JPS61176585A - ラブダン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は酸素化されたラブダン（１ａｂｄａｎｅ　）誘
導体、それらの製法および消炎剤および鎮痛剤としての
それらの使用に関する。

ラブダン誘導体フォースコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）
すなわち７β−アセトキシ−８，１６−エポキシ−１α
、６β、９α−トリヒドロキシ−ラブド−１４−エン−
１１−オンは西ドイツ特許公開公報第２．５５７，７８
４号に記載されておシそして下記式■で示される構造を
有する。

１．９−ジデオキシフォースコリン、すなわち（７β−
アセトキシ−１，９−ジデオキシ−８，１３−エポキシ
−６β−ヒドロキシ−ラブド−１４−エン−１１−オン
）は［Ｔｅｔｒａｈａｄｒｏｎ−Ｌｅｔｔｅｒｓ　Ｊ第
１９巻第１６６９〜１６７２（１９７７）に記載されて
おシそして下記式［Ｋ示される構造を有する。

ｉ 他の天然に存在するフォースコリンは前記刊行物、すな
わち、　「Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｎ　ＬｓｔｔｅｒｓＪ
および［Ｊ、Ｍｅａ、Ｏｈｅｍ、Ｊ２６　、４８６（１
９８３）　Ｋ記載されている。化合物コレフォルシン（
ｃｏｌｅｆｏｒａｉｎ）は西ドイツ特許公開公報第２．
６４０，２７５号に記載されておシ１合成的に修飾され
たフォースコリンは「Ｊ　、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒ
ｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ、　Ｊ　１．７６７（１９８２）、
［Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、Ｊ１６　、４８６　（１９８
３）および西ドイツ特許公開公報第２．６５４，７９６
号に記載されている。

例えばフォースコリンが例としてあげられる酸素化され
たラブダン誘導体は興味ある薬理学的性質を有し、それ
ゆえこれらは心臓および循環疾患、高血圧、緑内障、ア
レルギー、気管支収縮の治療における医薬としておよび
免疫刺激剤（前記刊行物および西ドイツ特許第３，３４
６，３３９号および西ドイツ特許公開公報第３，３１４
，９９９号参照）として適当である。

今驚くべきことに、酸素化されたラブダン誘導体が消炎
および鎮痛性質を有することが見出された。

安全で有効な消炎剤の必要が常に存在する。

炎症は発赤、熱、腫脹および苦痛が特徴である疾患経過
である。最もしばしば出現し慢性でそして最も重い炎症
性疾患は種々の形態における関節炎である。さらに外傷
性損傷および感染においても炎症が生じ得、それゆえそ
の治療にはしばしば消炎剤が用いられる。商業上存在す
る大抵の消炎剤の有用性はそれらの毒性および不都合な
副作用ゆえに制限される。多くが胃の刺激および他の作
用例えば血球および中枢神経系の変化を惹起する。副腎
皮質ステロイドは胃の刺激および正常な副腎機能の抑制
を来す。

本発明は関節炎の治療比おいて現在入手しうる薬物より
有効でありうる良好な消炎作用を有しそして最小限の副
作用しか有しない新規な抗関節炎性化合物を開発するた
めの努力の成果である。

本発明のいくつかの化合物は試験操作において消炎性質
に加え螺痛作用も示す。この付加的な性質は関節炎また
は関連する疾患の治療において望ましい。ただしかかる
化合物は専ら苦痛の職域にのみ用いられうる。

それゆえ本発明は例えばフォースコリンおよヒ１，９−
ジデオキシフォースコリンのような酸素化されたラブダ
ン誘導体の消炎剤および鎮痛剤としての使用、ならびＫ
それらの製造法に関する。

本発明は弐■ （式中Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は同じかまたは相異なって
いてＪＯＨまたは一０ＣＲを意味しここでＲはｃ　１−
ｏ　５−アルキルを表わし、セしてＲ１は式ｍ中の１〜
３位の１つまたはそれ以上に存在でき、わし、ここでＲ
は前記した意味を有する）を有する酸素化されたラブダ
ン誘導体の消炎および鎮痛剤としての使用に関する。本
発明の好ましい化合物は式！を有するフォースコリンお
よび式■を有する１、９−ジデオキシフォースプリンで
ある。

植物コレウス・フォースコーリイ　（Ｏｏｌｅｕｓｆｏ
ｒｓｋｏｈｌｉｉ）から７オースプリンが単離される工
程は西ドイツ特許公開公報第２．５５スフ８４号に記載
されている。

１１物コレウス・フォースコーリイから１，９−ジデオ
キシフォースコリンが単離される工程はまだ詳細には記
載されていない。その単一は［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
　　１ｅｔｔｅｒｓＪ　１９．１６６９〜１６７２（１
９７７）に簡単に記載されている。それゆえ本発明は植
物コレウス・フォースコーリイから１．９−’）チオキ
シフォースコリンを下記工程表に従い単離することから
なる１、９−ジデオキシフォースコリンの製法に関する
。

工程表 乾燥され、粉砕された種物部分 抽出溶液 残留物 残留物 １．９−ジデオキシフォースコリン コレウス・フォースコーリイの好ましくは乾燥されそし
て粉砕された根を用いることが適当でおる。

コレウス・フォースコーリイから本発明の化合物を抽出
するには好ましくは芳香族炭化水素または１〜３個の炭
素原子および３個までのへロメン原子好ましくは３個ま
での塩素原子を有するハロメン化脂肪族炭化水素、また
は１〜６個の炭素原子を有する低級アルカノールを使用
する。これら抽出剤はにンゼン、トルエン、キシレン、
メチレンクロリド、クロロホルム、メタノールおよびエ
タノールが好ましい。抽出剤は好ましくは植物物質に対
し２：１〜１０：１の重量比で使用される。この抽出は
室温から抽出に用いられる溶媒の沸点までの間の温度好
ましくは３０−４０℃で遂行される。抽出溶液を減圧下
。

好ましくは真空下に蒸発させて残留物を得る。

残留物は完全に抽出されるまでさらに例えば石油エーテ
ルのような有機溶媒で処理する。次に石油エーテル抽出
液を好ましくは真空下にさらに＃縮して残留物を得、こ
れをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーおよび結
晶化によシ精製して１．９−ジデオキシフォースコリン
を得る。

本発明のもう一つの特徴はフォースコリンおよび１．９
−ジデオキシフォースコリン忙より表わされる弐■を有
する本発明による化合物が実験動物において消炎および
鎮痛性質を示すことＫＳる。弐■の化合物の消炎活性人
間における活性との良好な相関が存在する弐■の化合物
の消炎活性を証明し、標準薬物と比較するために、急性
のカラゲエニン誘起されたラットの足の浮腫、クロトン
油によシ誘起された局所炎症試験およびアジュバントに
よシ誘起された関節炎試験が用いられた。

ａ）急性のカラゲエニン誘起さ些たラットの足浮腺試験 雄のチャールスーフオスタ−（Ｃｈａｒｌｅｓ−Ｆｏｓ
ｔｅｒ）糸ラット（体重１２０〜１５０ｊｌ　）に１８
時間何ら飼料を与えないが水だけは自由に与えた。０．
５１カルボキシメチルセルロース（ＯＭＯ）中に懸濁さ
れた試験化合物を腹腔的投与する。対照群にはＱ、　５
　＊　（７ＭＯ懸濁液が与えられる。０．５チカラメエ
ニン懸濁液ｏ、ｏ　５ｊｌを左後足の足底領域に皮下注
射する０足の容量をカラゲエニン注射前および注射３お
よび６時間後にマクラブ（ＭａＣｌａｂ）　−容量示差
針で測定する０足容量の低下俤を下記の弐に従い計算す
る。

ワ５ｏ値は薬量応答曲線から計算される。各群は動物６
匹からなる。

ｂ）クロトン油により誘起されたラットの局所炎症試験 エーテル麻酔の下体型１４５〜１６０ｊＩのラット（チ
ャールスーフオスター系統）Ｋ微小ガラス注入器および
尖ってない２０ゲージのカニユーレを用いて耳の前側お
よびうしろ側にクロトン油刺激剤（ピリジン２゜０ＫＩ
Ｉｔ十蒸留水α５ｍｌ＋ジエチルエーテル７、４　ｍお
よびクロトン油０．１！ｌ１ｌ）Ｑ、０５Ｗｄを投与す
るＣ　ＴｏｎｅｌｌＩＧ０氏他、１ｊｌ−ｘｏｇ３７７
．６２５〜６３４（１９６５））。

右側の未処置の耳は対照として役立てられる。

薬剤で処置された群は種々の濃度の化合物を刺激剤と一
緒に受ける。動物を４時間後に殺す。

耳をとシそして直径８ｍのコルク穿孔器でパンチする。

パンチされた部分を直ちに秤量する。

耳の重量増大は左と右の耳の重量差によシ計算される。

試験化合物の局所的な消炎活性は以下の式に従い刺激剤
で処置された耳の重量増加の抑制慢で表わされる。

ＫＤ５Ｑ値は薬量応答曲線から計算される。各群は動物
６匹からなる。

Ｃ）アジュバントによシ誘発されたラットの関節炎 雌のチャールスーフォスター系うツ）（１８０〜ｚｏｏ
ｐ）Ｋ鉱油中のミコバクテリウム・ツベルキュルム（Ｍ
ｙｃｏｂａｃｔｓｒｉｕｍ　Ｔｕｂａｒｃｕｌｕｍ）の
１嗟懸濁液０．１−を尻尾の基部に皮肉注射する。非関
節炎対照には鉱油を注射する。各ラッ）Ｋ対し第７８目
から第２１８目まで毎日Ｍａｃｌａｂ容量示差計容量−
差計および左の後足の容量を測定する。関節炎が始まっ
た場合は、０．５％（３ＭＯ中に懸濁させた試験化合物
を２１日間１日１回腹腔内注射する。しかしながら関節
炎が確立された場合はその代シに０．５１０ＭＯ中に懸
濁された試験化合物を関節炎が完全に形成されたのち、
すなわちアジュバントの注射１５日後、それゆえ１５日
目から２１日目まで１日１回腹腔内注射する。

関節炎が形成される際の足容量の抑制俤は下記のように
して測定される。

確立された関節炎における足容量の抑制チは以下のよう
に計算される。

鎮痛活性 酢酸苦悶試験 雄のマウス（２０〜２５Ｆ）ＫＯ，５チＣＭＯ中に懸濁
された試験化合物を皮下注射する。対照群には０．５９
６０ＭＯのみを与える。３０分後に６％酢酸０．２−を
腹腔内注射する。動物を酢酸により惹起された苦痛を示
すものである特徴的な伸展および苦悶症候群について１
５分間観察する。

各群は動物６匹ずつからなる。

試験群においては平均対照苦悶値の５０１またはそれ以
下までのマウスは保護されたものとして見做される（Ｂ
ｘｕｍｂｅｒｇ氏他、「Ｐｒｏｃ　、Ｂｏａ　、　ＫＸ
Ｐ　。

阻ｏＬＭｅｄ、Ｊ１１８　、７６５〜７６６　（１９６
５）　）ａ　鎮痛活性嘩は以下のように計算される。

釦５ｏ値は薬量応答曲線から算出される。

これらの試験においてフォースコリンおよび１．９−ジ
デオキシフォースコリンによシ例示される本発明による
化合物を用いて得られる結果を以下の表に示す。

ａ）局所 ｂ）全身 トの足の浮廃 鎮痛活性 本発明による化合物はかくの如く活性薬剤と薬剤作用部
位とを接触せしめる任意の手段によシ哩乳動物の関節炎
または他の炎症性疾患の治療または苦痛の軽減に使用さ
れうる。これらは単独の治療物質としてまたは治療物質
と組み合せた形態でそれぞれ慣用の方法で投与されうる
。

これらは単独で投与されうるが、しかしこれらを投薬形
態および慣用の製剤上の実施に応じ担体および／または
助剤と一緒に投与するのが普通である。

通常の投薬形はカプセル、錠剤および粉末のような固体
形におけるかまたはエリキシル、シロップおよび懸濁液
のような液体形における経口投与である。滅菌された液
体形における非経口投与も行われうる。

ゼラチンカプセルは活性成分および粉末状担体例えＩｄ
５クトース、スクロース、マンニトール、殿粉、セルロ
ース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
等を含有する。同じ希釈剤を用いて錠剤も圧縮されうる
１錠剤もカプセルも薬剤が数時間にわたって放出される
徐放性形態で製造されることができる。圧縮され九錠剤
は不快な風味を覆いそして薬剤を大気から保護するため
に１１ｔたは被覆で覆われうるが。

しかしこれらはまた胃腸管中で選択的に崩解されうる腸
溶剤としても調製されうる。

経口使用するための液体投薬形は患者の受容性を増大さ
せるために着色剤および芳香剤を含有しうる。

一般的には水、適当な油状物、食塩溶液、葡萄糖（グル
コース）水溶液および関連する糖溶液およびグリコール
例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ールが非経口用溶液にとって適当な担体である。非経口
投与のための溶液は好都合には活性成分の水溶性塩、適
当な安定剤および必要な場合は緩衝物質を含有する。適
当な安定剤は単独または組み合せ物としての重亜硫酸ナ
トリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のよ
うな酸化防止剤である。クエン酸またはその塩ならびに
ＫＤＴＡ−ナトリウムも使用されうる。その他に非経口
用溶液はにンズアルコニウムクロライド、メチルまたは
プロビルパラインおよびクロロブタノールのような防腐
剤を含有しうる。

適当な製剤上の担体はこの分野における標準テキストで
ある。ＪＬＷ、Ｍａｒｔｉｎ氏の「Ｒｅｍｔｎｇｔｏｎ
′ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　８ｃｉｅｎａｅａ
Ｊ中に記載されている。

かかる組成物中の活性化合物の量は適当な薬用量が得ら
れるであろう程度である０本発明による化合物および製
剤は活性化合物の薬量単位α５〜５０Ｗ９／ｋｇで経口
でおよび薬量単位０．０５〜１０ｑ／＃で非経口的に投
与されうる。

以下の実施例により本発明を説明するが、本発明はそル
らに限定されるものではない。

実施例　１ コレウス・フォースコーリイの乾燥され粉砕された根（
乾燥重量４＃）を総量５２１のベンゼンを用い３回連続
して（２０ぷ、１ｉ、１６兎）３５〜４０℃で抽出した
。抽出の終了は連続する抽出後にＴＬＯプレート上でチ
ルにノイＦの存在についての着色試験が陰性であること
が観察されることにより検査された（バニリン−硫酸ま
たはアニスアルデヒド−硫酸噴霧）。

ベンゼン抽出液を真空下に４０℃以下の温襄で蒸発乾固
させる。残留物（α２＃）を総量６ぶの石油エーテル（
ｂ、ｐ、　６０〜８０℃）を用い３回（それぞれ２崖ず
つ）すシつぶした０石油エーテル層を分離しそして４０
℃以下の温度で真空下に蒸発乾固させた。残留物（５２
，？　’）からシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ
ーによシ粗製１，９−ジデオキシフォースコリンが得ら
れ、このものを酢酸エチル／石油エーテル（１：９）か
ら結晶化させると融点１６２〜１６５℃を有する１、９
−ジデオキシフォースコリン（ｔｚｐ）が得られた。

実施例　２ コレウス・７オースコーリイの乾燥されそして粉砕され
た根（１２＃）を各２５４１ずつのクロロホルムを用い
て抽出し尽した。クロロホルム７５Ｊｌが使用された。

合一したクロロホルム抽出液を炉遇しそして真空下に蒸
発させた。残留物約３００Ｐを各１５羞ずつの石油エー
テルと３回攪拌しそして濾過した。Ｆ液を蒸発乾固させ
るとガム様の残留物（約１２５ｐ　）が得られた。

この残留物を実施例１に記載されるようＫしてさらに処
理して融点１６２〜１６５℃を有する１、９−シデオキ
シフオースコリン３．５８Ｆが得られた。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）鎮痛および／または消炎性薬剤としての式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は同一または相異な
   つていてＨ、ＯＨまたは▲数式、化学式、表等がありま
   す▼を意味しここでＲはＣ＿１〜Ｃ＿３−アルキルを表
   わし、そしてＲ＿１は式中の１〜３位の１つまたはそれ
   以上に存在でき、Ｒ＿４は−ＣＨＯ、−ＣＨ＝ＣＨ＿２
   、▲数式、化学式、表等があります▼または−ＣＨＯＨ
   ＣＨ＿２ＯＨを意味しそしてＸおよびＹはＨまたは▲数
   式、化学式、表等があります▼を表わし、ここでＲは前
   記した意味を有する）を有する化合物の使用。 ２）Ｒ＿１が１−ＯＨ基を表わし、Ｒ＿２がＯＨであり
   、Ｒ＿３およびＸが水素であり、Ｙが▲数式、化学式、
   表等があります▼でありそしてＲ＿４がビニル基を表わ
   す前記特許請求の範囲第１項記載の式IIIを有する化合
   物の使用。 ３）Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＸが水素であり、Ｙ
   が▲数式、化学式、表等があります▼でありそしてＲ＿
   ４がビニル基である前記特許請求の範囲第１項記載の式
   IIIを有する化合物の使用。 ４）コレウス・フオースコーリイ（Ｃｏｌｅｕｓｆｏｒ
   ｓｋｏｈｌｉｉ）から前記特許請求の範囲第３項記載の
   化合物を単離するにあたり、この植物の乾燥しそして粉
   砕された部分を芳香族炭化水素または１〜３個の炭素原
   子および３個までのハロゲン原子を有するハロゲン化脂
   肪族炭化水素または低級アルカノールを用いて抽出し、
   抽出液を減圧下に濃縮し、得られる残留物を石油エーテ
   ルで抽出し、この抽出液を減圧下にさらに濃縮して残留
   物を得、そしてかくして得られる残留物をカラムクロマ
   トグラフイーおよび結晶化により精製することからなる
   方法。