DE3015676A1 - Neue piperazinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents
Neue piperazinochinazolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittelInfo
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Description
PFIZER CORPORATION Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama
Neue Piperazinochinazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung bezieht sich auf therapeutische Mittel, die neue 4-Amino-6,7-di(niederalkoxy)-2-piperazinochinazolin-Derivate
sind und als Regulatoren des kardiovaskulären Systems und insbesondere bei der Behandlung von Hypertension
brauchbar sind, sowie auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung, und solche Derivate enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen haben die allgemeine
Formel
(I)
worin R C1-C.-Alkyl,
η Ο, 1 oder 2
und m 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß m + η = 1 oder 2,
und m 0, 1 oder 2 ist, mit der Maßgabe, daß m + η = 1 oder 2,
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen sind solche mit Säuren, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden und pharmazeutisch annehmbare
Anionen enthalten, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saure Phosphat,
Acetat, Maleat, Fumarat, Succinat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen
eines Chinazolins der Formel
IJH
N K
mit einer Carbonsäure der Formel
(cH2y
Hcoc ö{ca,)
oder deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel,
z.B. einem Säurechlorid oder -bromid, einem "aktivierten" Ester oder einem gemischten Anhydrid der Verbindung der
Formel (III) hergestellt werden.
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Die Säurechloride oder -bromide können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der
freien Säure mit Thionylchlorid bzw. -bromid.
Die bevorzugten aktivierten Ester sind die Succinimido- und
Phthalirtiidoester, die wiederum nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden können, z.B. durch Umsetzen der
freien Säure mit N-Hydroxysuccinimid in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels,
z.B. Dicyclohexylcarbodiimid.
Geeignete gemischte Anhydride haben die Formel
worin Y eine Cj-C.-Alkylgruppe, vorzugsweise eine t-Butylgruppe
ist. Die Anhydride können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien
Säure mit dem geeigneten C^-C.-Alkanoylchlorid, z.B. Pivaloylchlorid,
in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin.
Wenn die freie Säureform (III) verwendet wird, sollte die Reaktion im allgemeinen in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels,
wie Cyclohexylcarbodiimid, durchgeführt werden.
Vorzugsweise wird ein Säurechlorid von (III) eingesetzt.
Bei einer typischen Arbeitsweise unter Verwendung eines solchen Säurechlorids wird dessen Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel,
z.B. Methylenchlorid, zu einer Suspension des Piperazinochinazolins in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
Methylenchlorid, getropft, wobei das Reaktionsgemisch während der Zugabe gekühlt wird. Nach Rühren bei Raumtemperatur
3 0 0 4 8/
für einige wenige Stunden kann der anfallende feste Rückstand abfiltriert und zwischen z.B. Natriumcarbonatlösung
und Chloroform verteilt werden. Die Chloroformschicht kann im Vakuum eingeengt und der Rückstand an beispielsweise
Kieselgel chromatografiert werden. Nach dem Eluieren mit z.B. Chloroform, dann Chloroform/Methanolr können geeignete
Fraktionen vereinigt, im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus beispielsweise Äthylacetat umkristallisiert werden,
um das Reinprodukt zu liefern.
Die Piperazinochinazoline der Formel (II) und die Säuren der Formel (III) sind entweder bekannte Verbindungen oder können
nach dem Stand der Technik analogen Arbeitsweisen hergestellt werden. Geeignete Verfahren zur Herstellung der Säuren (III)
sind z.B. in Arch. Pharm. (Weinheim) 1966, 299, 931; J. Med.
Chem. 1963, £, 315 und J. Med. ehem., 1968, VW 844, beschrieben.
Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen
Verbindungen können nach herkömmlichen Arbeitsweisen hergestellt werden, z.B. durch Umsetzen der freien
Base mit der geeigneten Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel und Sammeln des anfallenden Niederschlags des
Salzes durch Filtrieren. Wenn nötig, kann das Produkt zur Reinigung umkristallisiert werden.
Die antihypertensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
zeigt sich in ihrem Vermögen zur Senkung des Blutdrucks von bei Bewußtsein befindlichen, spontan hypertensiven
Ratten und bei Bewußtsein befindlichen, renal hypertensiven Hunden bei oraler Verabreichung in Dosen von bis zu
5 mg/kg.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können alleine verabreicht
werden, werden aber im allgemeinen im Gemisch mit einem phar-
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mazeutischen Träger verabreicht, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis
ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in Form von Tabletten mit Excipientien wie Stärke oder
Lactose oder in Kapseln, entweder alleine oder im Gemisch mit Excipientien, oder in Form von Elixieren oder Suspensionen
mit Aroma- oder Farbstoffen verabreicht werden. Sie können parenteral injiziert werden, z.B. intramuskulär, intravenös
oder subkutan. Für parenterale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung verwendet,
die andere gelöste Stoffe enthalten kann, z.B. genügen Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.
So liefert die Erfindung auch ein Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalz zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
Menschen können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung
von Hypertension entweder auf oralem oder auf parenteralem Wege verabreicht werden, und zwar oral in Dosismengen
im Bereich von etwa 1 bis 20 mg/Tag für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten (70 kg), in einer einzigen
Dosis odar in bis zu drei Teildosen unterteilt gegeben. Intravenöse Dosismengen wären etwa 1/5 bis 1/10 der oralen
Tagesdosis. So liegen für einen durchschnittlichen erwachsenen Patienten die oralen Einzeldosen in Tabletten- oder
Kapselform etwa im Bereich von 1 bis 20 mg der aktiven Verbindung. Schwankungen treten notwendigerweise in Abhängigkeit
vom Gewicht und dem Zustand des zu Behandelnden und vom gewählten bestimmten Verabfeichungsweg auf, wie dem
Fachmann auf dem Gebiet bekannt.
Die Erfindung ermöglicht die Behandlung eines Tieres» den
Menschen eingeschlossen, mit Hypertension, wozu dem Tier eine antihypertensive Menge einer Verbindung der Formel (I)
oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes oder eines Arzneimittels, wie oben definiert, verabreicht
wird.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben:
Herstellung von 4-Amino-2-/"4- (chroman-2-carbonyl)piperazinq7
-6,7-dimethoxychinazolin
NH
Eine Lösung von 1,13 g Chroman-2-carbonylchlorid in 20 ml
Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Suspension von 1,38 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin in 30 ml
trockenem Methylenchlorid unter Eisbadkühlung getropft. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur (20 0C) über Nacht
gerührt, das angefallene Feststoffprodukt gesammelt und zwischen
gesättigter wässriger Natriumcarbonatlösung (30 ml) und Chloroform (220 ml) verteilt. Die Chloroformschicht wurde im Vakuum
eingeengt, und der erhaltene Rückstand (2,5 g) wurde an 100 g Kieselgel unter Eluieren mit 200 ml Chloroform,
dann mit 800 ml Chloroform/Methanol (97,5 : 2,5) chromatografiert.
Geeignete Fraktionen wurden vereinigt, im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert,
um 0,625 g 4-Amino-2-/4-(chroman-2-carbonyl)-piperazino/-6,7-dimethoxychinazolin,
Schmp. 165 - 167 °, zu ergeben.
0300-46/0709
Analyse, %;
gef. : C 64,0; H 6,1; N 15,4
berechnet für
C24H27N5O4 : C 64,1; H 6,1; N 15,6.
Nach einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 1, mit
der Ausnahme, daß das nach der chromatographischen Reinigung erhaltene Produkt in Chloroform aufgenommen und mit
ätherischem Chlorwasserstoff zur Bildung des Hydrochlorids behandelt wurde, wurde 4-Amino-6, 7-dimethoxy-2-/"4- (2,3-dihydrobenzo/b7furan-2-carbonyl)piperazino7chinazolin-Hydrochlorid-Hemihydrat,
Schmp. 280 - 280,5 °, aus 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin
und 2,3-Dihydrobenzo-/b7furan-2-carbonylchlorid
hergestellt.
Analyse, %;
gef.: C 57,5; H 5,5; N 14,5
berechnet für C23H25N5O4-HCl-^H2O: C 57,4; H 5,7; N 14,6.
Nach einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 2 wurde 4-Aitiino-6 , 7-dimethoxy-2-/4- (isochroman-1-carbonyl) piperazino/chinazolin-Hydrochlorid-Hydrat,
Schmp.: 281-282 °, aus 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinochinazolin und Isochroman-
1-carbonylchlorid hergestellt.
Analyse, %;
gef.: C 57,2; H 5,6; N 14,2
berechnet für C24H27N5O4-HCl-H2O: C 57,2; H 6,0; N 14,0.
0300A6/0709
Die in den obigen Beispielen verwendeten Säurechloride wurden durch umsetzen der entsprechenden freien Säuren
(die ihrerseits bekannte Verbindungen sind) mit Thionylchlorid nach herkömmlichen Techniken hergestellt.
030046/0709
Claims (7)
1. Verbindungen der Formel
ϊ-) 2 η
N-L- - ■ — (i,
worin R C1-C4
η O, 1 oder 2 und m 0, 1 oder 2 ist,
mit der Maßgabe, daß m + η = 1 oder 2,
und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R CH-. ist.
3. 4-Amino-2-/4-(chromanr2-carbonyl)piperazino/-6
7-dimethoxychinazolin.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Chinazolin der Formel
030046/0709
mit einer Carbonsäure der Formel
- (ID
(III)
oder mit deren funktionellem Äquivalent als Acylierungsmittel
umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als funktionelles Äquivalent ein Säurechlorid
oder -bromid, ein aktivierter Ester oder ein gemischtes Anhydrid der Verbindung der Formel (III) als Acylierungsmittel
verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,
daß als aktivierter Ester der Succinimido- oder Phthalimidoester und als gemischtes Anhydrid ein solches der Formel
γ J - ο - I -4 2 "
0-(CH.
worin Y eine Cj-C.-Alkylgruppe ist, verwendet wird.
7. Arzneimittel mit einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder deren pharmazeutisch
annehmbarem Säureadditionssalz, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
030046/0709
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