NL8002387A - Chinazolinederivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede farmaceutische preparaten op basis daarvan. - Google Patents
Chinazolinederivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede farmaceutische preparaten op basis daarvan. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8002387A NL8002387A NL8002387A NL8002387A NL8002387A NL 8002387 A NL8002387 A NL 8002387A NL 8002387 A NL8002387 A NL 8002387A NL 8002387 A NL8002387 A NL 8002387A NL 8002387 A NL8002387 A NL 8002387A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- process according
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical class N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 phthalimido ester Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 2
- HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 5-$l^{1}-oxidanyl-3,4-dihydropyrrol-2-one Chemical group O=C1CCC(=O)[N]1 HCXJFMDOHDNDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000845082 Panama Species 0.000 claims 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- NRQJIAVOKMKUOR-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 NRQJIAVOKMKUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXLXDJZJJGALT-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-isochromene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)Cl)OCCC2=C1 TTXLXDJZJJGALT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOHRZNOVPCNMD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)CCC2=C1 UXOHRZNOVPCNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound OC1CC(=O)NC1=O JDXQWYKOKYUQDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1 FYMQPWWNOCENRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CN=CC2=CC=CC=C21 VBUBADWLHFZFDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
* ,-ν . - · ^ * ♦
Chinazolinederivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede farmaceutische preparaten op basis daarvan.
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe derivaten van 1|-amino-6,7-di (lage alkoxy)-2-piperazinochinazoline. De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt als regulatoren van het cardiovasculair systeem en in het bijzonder 5 voor het behandelen van hypertensie.
De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding hebben de formule 1 waarin R een alkylgroep met 1 - U koolstofatomeri voorstelt en n en m elk 0,1 of 2 zijn waarbij m + n 1 of 2 is.
De uitvinding heeft verder betrekking op farmaceutisch 10 aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de formule 1. Dergelijke zouten zijn afgeleid van zuren die niet-toxische zuuradditiezouten vormen met farmaceutisch aanvaardbare anionen zoals het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat of waterstofsulfaat, fosfaat of zuurfosfaat, acetaat, maleaat, fumaraat, succinaat, 15 lactaat, tartraat, citraat, gluconaat, saccharaat en p-tolueen-sulfonaatzouten.
De uitvinding heeft verder betrekking op een werkwijze voor het bereiden van de verbindingen met de formule 1 door reactie van een chinazoline met de formule 2 en een carbonzuur met 20 de formule 3 of een functioneel equivalent daarvan als acylerings-middel, bijvoorbeeld een zuurchloride of zuurbromide, "geactiveer-de"ester of gemengd anhydride van de verbinding met de formule 3.
De zuurchloriden en zuurbromiden kunnen 'op gebruikelijke wijze worden bereid, bijvoorbeeld door reactie van het vrije zuur 25 met respectievelijk thionylchloride en thionylbromide.
Geactiveerde esters die voorkeur hebben zijn de succinimi-do- enjftaalimido-esters die op hun beurt op gebruikelijke wijze 800 23 87 2 kunnen worden bereid bijvoorbeeld door reactie van het vrije zuur en ïJ-hydroxysuccinimide bij aanwezigheid van een dehydra-teringsmiddel bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiimide.
Bruikbare gemengde anhydriden hebben de formule k 5 waarin Y een alkylgroep met 1 - 1+ koolstofatomen voorstelt, bij voorkeur een tert.butylgroep. De anhydriden kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid bijvoorbeeld door reactie van het vrije zuur en een passend gekozen alkanoylchloride met 2 - k koolstofatomen bijvoorbeeld pivaloylchloride, bij aanwezigheid van een 10 base zoals triethylamine,
Wanneer het vrije zuur met de formule 3 wordt gebruikt, verdient het aanbeveling om de reactie uit te voeren bij aanwezigheid van een dehydrateringsmiddel zoals dicyclohexylcarbodiimide.
Bij voorkeur wordt een zuurchloride van het zuur met de 15 formule 3 gebruikt.
Volgens een uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding waarbij een zuurchloride wordt gebruikt, wordt een oplossing van het zuurchloride in een geschikt oplosmiddel bijvoorbeeld methyleenchloride, druppelsgewijs toegevoegd aan een 20 suspensie van het piperazinochinazoline in een geschikt oplosmiddel bijvoorbeeld methyleenchloride, waarbij het mengsel tijdens het toevoegen wordt gekoeld. Na enkele uren roeren bij kamertemperatuur kan het gevormde vaste residu worden afgefiltreerd en worden verdeeld over bijvoorbeeld natriumcarbonaatoplossing en chloroform. 25 De chloroformlaag kan in vacuo worden verdampt en het residu kan worden gechromatografeerd bijvoorbeeld over silicagel. Na elueren met bijvoorbeeld chloroform en daarna met chloroform-methanol, kunnen de juiste fracties worden verenigd. Na indampen in vacuo kan het residu worden omgekristalliseerd bijvoorbeeld in 30 ethylacetaat waarbij het zuivere produkt wordt verkregen.
De piperazinochinazolinen met de formule 2 en de zuren met de formule 3 zijn bekend of kunnen op voor het bereiden van analoge verbindingen bekende wijze worden bereid. Geschikte methoden voor het bereiden van de zuren met de formule 3 zijn 35 bijvoorbeeld beschreven in Arch. Pharm. (Weinheim) 1966, 299, 931; J. Med. Chem. 1963, 6_, 315 en J. Med. Chem., 1968, 8W*.
800 23 87 \ ~ r> 3
De farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de formule 1 kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid bijvoorbeeld door reactie van de vrije base en een passend gekozen zuur in een inert oplosmiddel, en verzamelen van 5 het geprecipiteerde gevormde zout door filtreren. Desgewenst kan het produkt door omkristalliseren worden gezuiverd.
De antihypertensieve activiteit van de verbindingen volgens de uitvinding is gebleken uit hun vermogen om de bloeddruk te verlagen bij niet verdoofde ratten die van zichzelf 10 verhoogde bloeddruk hadden en bij niet verdoofde honden waarbij langs renale weg verhoogde bloeddruk teweeg was gebracht, bij orale toediening in doses tot 5 mg/kg.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen zonder meer worden toegediend maar worden in het algemeen toegediend in 15 combinatie met een farmaceutische drager die is gekozen met het oog op de wijze van toediening en standaard farmaceutische praktijk. Zij kunnen bijvoorbeeld oraal worden toegediend als tabletten die een excipient bevatten zoals zetmeel of lactose, als capsules hetzij alleen of gemengd met een excipient, of als 20 elixers of suspensies die een smaakmiddel of kleurmiddel bevatten. Ook kunnen zij parenteraal worden toegediend bijvoorbeeld intra-musculair, intraveneus of subcutaan. Voor parenterale toediening worden zij het best gebruikt als een steriele waterige oplossing die toevoegingen kan bevatten bijvoorbeeld voldoende zout of 25 glucose om de oplossing isotonisch te maken.
De uitvinding heeft mede betrekking op farmaceutische preparaten die als werkzaam bestanddeel een verbinding met de formule 1 bevatten of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditie-zout daarvan tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunnings-30 middel of drager.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal of parenteraal aan mensen worden toegediend voor het behandelen van hypertensie. Voor een volwassene met een gemiddeld gewicht van 70 kg kan de orale dosis ongeveer 1 - 20 mg/dag bedragen hetzij 35 ineens hetzij verdeeld over 3 doses. Voor intraveneuze toediening bedraagt de dosis ongeveer een vijfde tot een tiende van de dage- 800 23 87 k lijkse orale dosis. Voor een gemiddelde volwassen patiënt bedraagt de afzonderlijke orale dosis in tablet of capsulevom dus ongeveer 1 - 20 mg actieve verbinding. Afhankelijk van het gewicht en de toestand van de patiënt en van de wijze van toe-5 dienen, kunnen indien nodig variaties worden aangebracht.
De uitvinding heeft voorts betrekking op een werkwijze voor het behandelen van mens en dier tegen hypertensie door toedienen van een antihypertensieve hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout 10 daarvan of een farmaceutisch preparaat zoals boven beschreven.
Voorbeeld I
Bereiding van ^-amino-2-Z£-(chroman-2-carbonyl)piperazinq7-6,7-dimethoxychinazoline (schema A)
Een oplossing van chroman-2-carbonylchloride (l,13g) in droge methyleenchloride (20 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd aan een geroerde suspensie van U-amino-6,7-dimethoxy-2- piperazinochinazoline (l,3Ög) in droge methyleenchloride (30 ml) onder koelen met een ijsbad. Het reactiemengsel werd 's nachts geroerd bij kamertemperatuur (20°C). Het gevormde vaste produkt verzadigde 20 werd verzameld en verdeeld over een7waterige natnumcarbonaat-oplossing (30 ml, N) en chloroform (220 ml). De chloroforra-laag werd in vacuo ingedampt en het gevormde residu (2,5g) werd gechromatografeerd over silicagel (I00g) onder elueren met chloroform (200 ml) en daarna met chloroform-methanol (800 ml, 25 97»5 : 2,5). De juiste fracties werden verenigd en in vacuo ingedampt. Het residu werd omgekristalliseerd in ethylacetaat waarbij H-amino-2-ZTi+-(chroman-2-carbonyl)piperazino7-6,7-dimethoxychinazoline (0,625g) met een smeltpunt van 165° - 167° werd verkregen.
30 Elementair analyse C, l Η, % N, % gevonden 6*+,0 6,1 15,*+ berekend voor 6*+,1 6,1 15,6 » 80 0 2 3 87 Λ» 5
Voorbeeld II
Men ging te werk volgens voorbeeld I, echter met dit verschil dat het produkt verkregen na de chromatografische zuivering werd opgenomen in chloroform en behandeld met etherisch waterstof-5 chloride om het hydrochloridezout te vormen. Amino-8,7- dimethoxy-2-A-(2,3-dihydrobenzo /b/furan-2-carbonyl )piperazino/ chinazolinehydrochloride hemihydraat, smeltpunt 280 - 280,5°C, werd bereid uit k-atnino-ó,7-dimethoxy-2-piperazinochinazoline en 2,3“dihydrobenzo/b7 furan-2-carbonylchloride.
10 Elementair analyse C, % H, % H, % gevonden 57,5 5,5 1^,5 berekend voor C^Hg^O^.HCl.jïïgO 57Λ 5,7 1U,6
Voorbeeld III
^ ïe werk gaande volgens voorbeeld II werd U-amino-6,7- dimethoxy-2-/JT-(isochroman-1-carbonylJpiperazinöTchinazoline-hydrochloridehydraat, smeltpunt 281 - 282°C, bereid uit k-amino- 6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazoline en isochroman-1-carbonyl-chloride.
20 Elementair analyse C, % Η, % N, % gevonden 57,2 5,8 1^,2 berekend voor ^^Hg^N^O^.HCl.^O: 57,2 8,0 1^,0
De in de voorbeelden gebruikte zuurchloriden werden bereid 25 door reactie van het overeenkomstige vrije zuur (op zich bekend) en thionylchloride op gebruikelijke wijze.
800 2 3 87
Claims (7)
1. Chinazolinederivaat, gekenmerkt door de formule 1 waarin R een alkylgroep met 1 - U koolstofatomen voorstelt en n en m elk 0, 1 of 2 zijn waarbij m + n 1 of 2 is, en de farma-5 ceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, R in de formule 1 een methylgroep voorstelt.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk dat, de verbinding U-amino-2-/S-(chroman-2-carbonyl)piperazino/-6,7- 10 dimethoxychinazoline is. 1*. Werkwijze voor het bereiden van een chinazolinederivaat, met het kenmerk, dat, een verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 wordt bereid door reactie van een chinazoline met de formule 2 en een carbonzuur met de formule 3 of een functioneel 15 equivalent daarvan als acyleringsmiddel. 5« Werkwijze volgens conclusie met het kenmerk dat, als acyleringsmiddel een zuurchloride of zuurbromide, geactiveerde esters of gemengd anhydride van de verbinding met de formule 3 wordt gebruikt.
6. Werkwijze volgens conclusie 5» met het kenmerk dat, als geactiveerde ester de succinimido- of ftaalimido-ester wordt gebruikt en als gemengd anhydride een verbinding met de formule U waarin Y een alkylgroep met 1 - k koolstofatomen voorstelt.
7. Werkwijze volgens conclusie U zoals beschreven in de 25 voorbeelden I - III.
8. Verbinding met de formule 1 volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan zoals bereid volgens de werkwijze volgens een der conclusies k - J. 9« Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk dat, het 30 preparaat als werkzaam bestanddeel een verbinding met de formule 1 volgens een der conclusies 1 - 3 en 8 bevat, of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan, tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager.
10. Verbindingen, werkwijzen en daarmee verkrijgbare 35 verbindingen alsmede farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 800 2 3 87 V x R0X μ Η ^μ ιίΆ] ΥΥΥ^7 <]Α °- αΑα ι . roAA^n νη2 β°νΛγΝν,/ \|Η ' II ,Γ HOOC-^0_(ctt)_^J -R0Λ ' 1 I 2 ' V νη2 ° ° (Γ^-ί^ι γ — c - ο — c L , . I 4 -Α- CHj0\ Λ κ, ,Ν 1 _ Γϊγ ei ΐιΐ — chAA 4 νη2 ο CH3° Νχτ^ ^ ^ /Α^Α\ΑΝ 0 CH30 I ΝΗε Pfizer Corporation, Colon, Panama 800 23 87
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7914431 | 1979-04-25 | ||
| GB7914431 | 1979-04-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8002387A true NL8002387A (nl) | 1980-10-28 |
| NL182563B NL182563B (nl) | 1987-11-02 |
| NL182563C NL182563C (nl) | 1988-04-05 |
Family
ID=10504770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NLAANVRAGE8002387,A NL182563C (nl) | 1979-04-25 | 1980-04-24 | Antihypertensief 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-chinazoline, werkwijze voor het bereiden c.q. vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met antihypertensieve werking, en gevormd farmaceutisch preparaat met antihypertensieve werking. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4279910A (nl) |
| JP (1) | JPS55145684A (nl) |
| KR (1) | KR830002567B1 (nl) |
| AR (1) | AR224400A1 (nl) |
| AT (1) | AT373596B (nl) |
| BE (1) | BE882967A (nl) |
| CA (1) | CA1132558A (nl) |
| CH (1) | CH642076A5 (nl) |
| CS (1) | CS209950B2 (nl) |
| DD (1) | DD150202A5 (nl) |
| DE (1) | DE3015676A1 (nl) |
| DK (1) | DK121080A (nl) |
| EG (1) | EG14651A (nl) |
| ES (1) | ES8101588A1 (nl) |
| FI (1) | FI64592C (nl) |
| FR (1) | FR2455042A1 (nl) |
| GB (1) | GB2049683B (nl) |
| GR (1) | GR68049B (nl) |
| HU (1) | HU184747B (nl) |
| IE (1) | IE49705B1 (nl) |
| IL (1) | IL59900A (nl) |
| IT (1) | IT1141490B (nl) |
| LU (1) | LU82394A1 (nl) |
| NL (1) | NL182563C (nl) |
| NO (1) | NO152508C (nl) |
| NZ (1) | NZ193511A (nl) |
| PH (1) | PH15156A (nl) |
| PL (1) | PL121470B1 (nl) |
| PT (1) | PT71139A (nl) |
| SE (1) | SE435061B (nl) |
| SU (1) | SU915804A3 (nl) |
| YU (1) | YU41709B (nl) |
| ZA (1) | ZA802488B (nl) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3635979A (en) * | 1969-09-29 | 1972-01-18 | Pfizer | Certain 6- and/or 7-alkoxy-substituted-2 4-bis(disubstituted amino) quinazolines |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
| US4140776A (en) * | 1977-09-16 | 1979-02-20 | Merck & Co., Inc. | N-pyrazinecarbonyl-N'-acylguanidines |
| GB2007656B (en) * | 1977-11-05 | 1982-05-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1980
- 1980-03-20 DK DK121080A patent/DK121080A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-15 US US06/140,534 patent/US4279910A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-16 CS CS802656A patent/CS209950B2/cs unknown
- 1980-04-19 GR GR61722A patent/GR68049B/el unknown
- 1980-04-22 EG EG80247A patent/EG14651A/xx active
- 1980-04-23 IT IT21598/80A patent/IT1141490B/it active
- 1980-04-23 IL IL59900A patent/IL59900A/xx unknown
- 1980-04-23 NZ NZ193511A patent/NZ193511A/xx unknown
- 1980-04-23 AR AR280773A patent/AR224400A1/es active
- 1980-04-23 LU LU82394A patent/LU82394A1/fr unknown
- 1980-04-23 AT AT0218980A patent/AT373596B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 FI FI801306A patent/FI64592C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 DE DE19803015676 patent/DE3015676A1/de not_active Ceased
- 1980-04-24 JP JP5485980A patent/JPS55145684A/ja active Granted
- 1980-04-24 PT PT71139A patent/PT71139A/pt unknown
- 1980-04-24 ES ES490867A patent/ES8101588A1/es not_active Expired
- 1980-04-24 SU SU802912149A patent/SU915804A3/ru active
- 1980-04-24 CA CA350,598A patent/CA1132558A/en not_active Expired
- 1980-04-24 ZA ZA00802488A patent/ZA802488B/xx unknown
- 1980-04-24 CH CH317280A patent/CH642076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 HU HU801016A patent/HU184747B/hu unknown
- 1980-04-24 IE IE827/80A patent/IE49705B1/en unknown
- 1980-04-24 FR FR8009235A patent/FR2455042A1/fr active Granted
- 1980-04-24 NL NLAANVRAGE8002387,A patent/NL182563C/nl not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 YU YU1131/80A patent/YU41709B/xx unknown
- 1980-04-24 GB GB8013543A patent/GB2049683B/en not_active Expired
- 1980-04-24 BE BE0/200366A patent/BE882967A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 NO NO801196A patent/NO152508C/no unknown
- 1980-04-24 DD DD80220686A patent/DD150202A5/de unknown
- 1980-04-24 PH PH23945A patent/PH15156A/en unknown
- 1980-04-24 SE SE8003122A patent/SE435061B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 PL PL1980223755A patent/PL121470B1/pl unknown
- 1980-04-25 KR KR1019800001676A patent/KR830002567B1/ko active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0338746B1 (en) | 2-Alkyl-3-benzoylbenzofurans and pharmaceutical compositions containing them | |
| IL110060A0 (en) | 5-Amino-8-methyl-7-pyrrolidinylquinoline-3-carboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0950418A2 (en) | Composition for preventing or treating ischemic disease | |
| US4933354A (en) | 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid compounds useful for the treatment of mental disorders | |
| KR950001040B1 (ko) | 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 항균제 및 항궤양제 | |
| EP0700914A1 (en) | Camptothecin derivatives, preparations thereof and antitumor agents | |
| US5147883A (en) | Acylbenzoxazolinones compounds | |
| US4806567A (en) | Method for the treatment of ischemia and reperfusion syndromes | |
| JPH0154349B2 (nl) | ||
| NL8002387A (nl) | Chinazolinederivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede farmaceutische preparaten op basis daarvan. | |
| JP2567593B2 (ja) | イミダゾリジントリオン誘導体及び該化合物を有効成分として含有するアレルギ−性疾患治療剤 | |
| US5006546A (en) | Imidazole derivatives | |
| JPH09500863A (ja) | タモキシフェン抵抗性腫瘍の処置用の非代謝性クロミフェン類似体類 | |
| JP2676170B2 (ja) | ビシクロラクタム誘導体 | |
| JP3049284B2 (ja) | ヒダントイン誘導体並びにそれを有効成分とする糖尿病合併症及び循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| US6706732B1 (en) | Nasal preparation of guanidinoimino quinoline derivatives | |
| EP0461343B1 (en) | Cyclopropachromen derivatives | |
| US4000306A (en) | Anti-arrhythmic compositions containing isoindoline derivatives | |
| FI70896B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara diydro-as-triazino/5,6-c/kinolinderivat | |
| JPH05186448A (ja) | ピペラジン誘導体およびその製造法ならびにその医薬用途 | |
| JPH10298197A (ja) | 置換ベンズアミド誘導体 | |
| JPH0366685A (ja) | イミダゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する肝臓疾患治療薬 | |
| JPH0358985A (ja) | ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤 | |
| JPS62190177A (ja) | アビエタミドの誘導体 | |
| EP0511297A1 (en) | Oxathiane derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |