HU184747B - Process for producing new 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-quinazoline derivatives - Google Patents
Process for producing new 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-quinazoline derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184747B HU184747B HU801016A HU101680A HU184747B HU 184747 B HU184747 B HU 184747B HU 801016 A HU801016 A HU 801016A HU 101680 A HU101680 A HU 101680A HU 184747 B HU184747 B HU 184747B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- amino
- dimethoxy
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazolin-4-amine Chemical class N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N1CCNCC1 APKHJGDGWQDBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- NRQJIAVOKMKUOR-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylquinazoline Chemical class C1CNCCN1C1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 NRQJIAVOKMKUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDETZZKGDGINOX-UHFFFAOYSA-N [4-(4-amino-6,7-dimethoxyquinazolin-2-yl)piperazin-1-yl]-(3,4-dihydro-2h-chromen-2-yl)methanone Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 UDETZZKGDGINOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVPHVMVWZKULP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)CC2=C1 QZVPHVMVWZKULP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXOHRZNOVPCNMD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)Cl)CCC2=C1 UXOHRZNOVPCNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 206010038464 renal hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(57)KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az I új általános képletű 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazino-kinazoIin-származékok és azok gyógyászatiíag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására - ahol a képletben n értéke 0,1 vagy 2 és m értéke 0,1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy m és n összege 1 vagy 2.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egy II képletű kinazolint egy (III) általános képletű karbonsav - ahol n és m jelentése a fentiekben megadott - kloridjával, bromidjávai, reakcióképes észterével vagy vegyes anhidridjével mint acilezőszerrel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatiíag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
NH(
HOOC (Hl)
184.747
A találmány tárgya eljárás új 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazino-konazolin-származékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó terápiás szerek előállításá- 5 ra. Az új vegyületek a kardiovaszkuláris rendszer szabályozói és különösen magas vérnyomás kezelésére használhatók.
Az új vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, amelyben _ n értéke 0,1 vagy 2 és ' m értéke 0,1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy m és n összege 1 vagy 2, a találmány oltalmi körébe tartozik továbbá az ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítása is. g
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói olyan savakkal alkotott sók, amelyek gyógyászatilag elfogadható anionokat tartalmazó, nem mérgező savaddíciós sókat, így például hidrokloridot, hidrobromidot, szulfátot vagy diszulfátot, foszfátot vagy saVanyú foszfátot, acetátot, 20 malátot, fumarátot, szukcinátot, laktátot, tartarátot, citrátot, glükönátot, szacharátot és p-teluolszulfonát-sókat képeznek.
Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) képletű kinazolint egy (III) általános képletű karbonsav — ahol n és m a megadott 25 jelentésű -kloridjával vagy bromidjával, reakcióképes észterével vagy vegyes anhidridjével mint acilezőszerrel reagáltatunk.
A savkloridokat vagy -bromidokat a szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy a szabad savat tionilkloriddal illetve -bromiddal reagáltatjuk. 30
Előnyös reakcióképes észterek a szukcinimid- és ftálimidészterek, melyeket szintén a szokásos módokon állítunk elő, például úgy, hogy a szabad savat N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk, dehidratálószer, például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. «c
Alkalmas vegyes anhidridek például a (IV) általá- v' nos képletű vegyületek, ahol Y 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen terc-butilcsoportot jelent, míg n és m a megadott jelentésű. Az anhidrideket a szokásos eljárásokkal állíthatjuk: elő, például úgy, hogy a szabad savat megfelelő, 2—4 szénatomos al- 4θ kanocilkloriddal, például pivaloilkloriddal reagáltatjuk bázis, így trietilamin jelenlétében.
Az eljárásban előnyösen a (III) általános képletű vegyület savkloridját alkalmazzuk.
Savklorid alkalmazásakor példaképpen úgy járhatunk el, hogy a piperazino-kinazolin alkalmas oldó- 46 szerrel, például metilénkloriddal készített szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk a savklorid alkalmas oldószerrel, például metilén-kloriddal készített oldatát, és az adagolás közben a reakcióelegyet hűtjük.
Ezután az elegyet több órán keresztül szobahőmér- __ sékleten keverjük, a keletkező szilárd anyagot leszűrhetjük és megoszthatjuk például nátriumkarbonát-oldat és kloroform között. A kloroformos fázist vákuumban bepárolhatjuk, és a maradékot például sziíikagélen kromatografálhatjuk. Eluálás után, amelyet például klorformmal, majd kloroform-mt tanol gg eleggyel végezhetünk, a megfelelő frakciókat egyesíthetjük, vákuumban bepárolhatjuk és a maradékot például etilacetátból átkristályosíthatjuk, hogy tiszta terméket kapjunk.
A (II) képletű piperazino-kinazolinok és a (III) általános képletű savak ismert vegyületek vagy az iroda- 60 lomból ismert vegyületek előállításának analógiájára állíthatók elő, A (III) általános képletű savakat például az Arch. Pharm. (Weinheim), 1966., 299., 931., J. Med. Chem., 1963., 6., 315. és J. Med Chem., 1968., 11., 844. irodalmi helyeken ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit az ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például oly módon, hogy a szabad bázist közömbös szerves oldószerben a megfelelő savval reagál tatjuk, és a kivált sót szűréssel összegyűjtjük. Szükség esetén a terméket tisztítás céljából átkristályosíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az mutatja, hogy képesek öntudatuknál lévő, spontán magas vérnyomásos patkányok és öntudatuknál lévő, renálisan magas vérnyomásos kutyák vérnyomásának csökkentére, ha orálisan legfeljebb 5 mg/kg adagokban adagoljuk őket.
Az (I) általános képletű vegyületeket beadhatjuk önmagukban, általában azonban valamilyen gyógyászati hordozóanyaggal összekeverve adagoljuk őket, ahol a hordozóanyagot a beadás módjától és az általános gyógyászati gyakorlattól függően választjuk meg. így például beadhatjuk őket orálisan tabletták alakjában, amelyek kötőanyagokat, így keményítőt vagy laktózt tartalmaznak, kapszulákban, amelyek a hatóanyagot önmagukban vagy kötőanyagokkal összekeverve tartalmazzák vagy pedig elixirek vagy szuszpenziók alakjában, amelyek ízesítőanyagokat és színezőanyagokat tartalmaznak. Injektálhatjuk őket parenterálisan, például intramuszkulárisan, intravénásán vagy szubkután. Parenterális adagolás céljából a legjobban steril vizes oldat alakjában alkalmazható, amely egyéb oldott anyagokat tartalmazhat, például elegendő konyhasót vagy glükózt, hogy az oldatot izotóniássá tegye.
A találmány tehát olyan gyógyászati készítményt is nyújt, amely egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak egy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóját tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hígítószerrel vagy hordozóanyaggal együtt.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a humán gyógyászatban magas vérnyomás kezelésére használhatjuk, az adagolás orális vagy parenterális lehet. Az orális adag átlagos, 70 kg súlyú felnőtt beteg esetén naponta körülbelül 1-20 mg, egyszeri adagban vagy legfeljebb 3 adagra osztva. Az intravénás adag a napi orális adagnak körülbelül 1/5-1/10 része. így egy átlagos felnőtt beteg egyéni orális adagjai tabletta vagy kapszula alakjában körülbelül 1 -20 mg hatóanyagnak felelnek meg. Szükség esetén a fenti adagoktól a kezelendő személy súlyától és állapotától és az adagolás módjától függően el kell térni,ez szakember számára ismert.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
4-Amino-2-[4-(kromán-2-karbonil)-piperazino]-6,7-dimetoxi-kinazolin (V képletű vegyület) előállítása
1,38 g 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazino-kinazolln 30 nű abszolút metilénkloriddal készített szuszpenziójázhoz jégfürdővel történő hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 1,13 g kromán-2-karbonilklorid 20 ml abszolút metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán átszobahő-21
184.747 mérsékleten (20 °C) keverjük, a keletkező szilárd terméket összegyűjtjük és megosztjuk 30 ml n vizes nátriumkarbonát-oldat és 220 ml kloroform között. A 5 klorformos fázist vákuumban bepároljuk, és a keletkező maradékot (2,5 g) 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként 200 ml klorformot, majd 800 ml, 97,5:2,5 arányú kloroform -metanol elegyet használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, vákuumbán bepároljuk és a maradékot etilacetátból átkris- '0 tályosítjuk. így 0,625 g 4-amino-2-[4-(kromán-2-karbonil)-piperazino]-6,7-dimetoxi-kinazolint kapunk, amelynek olvadáspontja 165—167 °C.
Elemzési eredmények C27H27N5O4 összegképletre: számított:C 64,0%,H 6,1%, N 15,4%, <c talált: C 64,1%, H 6,1%,N 15,6%.
2. példa
Az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban a terméket a kromatográfiás tisztítás után kloroformban felvesszük, és a hidroklorid előállítása céljából éteres sósav-oldattal kezeljük. így 4-amino-6,7-dímet- JO oxi-2-piperazino. kinazolinból és 2,3-dihidro-benzo-[b)furán-2-karbonilkloridból kiindulva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[b]furán-2-karbonil) -piperazinoj-kinazolin-hidroklorid-hemihidrátot kapunk, amelynek olvadásponta 280-280,5 °C.
Elemzési eredmények Cj7HjjNjO4.HCl.lj2 H2O összegképletre:
számított:C 57,5%,H 5,5%,N 14,5%, talált: C 57,4%, H 5,7%, N 14,6%.
3. példa
A 2. példa szerinti módon járunk'el, így 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazino-kinazolinból és izokromán-1 -karbonilldoridból kiindulva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-[4-(izokromán-l-karbonil)-piperazino]-kinazolin-hidrokloridhidrátot állítunk elő, amelynek olvadáspontja 281-282 °C.
Elemzési eredmények C2 4H2 7N5 04 ,HC1.H2 O összegképletre * számított:C 57,2%,H 5,6%,N 14,2%, talált: C 57,2%, H 6,0%, N 14,0%.
A fenti példákban alkalmazott savkloridokat úgy állítottuk elő, hogy a megfelelő szabad savakat (ezek önmagukban ismert vegyületek) ismert módon tionilkloriddal reagáltattuk.
A vegyületek gyógyászati hatása
Példa szám maximális vérnyomás- maximális vérnyomásesés esés ideje
104% 4 óra
52% 44 óra
50% 1 óra
Maximális %-os vérnyomásesés« 100/1 X max .vérnyomásesés (mm) kontroll vérnyomás (mm)
Claims (2)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás az (I) általános képletű 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazino-kinazolin-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására - ahol a képletbenN értéke 0,1 vagy 2 és m értéke 0,1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy m és n összege 1 vagy 2-, azzal jellemezve, hogy egy (II) képletű kinazolint egy (III) általános képletű karbonsav - ahol n és m jelentése a fentiekben megadott — kloridjával, 50 bromidjával, reakcióképes észterével vagy vegyes ánhidridjével mint acilezőszerrel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott (I) általánosTcépletti vegyületet gyógyászatilag elfogadható savval savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. i45 génypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol n értéke 0,1 vagy 2 és m értéke 0,1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy m és η 1 vagy 2-, vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos módon, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.2 db rajzKiadja: Országos Találmányi Hivatal Felelős kiadó: Himer ZoltánKÓDEX-3184.747Nemzetközi osztályozás: C 07 D 405/14
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7914431 | 1979-04-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184747B true HU184747B (en) | 1984-10-29 |
Family
ID=10504770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU801016A HU184747B (en) | 1979-04-25 | 1980-04-24 | Process for producing new 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-quinazoline derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4279910A (hu) |
| JP (1) | JPS55145684A (hu) |
| KR (1) | KR830002567B1 (hu) |
| AR (1) | AR224400A1 (hu) |
| AT (1) | AT373596B (hu) |
| BE (1) | BE882967A (hu) |
| CA (1) | CA1132558A (hu) |
| CH (1) | CH642076A5 (hu) |
| CS (1) | CS209950B2 (hu) |
| DD (1) | DD150202A5 (hu) |
| DE (1) | DE3015676A1 (hu) |
| DK (1) | DK121080A (hu) |
| EG (1) | EG14651A (hu) |
| ES (1) | ES8101588A1 (hu) |
| FI (1) | FI64592C (hu) |
| FR (1) | FR2455042A1 (hu) |
| GB (1) | GB2049683B (hu) |
| GR (1) | GR68049B (hu) |
| HU (1) | HU184747B (hu) |
| IE (1) | IE49705B1 (hu) |
| IL (1) | IL59900A (hu) |
| IT (1) | IT1141490B (hu) |
| LU (1) | LU82394A1 (hu) |
| NL (1) | NL182563C (hu) |
| NO (1) | NO152508C (hu) |
| NZ (1) | NZ193511A (hu) |
| PH (1) | PH15156A (hu) |
| PL (1) | PL121470B1 (hu) |
| PT (1) | PT71139A (hu) |
| SE (1) | SE435061B (hu) |
| SU (1) | SU915804A3 (hu) |
| YU (1) | YU41709B (hu) |
| ZA (1) | ZA802488B (hu) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3511836A (en) * | 1967-12-13 | 1970-05-12 | Pfizer & Co C | 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines |
| US3663706A (en) * | 1969-09-29 | 1972-05-16 | Pfizer | Use of 2,4-diaminoquinazolines as hypotensive agents |
| US4026894A (en) * | 1975-10-14 | 1977-05-31 | Abbott Laboratories | Antihypertensive agents |
| US4001237A (en) * | 1976-02-18 | 1977-01-04 | Bristol-Myers Company | Oxazole, isoxazole, thiazole and isothiazole amides |
| US4140776A (en) * | 1977-09-16 | 1979-02-20 | Merck & Co., Inc. | N-pyrazinecarbonyl-N'-acylguanidines |
| GB2007656B (en) * | 1977-11-05 | 1982-05-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1980
- 1980-03-20 DK DK121080A patent/DK121080A/da not_active IP Right Cessation
- 1980-04-15 US US06/140,534 patent/US4279910A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-16 CS CS802656A patent/CS209950B2/cs unknown
- 1980-04-19 GR GR61722A patent/GR68049B/el unknown
- 1980-04-22 EG EG80247A patent/EG14651A/xx active
- 1980-04-23 LU LU82394A patent/LU82394A1/fr unknown
- 1980-04-23 AT AT0218980A patent/AT373596B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 AR AR280773A patent/AR224400A1/es active
- 1980-04-23 FI FI801306A patent/FI64592C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-23 DE DE19803015676 patent/DE3015676A1/de not_active Ceased
- 1980-04-23 IT IT21598/80A patent/IT1141490B/it active
- 1980-04-23 IL IL59900A patent/IL59900A/xx unknown
- 1980-04-23 NZ NZ193511A patent/NZ193511A/xx unknown
- 1980-04-24 DD DD80220686A patent/DD150202A5/de unknown
- 1980-04-24 BE BE0/200366A patent/BE882967A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 CH CH317280A patent/CH642076A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 YU YU1131/80A patent/YU41709B/xx unknown
- 1980-04-24 IE IE827/80A patent/IE49705B1/en unknown
- 1980-04-24 PT PT71139A patent/PT71139A/pt unknown
- 1980-04-24 NO NO801196A patent/NO152508C/no unknown
- 1980-04-24 GB GB8013543A patent/GB2049683B/en not_active Expired
- 1980-04-24 CA CA350,598A patent/CA1132558A/en not_active Expired
- 1980-04-24 SU SU802912149A patent/SU915804A3/ru active
- 1980-04-24 ZA ZA00802488A patent/ZA802488B/xx unknown
- 1980-04-24 JP JP5485980A patent/JPS55145684A/ja active Granted
- 1980-04-24 HU HU801016A patent/HU184747B/hu unknown
- 1980-04-24 ES ES490867A patent/ES8101588A1/es not_active Expired
- 1980-04-24 PH PH23945A patent/PH15156A/en unknown
- 1980-04-24 NL NLAANVRAGE8002387,A patent/NL182563C/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 SE SE8003122A patent/SE435061B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 FR FR8009235A patent/FR2455042A1/fr active Granted
- 1980-04-25 KR KR1019800001676A patent/KR830002567B1/ko active
- 1980-04-25 PL PL1980223755A patent/PL121470B1/pl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH695216A5 (de) | Verfahren zur Herstellung eines nicht hydratisierten Salzes eines Piperidinderivats und eine so erhältliche neue kristalline Form eines solchen Salzes. | |
| US3301855A (en) | Derivatives of 4-nu-(2-nu, nu-dimethylaminolower alkyl)-amino quinazoline | |
| EP0035868A1 (en) | Bicyclic compounds, their production and use | |
| CN1064681C (zh) | 杂环化合物 | |
| US20040138171A1 (en) | Use of glycyrrhizin and its derivatives as MCP-1 production inhibitors | |
| EP0028778A1 (en) | Antibacterial compositions comprising a beta-lactam-type compound and a 3-substituted propenoate | |
| HU184747B (en) | Process for producing new 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazino-quinazoline derivatives | |
| AU777920B2 (en) | Beta-D-5-thioxylose derivatives, preparation method and therapeutic use | |
| SU1551245A3 (ru) | Способ получени производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей | |
| HUT75341A (en) | New salts of 2-[(2,6-dichloro-phenyl)-amino]-phenyl-acetoxy-acetic acid with organic bases, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing the said compds. | |
| JP2001507711A (ja) | テトラゾリルベンゾピランの製法 | |
| IE50293B1 (en) | 2-amino-3-(alkylthiobenzoyl)phenylacetic acids | |
| CN1308629A (zh) | 粒度减小形式的1－(6－氯萘－2－基磺酰基)－4－[4－(4－吡啶基)苯甲酰基]哌嗪 | |
| US20040142882A1 (en) | Use of glycyrrhizin and its derivatives as RANTES inducers | |
| JPH05239045A (ja) | ラクトンおよびラクタム化合物 | |
| EP0004389B1 (en) | 4-amino-6,7-dimethoxy quinazoline derivatives, process for their preparation, their use and a pharmaceutical composition | |
| JP2906236B2 (ja) | ビシクロ化合物 | |
| US4022910A (en) | L-3-hydroxymethyltyrosine and salts thereof for lowering blood pressure | |
| JPH03206038A (ja) | 抗菌剤 | |
| EP0115409A2 (en) | Indane derivatives, their production and use thereof | |
| JPS63150224A (ja) | 脳機能改善薬 | |
| US4115565A (en) | 6,7-Dimethoxy-2-(4-thiomorpholinyl)-4-quinazolinamine and related sulfoxide and sulfone | |
| JPH02145573A (ja) | ビスベンジルイソキノリン誘導体 | |
| HU193727B (en) | Process for producing pyrazolo/1,5-a/pyridine derivatives | |
| JPS61143372A (ja) | クロマン化合物及びそれを含有する降コレステロール剤 |