DD150202A5 - Verfahren zur herstellung neuer piperazinochinazolin-derivate - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinochinazolin-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit Wirkung als Regulatoren des kardiovaskulaeren Systems. Sie werden angewandt als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Hypertension. Ziel der Erfindung ist die Herstellung von Verbindungen mit antihypertensiver Wirkung. Erfindungsgemaesz werden Verbindungen d. Formel (I) hergestellt und deren pharmazeutisch annehmbare Saeureadditionssalze, worin R C&ind1!-C&ind4!-Alkyl, n 0, 1 oder 2 und m 0, 1 oder 2 ist, mit der Maszgabe, dasz m + n = 1 oder 2 ist.
Description
Berlin, den 22· 8« 80 AP C 07 D/220 686
GZ 57 359 13
Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinochinazolin-Derivate Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperazinochinazolin-Derivate.
Die erfindungsgemaß hergestellten Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, Sie werden angewandt als Arzneimittel, speziell als Regulatoren des kardiovaskulären Systems und insbesondere bei der Behandlung von Hypertension,
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen bisher zur Behandlung von Hypertension angewandt wurden.
Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Piperazinochinazolin-Derivaten bekannt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung von neuen Piperazinochinazolin-Derivaten mit antihypertensiver Wirkung.
ParleyImCj111 des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete, leicht zugängliche Ausgangsverbindungen und geeignete Reaktionsbedingungen zur Herstellung von neuen Piperazinochinazolin-
22, 8. 80
AP C 07 D/220 686
GZ 57 359 18
Derivaten aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue 4-Amino-6,7-di(niederalkoxy)-2-piperazinochinazolin-Derivate hergestellt.
Die erfindungsgemäSen neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel
NH,
worin R C1-C4
η Ο, 1 oder 2
m 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß m + η
= 1 oder 2 - *
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche mit Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat, Acetat, Maleat, Furnarat, Succinat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen
22. S. 80
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eines Chinazoline der Formel
R0 \^\^NV^-N Ψ (")
mit einer Carbonsäure der Formel
^c
(Ciyn
HOOC ^^
oder deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel, z, B. einem Säurechlorid oder -bromid, einem "aktivierten" Ester oder einem gemischten Anhydrid der Verbindung der Formel (III) hergestellt werden.
Die Säurechloride oder -bromide können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z„ B. durch Umsetzen der freien Säure mit Thionylchlorid bzw. -bromid.
Die bevorzugten aktivierten Ester sind die Succinimido- und Phthalimidoester, die wiederum nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden können, z« B. durch Umsetzen der freien Säure mit N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, z. B4 Dicyclohexylcarbodiimid.
22. 8. 80
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- 4 —
Geeignete gemischte Anhydride haben die Formel
Y-c-o-c
worin Y eine C1-C.-Alkylgruppe, vorzugsweise eine t-Butylgruppe ist. Die Anhydride können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z. B. durch Umsetzen der freien Säure mit dem geeigneten C2-C -Alkanoylchlorid, z. B, Pivaloylchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin,
Wenn die freie Säureform (III) verwendet wird, sollte die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie Cyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird ein Säurechlorid von (III) eingesetzt.
Bei einer typischen Arbeitsweise unter Verwendung eines solchen Säurechlorids wird dessen Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B» Methylenchlorid, zu einer Suspension des Piperazinochinazolins in einem geeigneten Lösungsmittel, z· B. Methylenchlorid, getropft, wobei das Reaktionsgemisch während der Zugabe gekühlt wird. Nach Rühren bei Raumtemperatur für einige wenige Stunden kann der anfallende feste Rückstand abfiltriert und zwischen z. B. Natriumcarbonatlösung und Chloroform verteilt werden, Die Chloroformschicht kann im Vakuum eingeengt und der Rückstand an beispielsweise Kieselgel chromatografiert werden. Nach dem Eluieren mit
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2.20686
ζ. B, Chloroform, dann Chloroform/Methanol, können geeignete Fraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus beispielsweise Ethylacetat umkristallisiert werden, um das Reinprodukt zu liefern.
Die Piperazinochinazoline der Formel (II) und die Säuren der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können nach dem Stand der Technik analogen Arbeitsweisen hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Herstellung der Säuren (III) sind z. B. in Arch. Pharm. (Weinheim) 1966, 299, 931; 3, Med. Chem. 1963, ,6, 315 und D, Med, Chem. , 1968, _11, 844, beschrieben.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden« z. B. durch Umsetzen der freien Base mit der geeigneten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel und Sammeln des anfallenden Niederschlags des Salzes durch Filtrieren, Wenn nötig, kann das Produkt zur Reinigung umkristallisiert werden.
Die antihypertensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbin* düngen zeigt sich in ihrem Vermögen zur Senkung des Blutdrucks von bei Bewußtsein befindlichen, spontan hypertensiven Ratten und bei Bewußtsein befindlichen, renal hypertensiven Hunden bei oraler Verabreichung in Dosen von bis zu 5 mg/kg.
Bei einem Test auf Toxizität, ausgeführt an der Ratte, wurden bei einer Dosierung von 5 mg/kg p. q» keine toxischen Nebenwirkungen festgestellt.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und die pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten mit Excipientien wie Stärke oder Lactose oder in Kapseln, entweder allein oder im Gemisch mit Excipientien* oder in Form von Elixieren oder Suspensionen mit Aroma- oder Farbstoffen verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, z» B, intramuskulär, intravenös oder subkutan» Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z« B. genügen Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
So liefert die Erfindung auch ein Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbarem Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger»
Menschen können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Hypertension etweder auf oralem oder auf parenteralem Wege verabreicht werden, und zwar oral in Dosismen-? gen im Bereich von etwa 1 bis 20 mg/Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), in einer einzigen Dosis oder in bis zu drei Teildosen unterteilt gegeben. Intravenöse Dosismengen wären etwa 1/5 bis 1/10 der oralen Tagesdosis· So liegen für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten die oralen Einzeldosen in Tabletten- oder Kapselform etwa im Bereich von 1 bis 20 mg der aktiven Verbindung, Schwankungen treten notwendigerweise in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des zu Behandelnden und vom ge-
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wählten bestimmten Verabreichungsv/eg auf, wie dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt.
Die Erfindung ermöglicht die Behandlung eines Tieres, den Menschen eingeschlossen, mit Hypertension, wozu dem Tier eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder eines Arzneimittels·, wie oben definiert, verabreicht wird,
Ausführungsbeispiel
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in C angegeben:
Herstellung von 4-Amino-2-/4-(chroman-2-carbonyl)piperazino/ -6,7-dimethoxychinazolin
Eine Lösung von 1,13'g Chroman-2-carbonyichlorid in 20 ml Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Suspension von 1,38 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin in 30 ml trockenem Methylenchlorid unter Eisbadkühlung getropft. Das Reaktionsgemisch v^urde bei Raumtemperatur (20 °C) über Nacht
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Q6 86 a
— O —
gerührt, das angefallene Feststoffprodukt gesammelt und zwischen gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung (30 ml) und Chloroform (220 ml) verteilt. Die Chloroformschicht wurde im Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand (2,5 g) wurde an 100 g Kieselgel unter Eluieren mit 200 ml Chloroform, dann mit 800 ml Chloroform/Methanol (97,5 : 2,5) chromatografiert« Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 0,625 g 4-Amino-2-/4-(chroman-2-carbonyl)-piperazino/-6,7-dimethoxychinazolin, Schmp, 165 bis 167 0C zu ergeben.
Analyse, %i
gef.: C 64,0; H 6,1; N 15,4
berechnet für ...
C24H27N5O4 : C 64,1; H 6,1; N 15,6.
Nach einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 1 mit der Ausnahme, daß das nach der chromatographischen Reinigung erhaltene Produkt in Chloroform aufgenommen und mit etherischem Chlorwasserstoff zur Bildung des Hydrochlorids behandelt wurde, wurde 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-(2,3-dihydrobenzo/b/furan-2-carbonyl)piperazino/chinazolin-Hydrochlorid-Hemihydrat, Schmp· 280 bis 280,5 0C1 aus 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin und 2,3-Dihydrobenzo-/b/ furan-2-carbonylchlorid hergestellt.
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Analyse, %i
gef·: C 57,5; H 5,5; N 14,5
berechnet für C23H25N5O4.HCl.-H2O: C 57,4; H 5,7; N 14,6.
Nach einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 2 wurde 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-/4-(isochroman-l-carbonyl) piperazine·/ chinazolin-Hydrochlorid-Hydrat, Schmp,: 281 bis 282 0C1 aus 4-Amioo-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin und Isochroman-1-carbonylchlorid hergestellt.
Analyse,, %z
gef.: C 57,2; H 5,6; N 14,2
berechnet für C24H27N5O4^HCLH2O: C 57,2; H 6,0; N 14,0.
Die in den obigen Beispielen verwendeten Säurechloride wurden durch Umsetzen der entsprechenden freien Säuren (die ihrerseits bekannte Verbindungen sind) mit Thionylchlorid nach herkömmlichen Techniken hergestellt.
Claims (3)
- 22. 8β 80AP C 07 D/220GZ 57 359 18- 10 -Erfindunqsanspruch!♦ Verfahren zur Herstellung eines Chinazolins der Formelrnworin R C^-C^-Alkyl,η O, 1 oder 2
und m O1 1 oder 2 ist,mit der Maßgabe, daß m + η = 1 oder 2,und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, gekennzeichnet dadurch, daß ein Chinazolin der FormelRONH,worin R wie obeen definiert ist,mit einer Carbonsäure der FormelHOOC(III), - 22. 8. 80AP C 07 D/220 686GZ 56 359 18ο ο 6worin η und m wie oben definiert sind, oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel umgesetzt wird,.worauf gegebenenfalls das Produkt der Formel (I) durch Umsetzen mit einer nicht-toxischen Säure in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt wird»2» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß als funktionelles Äquivalent ein Säurechlorid oder -bromid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung der Formel (III) als Acylierungsmittel verwendet wird*
- 3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß als aktivierter Ester der Succinimido- oder Phthalimidoester der Verbindung der Formel (III) und als gemischtes Anhydrid ein solches der Formelworin Y eine C^-C^-Alkylgruppe ist und m und η wie in Punkt 1 definiert sind, verwendet wird*
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