−3,3′
−ジメトキシビフエニル1.80gをエタノール7.46mlに溶
解させ、順次塩化アンモニウム130mg、トリエチルオル
トホルメート1.42mlを加え１時間還流した。反応混合物
を飽和重そう水100mlに注ぎ、ベンゼン200mlで抽出、水
洗、飽和食塩水と振とう、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒留去して油状の2,2′−ジベンジルオキシ−5,
5′−ビス−（ジエトキシメチル）−3,3′−ジメトキシ
ビフエニル、収量2.26g（収率96.0％）を得た。
この化合物の理化学的性質は次の如くである。
3060、3024、2968、2928、2876、1584、1486、1454、14
02、1368、1270、1220、1152、1112、1094、1044、91
0、856、782、734、696 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（（CD3）2CO）： 1.15（12H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、3.53、3.56、（each 4H、
ｑ、Ｊ＝7Hz）、3.90（6H、ｓ）、4.82（4H、ｓ）、5.4
7（2H、ｓ）、7.01〜7.24（14H、ｍ） ＊マススペクトルm/z（％）： 630（M+、４）、585（５）、493（10）、465（５）、41
9（14）、387（７）、103（100）、91（30） （反応５） 2,2′−ジベンジルオキシ−5,5′−ビス（ジエトキシメ
チル）−3,3′−ジメトキシビフエニル5.28gに10％塩化
亜鉛−酢酸エチル溶液1.0mlを加え、ついでエチルビニ
ルエーテル1.70ml、10％塩化亜鉛−酢酸エチル溶液1.0m
lを同時に５〜６時間かけて滴下、攪拌した。滴下終了
後16時間室温で攪拌した。反応混合液をベンゼン200m
l、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlの混合液に注
ぎ、不溶物を除去後ベンゼン層を水洗、飽和食塩水と振
とう、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（230〜400
meshシリカゲルMerk社、300mm×75mm、溶出溶媒として
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（6:1）、各フラクション100
ml）で分離し、フラクション40番から76番を集め溶媒留
去して油状物の2,2′−ジベンジルオキシ−3,3′−ジメ
トキシ−5,5′−ビス（1,3,3−トリエトキシプロピル）
ビフエニル、収量4.70g（収率72.5％）を得た。
02、1368、1270、1220、1152、1112、1094、1044、91
0、856、782、734、696 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（（CD3）2CO）： 1.15（12H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、3.53、3.56、（each 4H、
ｑ、Ｊ＝7Hz）、3.90（6H、ｓ）、4.82（4H、ｓ）、5.4
7（2H、ｓ）、7.01〜7.24（14H、ｍ） ＊マススペクトルm/z（％）： 630（M+、４）、585（５）、493（10）、465（５）、41
9（14）、387（７）、103（100）、91（30） （反応５） 2,2′−ジベンジルオキシ−5,5′−ビス（ジエトキシメ
チル）−3,3′−ジメトキシビフエニル5.28gに10％塩化
亜鉛−酢酸エチル溶液1.0mlを加え、ついでエチルビニ
ルエーテル1.70ml、10％塩化亜鉛−酢酸エチル溶液1.0m
lを同時に５〜６時間かけて滴下、攪拌した。滴下終了
後16時間室温で攪拌した。反応混合液をベンゼン200m
l、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlの混合液に注
ぎ、不溶物を除去後ベンゼン層を水洗、飽和食塩水と振
とう、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（230〜400
meshシリカゲルMerk社、300mm×75mm、溶出溶媒として
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（6:1）、各フラクション100
ml）で分離し、フラクション40番から76番を集め溶媒留
去して油状物の2,2′−ジベンジルオキシ−3,3′−ジメ
トキシ−5,5′−ビス（1,3,3−トリエトキシプロピル）
ビフエニル、収量4.70g（収率72.5％）を得た。
この化合物の理化学的性質は、次の如くである。
3060、3024、2968、2928、2872、1582、1482、1454、14
16、1396、1372、1268、1218、1132、1096、1060、101
8、856、734、696、664 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl3）： 1.07、1.16、1.25（each 6H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.6〜2.1
（4H、ｍ）、3.2〜3.66（12H、ｍ）、3.88（6H、ｓ）、
4.31（2H、dd、Ｊ＝5.3Hz、8.5Hz）、4.65（2H、dd、Ｊ
＝4.6Hz、7.0Hz）、4.76（4H、ｓ）、6.84〜7.42（14
H、ｍ） ＊マススペクトルm/z（％）： 774（M+、５）、565（12）、447（８）、357（５）、32
9（４）、129（４）、103（100）、91（57） （反応６） あらかじめ水素を吸着させた５％パラジウム−カーボン
365mgのエタノール懸濁液10mlにエタノール10mlに溶解
させた2,2′−ジベンジルオキシ−3,3′−ジメトキシ−
5,5′−ビス−（1,3,3−トリエトキシプロピル）ビフエ
ニル3.65gを加え、常温常圧で理論量の水素を吸収させ
た。次いで反応混合物を過、溶媒留去して、2,2′−
ジヒドロキシ−3,3′−ジメトキシ−5,5′−ビス−（1,
3,3−トリエトキシプロピル）ビフエニル、収量2.66g
（収率95％）（無色oil）を得た。
16、1396、1372、1268、1218、1132、1096、1060、101
8、856、734、696、664 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl3）： 1.07、1.16、1.25（each 6H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.6〜2.1
（4H、ｍ）、3.2〜3.66（12H、ｍ）、3.88（6H、ｓ）、
4.31（2H、dd、Ｊ＝5.3Hz、8.5Hz）、4.65（2H、dd、Ｊ
＝4.6Hz、7.0Hz）、4.76（4H、ｓ）、6.84〜7.42（14
H、ｍ） ＊マススペクトルm/z（％）： 774（M+、５）、565（12）、447（８）、357（５）、32
9（４）、129（４）、103（100）、91（57） （反応６） あらかじめ水素を吸着させた５％パラジウム−カーボン
365mgのエタノール懸濁液10mlにエタノール10mlに溶解
させた2,2′−ジベンジルオキシ−3,3′−ジメトキシ−
5,5′−ビス−（1,3,3−トリエトキシプロピル）ビフエ
ニル3.65gを加え、常温常圧で理論量の水素を吸収させ
た。次いで反応混合物を過、溶媒留去して、2,2′−
ジヒドロキシ−3,3′−ジメトキシ−5,5′−ビス−（1,
3,3−トリエトキシプロピル）ビフエニル、収量2.66g
（収率95％）（無色oil）を得た。
この化合物の理化学的性質は、次の如くである。
3536、2976、2932、2876、1598、1490、1462、1428、13
76、1332、1234、1130、1084、1056、954、882、854 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl3）： 1.13、1.22、1.30（each 6H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.6〜2.2
（4H、ｍ）、3.2〜3.7（12H、ｍ）、3.92（6H、ｓ）、
4.34（2H、dd、Ｊ＝5.3Hz、8.5Hz）、4.67（2H、dd、Ｊ
＝5.1Hz、Ｊ＝6.8Hz）、6.18（1H、ｓ）、6.20（1H、
ｓ） ＊マススペクトルm/z（％）： 594（M+、0.3）、502（７）、476（14）、430（13）、4
01（26）、359（26）、358（53）、329（37）、328（1
2）、103（100） （反応７） 2,2′−ジヒドロキシ−3,3′−ジメトキシ−5,5′−ビ
ス（1,3,3−トリエトキシプロピル）ビフエニル2.83gを
ジオキサン26mlに溶解させ、水10ml、リン酸5mlを各々
加え、窒素気流下１時間還流攪拌した。反応混合物を氷
水に注ぎ沈澱物を取、水洗、乾燥し、ジメチルスルホ
キシド−水の混合溶媒から再結晶して、5,5′−ビス
［（Ｅ）−２−ホルミルビニル］−2,2′−ジヒドロキ
シ−3,3′−ジメトキシビフエニル、収量1.53g（収率91
％）（淡黄色針状晶）を得た。
76、1332、1234、1130、1084、1056、954、882、854 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl3）： 1.13、1.22、1.30（each 6H、ｔ、Ｊ＝7Hz）、1.6〜2.2
（4H、ｍ）、3.2〜3.7（12H、ｍ）、3.92（6H、ｓ）、
4.34（2H、dd、Ｊ＝5.3Hz、8.5Hz）、4.67（2H、dd、Ｊ
＝5.1Hz、Ｊ＝6.8Hz）、6.18（1H、ｓ）、6.20（1H、
ｓ） ＊マススペクトルm/z（％）： 594（M+、0.3）、502（７）、476（14）、430（13）、4
01（26）、359（26）、358（53）、329（37）、328（1
2）、103（100） （反応７） 2,2′−ジヒドロキシ−3,3′−ジメトキシ−5,5′−ビ
ス（1,3,3−トリエトキシプロピル）ビフエニル2.83gを
ジオキサン26mlに溶解させ、水10ml、リン酸5mlを各々
加え、窒素気流下１時間還流攪拌した。反応混合物を氷
水に注ぎ沈澱物を取、水洗、乾燥し、ジメチルスルホ
キシド−水の混合溶媒から再結晶して、5,5′−ビス
［（Ｅ）−２−ホルミルビニル］−2,2′−ジヒドロキ
シ−3,3′−ジメトキシビフエニル、収量1.53g（収率91
％）（淡黄色針状晶）を得た。
この化合物の理化学的性質は、次の如くである。
融点:242〜245℃ 3408、1686、1656、1620、1590、1492、1462、1422、13
98、1370、1330、1310、1282、1232、1184、1140 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（（CD3）2CO）： 3.98（6H、ｓ）、6.68（2H、dd、Ｊ＝8Hz、16Hz）、7.2
7（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.41（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.6
1（2H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、9.65（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz） ＊マススペクトルm/z（％）［EI.］： 354（M+、89）、336（100）、321（29）、308（26）、3
05（23）、293（26）、277（26） 〔実施例２〕 実施例２の反応を式で表すと次頁の如くである。
98、1370、1330、1310、1282、1232、1184、1140 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（（CD3）2CO）： 3.98（6H、ｓ）、6.68（2H、dd、Ｊ＝8Hz、16Hz）、7.2
7（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.41（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.6
1（2H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、9.65（2H、ｄ、Ｊ＝8Hz） ＊マススペクトルm/z（％）［EI.］： 354（M+、89）、336（100）、321（29）、308（26）、3
05（23）、293（26）、277（26） 〔実施例２〕 実施例２の反応を式で表すと次頁の如くである。
（反応１） 実施例１の反応７で得た5,5′−ビス［（Ｅ）−２−ホ
ルミルビニル］−2,2′−ジヒドロキシ−3,3′−ジメト
キシビフエニル733mg、無水酢酸1ml、ピリジン1mlの混
合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ
沈澱物を取、水洗、乾燥しアセトン−水の混合溶媒で
再結晶して、2,2′−ジアセトキシ−5,5′−ビス
［（Ｅ）−２−ホルミルビニル］−3,3′−ジメトキシ
ビフエニル、収量830mg（収率91.5％）（無色プリズム
晶）を得た。
ルミルビニル］−2,2′−ジヒドロキシ−3,3′−ジメト
キシビフエニル733mg、無水酢酸1ml、ピリジン1mlの混
合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を冷水に注ぎ
沈澱物を取、水洗、乾燥しアセトン−水の混合溶媒で
再結晶して、2,2′−ジアセトキシ−5,5′−ビス
［（Ｅ）−２−ホルミルビニル］−3,3′−ジメトキシ
ビフエニル、収量830mg（収率91.5％）（無色プリズム
晶）を得た。
この化合物の理化学的性質は、次の如くである。
融点:164〜167℃ 2968、2936、2836、2744、1762、1674、1628、1588、14
82、1466、1422、1394、1368、1324、1290、1256、119
2、1144、1128、1092、1050、1010、974、938、904 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl3）： 2.11（6H、ｓ）、3.91（6H、ｓ）、6.66（2H、dd、Ｊ＝
7Hz、16Hz）、7.06（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.19（2H、
ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.44（2H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、9.7（2H、
dd Ｊ＝7Hz、16Hz） ＊マススペクトルm/z（％） 438（M+、２）、396（46）、354（41）、336（100）、3
08（14） 〔発明の効果〕 本発明の抗アレルギー剤の作用について実験例を挙げて
説明する。
82、1466、1422、1394、1368、1324、1290、1256、119
2、1144、1128、1092、1050、1010、974、938、904 ＊プロトン核磁気共鳴スペクトル δ（CDCl3）： 2.11（6H、ｓ）、3.91（6H、ｓ）、6.66（2H、dd、Ｊ＝
7Hz、16Hz）、7.06（2H、ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.19（2H、
ｄ、Ｊ＝2Hz）、7.44（2H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、9.7（2H、
dd Ｊ＝7Hz、16Hz） ＊マススペクトルm/z（％） 438（M+、２）、396（46）、354（41）、336（100）、3
08（14） 〔発明の効果〕 本発明の抗アレルギー剤の作用について実験例を挙げて
説明する。
（実験例） Asherson and Patkの方法を用い、ピクリルクロリドに
よる接触性皮膚炎に対する一般式の化合物の抑制効果を
検討した。
よる接触性皮膚炎に対する一般式の化合物の抑制効果を
検討した。
ddY系の雄性マウスを１群５匹とし、前日に剃毛した腹
部に0.1％ピクリルクロリドのエタノール溶液0.1mlを塗
布して感作した。６日後に、１％ピクリルクロリドのオ
リーブ油溶液0.02mlを両耳の表裏に塗布して誘発し、24
時間後の両耳朶の厚さをdialthickness gauge（尾崎製
作所製）を用いて測定した。皮膚反応の程度は、0.1％
ピクリルクロリド塗布24時間後の厚さから誘発前の厚さ
を差し引き両耳の平均値を求めた。
部に0.1％ピクリルクロリドのエタノール溶液0.1mlを塗
布して感作した。６日後に、１％ピクリルクロリドのオ
リーブ油溶液0.02mlを両耳の表裏に塗布して誘発し、24
時間後の両耳朶の厚さをdialthickness gauge（尾崎製
作所製）を用いて測定した。皮膚反応の程度は、0.1％
ピクリルクロリド塗布24時間後の厚さから誘発前の厚さ
を差し引き両耳の平均値を求めた。
なお、一般式の化合物の0.25％カルボキシメチルセルロ
ース溶液を、0.1％ピクリルクロリド塗布の直前とその1
6時間後にそれぞれ100mg/kgずつ経口投与した。また、
コントロール群は、同様に0.25％カルボキシメチルセル
ロース溶液のみを経口投与した。
ース溶液を、0.1％ピクリルクロリド塗布の直前とその1
6時間後にそれぞれ100mg/kgずつ経口投与した。また、
コントロール群は、同様に0.25％カルボキシメチルセル
ロース溶液のみを経口投与した。
結果は次式により抑制率を算出した。
A:コントロール群の値 B:一般式の化合物投与群の値 その結果を表に示す。
以上の実験例より明らかなように、一般式の化合物は、
優れた抗アレルギー作用を示すものである。
優れた抗アレルギー作用を示すものである。
更に一般式の化合物をddY系雄性マウスに経口投与（800
mg/kg）したところ、死亡例は認められなかった。
mg/kg）したところ、死亡例は認められなかった。
従って、一般式の化合物を有効成分とする本発明の薬剤
は、従来にない優れた抗アレルギー剤である。
は、従来にない優れた抗アレルギー剤である。
次に、本発明の薬剤の有効成分である一般式の化合物の
投与量および製剤化について説明する。
投与量および製剤化について説明する。
本発明の薬剤の有効成分である一般式の化合物はそのま
ま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与
することができる。投与形態としては、特に限定がな
く、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙
げられる。
ま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与
することができる。投与形態としては、特に限定がな
く、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙
げられる。
経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で一般
式の化合物の重量として１回20〜80mgを、１日３回まで
の内服が適当と思われる。
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で一般
式の化合物の重量として１回20〜80mgを、１日３回まで
の内服が適当と思われる。
本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
常法に従って製造される。錠剤は一般式の化合物をゼラ
チン、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し賦形する
ことによりつくられ、カプセル剤は、一般式の化合物を
不活性の製剤充填剤、もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼ
ラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル等に充填するこ
とによりつくられる。シロップ剤、エリキシル剤は、一
般式の化合物をショ糖等の甘味剤、メチルおよびプロピ
ルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤、芳香剤、補
助剤と混合して製造される。
常法に従って製造される。錠剤は一般式の化合物をゼラ
チン、でん粉、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し賦形する
ことによりつくられ、カプセル剤は、一般式の化合物を
不活性の製剤充填剤、もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼ
ラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル等に充填するこ
とによりつくられる。シロップ剤、エリキシル剤は、一
般式の化合物をショ糖等の甘味剤、メチルおよびプロピ
ルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤、芳香剤、補
助剤と混合して製造される。
非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で一
般式の化合物の重量として１日0.25〜10mgまでの静注、
皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で一
般式の化合物の重量として１日0.25〜10mgまでの静注、
皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶
液、プロピレングリコール等を用いることができる。さ
らに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えても
よい。また、この非経口剤は安定性の点から、カプセル
等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除
去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調整すること
もできる。
般に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶
液、プロピレングリコール等を用いることができる。さ
らに必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えても
よい。また、この非経口剤は安定性の点から、カプセル
等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除
去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調整すること
もできる。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造される。
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造される。
次に用例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明
はこれによりなんら制限されるものではない。
はこれによりなんら制限されるものではない。
用例１ 実施例１の反応７で得た化合物2.5gを150mlのポリソル
ベート80に溶解させ、これに60℃に加温した滅菌生理食
塩水4.85を加えてよく振盪し、これを無菌的にバイア
ルに実施例１の反応７で得た化合物が0.5mg含有する様
に分配し、密封して注射剤を製造した。
ベート80に溶解させ、これに60℃に加温した滅菌生理食
塩水4.85を加えてよく振盪し、これを無菌的にバイア
ルに実施例１の反応７で得た化合物が0.5mg含有する様
に分配し、密封して注射剤を製造した。
本注射剤は用時振盪し、１日当たり症状に応じて0.5〜2
0ml静脈内投与する。
0ml静脈内投与する。
用例２ 実施例２の反応１で得た化合物1.5gを無水ケイ酸10gと
混合し、これにトウモロコシデンプン85gを加え、さら
に混合する。この混合物に10％ハイドロキシプロピルセ
ルロース・エタノール溶液を50ml加え、常法通りねつ和
し、押し出し、乾燥し、篩別することにより20〜50メッ
シュの粒子の顆粒剤を得た。
混合し、これにトウモロコシデンプン85gを加え、さら
に混合する。この混合物に10％ハイドロキシプロピルセ
ルロース・エタノール溶液を50ml加え、常法通りねつ和
し、押し出し、乾燥し、篩別することにより20〜50メッ
シュの粒子の顆粒剤を得た。
この顆粒剤は、症状に合わせて１回量0.7〜2.6g（実施
例２の反応１で得た化合物の重量として７〜27mgに相
当）として１日３回服用する。
例２の反応１で得た化合物の重量として７〜27mgに相
当）として１日３回服用する。
用例３ 実施例１と反応７で得た化合物7.0gを無水ケイ酸20gと
混合し、これに微結晶セルロース10g、ステアリン酸マ
グネシウム3.0g、乳糖65gを加え混合し、この混合物を
単発式打錠機にて打錠して径7mm重量100mgの錠剤を製造
した。
混合し、これに微結晶セルロース10g、ステアリン酸マ
グネシウム3.0g、乳糖65gを加え混合し、この混合物を
単発式打錠機にて打錠して径7mm重量100mgの錠剤を製造
した。
本錠剤１錠は、実施例１の反応７で得た化合物6.7mgを
含有する。本錠剤は、１回１〜４錠、１日３回服用す
る。
含有する。本錠剤は、１回１〜４錠、１日３回服用す
る。
用例４ 実施例２の反応１で得た化合物6.7mgを無水ケイ酸200mg
と混合し、これに乳糖80mgを加え混合し、No.0のゼラチ
ンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
と混合し、これに乳糖80mgを加え混合し、No.0のゼラチ
ンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
本カプセル剤は、症状に合わせて１回１〜４カプセルを
１日３回まで服用する。
１日３回まで服用する。
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （式中R1、及びR2は共通して水酸基またはアセトキシ基
を示す） で表わされる化合物から成る抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29236286A JPH0788298B2 (ja) | 1986-12-10 | 1986-12-10 | 抗アレルギ−剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29236286A JPH0788298B2 (ja) | 1986-12-10 | 1986-12-10 | 抗アレルギ−剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63145225A JPS63145225A (ja) | 1988-06-17 |
| JPH0788298B2 true JPH0788298B2 (ja) | 1995-09-27 |
Family
ID=17780820
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29236286A Expired - Lifetime JPH0788298B2 (ja) | 1986-12-10 | 1986-12-10 | 抗アレルギ−剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0788298B2 (ja) |
-
1986
- 1986-12-10 JP JP29236286A patent/JPH0788298B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63145225A (ja) | 1988-06-17 |
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