JPH02145573A - ビスベンジルイソキノリン誘導体 - Google Patents

ビスベンジルイソキノリン誘導体

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JPH02145573A
JPH02145573A JP29967688A JP29967688A JPH02145573A JP H02145573 A JPH02145573 A JP H02145573A JP 29967688 A JP29967688 A JP 29967688A JP 29967688 A JP29967688 A JP 29967688A JP H02145573 A JPH02145573 A JP H02145573A
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JP
Japan
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compound
formula
group
cyclohexylmethyloxy
benzyloxy
Prior art date
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Pending
Application number
JP29967688A
Other languages
English (en)
Inventor
Michinori Akasu
赤須 通範
Kazuya Kodama
小玉 一哉
Junji Oki
大木 淳司
Minoru Ono
稔 小野
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KAKEN SHIYOUYAKU KK
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
KAKEN SHIYOUYAKU KK
Kaken Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なビスベンジルインキノリン誘導体及び
それを有効成分とする抗がん剤に関する。
つづらふじ科その他の植物に含有されるビスベンジルイ
ソキノリン系アルカロイド、例えばテトランドリン、セ
ファランチン等に抗がん作用のあることは知られている
( Chem、 Pharm。
Bull、第24巻2416〜2420頁1976年参
照)。本発明者らは、ベンゼン環に水酸基ヲ有スルビス
ベンジルイソキノリン系アルカロイド例えばインリエン
シニン及びネフエリンの水酸基にアルキル基を導入して
各種誘導体を合成し、それら化合物について薬理作用を
検討した。その結果、ある種のビスベンジルイソキノリ
ン誘導体が優れたかん細胞増殖抑制作用を示すことを見
出した。
本発明はこの知見に基づくもので、−数式−ジシクロ・
\キシルメチルイソリエンシニン(化合物3 )、12
 0−n−へキシルネフエリン(化合物4)、12−0
−n−デカニルネフエリン(化合物5 )、  12 
 o−ペンジルネフエリン(化合物6)など。
式rの化合物は、−数式 (式中Ril及びR2は同一のC8〜CIG−アルコキ
シ基、シクロヘキシルメチルオキシ基又はペンシルオキ
シ基を示すか、又はR1がメトキシ基でR2カC8〜C
l0−アルコキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基又
はベンジルオキシ基を示す)で表わされるビスベンジル
インキノリン誘導体又はその酸付加塩である。
式Iの化合物は、文献未載の新規化合物であって、例え
ば下記のものがあげられる。7,12−0.0− シー
 n −7’ロビルイソリエンシニン(化合物1)、7
 、12−0.0−ジーn−オクチルイソリエンシニン
(化合物2)、L12 0+0(式中Xは水酸基又はメ
トキシ基を示す)で表わされる化合物を一般式 %式%([[) (式中RはC1〜Cユ。−アルキル基、シクロヘキシル
メチル基又はベンジル基、Yはハロゲン原子を示す)で
表わされる化合物と反応させることによって得られる。
式■の化合物としてはイソリエンシニン(X= −og
 )、ネ7エリン(X =−+0CR1)があげられる
。式■の化合物にはSS体、SR体、R8体及びRR体
の4種の立体異性体が存在するが、これらの異性体を用
いてもよい。
弐■の化合物の置換基Yのためのハロゲン原子としては
例えば塩素原子、沃素原子、臭素原子があげられる。置
換基RのためのC1〜Cl0−アルキル基としては例え
ばプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基があげら
れる。
直鎖状のアルキル基が好ましい。
式■と■の化合物の反応は、溶媒中で反応剤の存在下に
行うことが好ましい。溶媒としては例えばジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど
のエーテル類、反応剤としては例えば水素化ナトリウム
が用いられる。
本反応は不活性ガス例えばアルゴンガス、窒素ガス中で
行うことが好ましい。
式Iの化合物は常法により酸付加塩に導(ことができる
。酸としては生理的に無害な酸、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の無機酸、酢酸、フマル酸、りんご酸、(え
ん酸、こは(酸等が好ましい。
式Iの化合物は優れたかん細胞増殖抑制作用を示す。し
たがって本発明はさらに式Iの化合物を有効成分とする
抗がん剤である。
式Iの化合物は抗がん剤としてそのまま用いてもよいが
、通常は賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、安定化剤等を
添加し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等に
製剤化して用いられる。賦形剤としては例えば殿粉、乳
糖、メチルセルロース、結晶セルロース、合成珪酸アル
ミニウム等、結合剤としては例えばヒドロギシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン等、滑沢剤としては
例えばメルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム等があげられる。
本発明の薬剤の投与量は、経口投与の場合は1日当り有
効成分として10〜1000m9好ましくは30〜30
0 m9である。
製造例1 イソリエンシニン100m1;l(0,16ミリモル)
を無水ジメチルホルムアミド5 mlに溶解した溶液に
水素化ナトリウム(60%)26rn9(0,65ミリ
モル)を加え、アルゴン気流中n−プロピルブロマイド
80rn9(0,65ミリモル)の無水ジメチルホルム
アミド溶液1atを滴下する。
室温に一夜放置したのち反応物を氷水中に注ぎ、エーテ
ルで抽出する。抽出物を分取し、TLC(シリカゲル:
酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルアミン(5:5:1)
)に付して精製すると、化合物1が油状物質として得ら
れる。
同様にして化合物2〜6が得られた。
化合物2:油状物質 化合物3:融点40〜50℃、無晶状粉末製造例2 ネフエリン1001n9(0,16ミリモル)を無水ジ
メチルホルムアミド5 mlに溶解した溶液に水素化ナ
トリウム(60%)161n9(0,40ミリモル)を
加え、アルゴン気流中n−ヘキシルブロマイド35m9
(0,21ミリモル)の無水ジメチルホルムアミド溶液
1mlを滴下する。室温に一夜放置したのち反応物を氷
水中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を分取し、T
LC(シリカゲル:酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルア
ミン(5:5:1))に付して精製すると、化合物4が
油状物質として得られた。
同様にして化合物5〜6が得られた。
化合物5:油状物質 化合物6:融点44〜48℃、無晶状粉末実験例 ヒト大腸がん由来培養細胞株PRMI4788細胞を用
い、山崎らのdye−uptake法(Jpn、 J、
Med。
Sci、 Biol、第39巻105〜118頁198
6年参照)によって被験物質のかん細胞増殖抑制の程度
を測定した。
がん細胞の増殖を50%抑制する被験物質の濃度(IC
,。)を下記表に示す。
製剤例1 化合物1の500■、乳糖3.0.9 、とうもろ、:
L殿粉1.28,9.ヒドロキシプロビルセルロース2
00m9及びステアリン酸マグネシウム20m9をよく
混合し、造粒したのち打錠して1錠当り100■の錠剤
とする。
製剤例2 化合物20500mg、乳糖2.5g、ばれいしょ殿粉
1.75 g、結晶セルロース240 m9及びステア
リン酸カルシウム10rn9をよく混合し、この混合物
をカプセルに充填して1力プセル中有効成分10m9を
含有するカプセル剤とする。
製剤例3 化合物乙の塩酸塩500■及びD−マンニ) −ル1.
0gを注射用蒸留水に溶解して全量100m1とする。
この溶液を0.2μのメンブレンフィルターで濾過し、
’1mlのアンプルに分注し、溶封したのち加熱滅菌し
て注射剤とする。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中R_1及びR_2は同一のC_3〜C_1_0−
    アルコキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基又はベン
    ジルオキシ基を示すか、又はR_1がメトキシ基でR_
    2がC_3〜C_1_0−アルコキシ基、シクロヘキシ
    ルメチルオキシ基又はベンジルオキシ基を示す)で表わ
    されるビスベンジルイソキノリン誘導体又はその酸付加
    塩。 2、第1請求項に記載のビスベンジルイソキノリン誘導
    体又はその酸付加塩を有効成分とする抗がん剤。
JP29967688A 1988-11-29 1988-11-29 ビスベンジルイソキノリン誘導体 Pending JPH02145573A (ja)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214154A (zh) * 2020-02-04 2021-08-06 中国医学科学院药物研究所 三聚苄基异喹啉生物碱、其制法和药物组合物与用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214154A (zh) * 2020-02-04 2021-08-06 中国医学科学院药物研究所 三聚苄基异喹啉生物碱、其制法和药物组合物与用途
CN113214154B (zh) * 2020-02-04 2023-10-20 中国医学科学院药物研究所 三聚苄基异喹啉生物碱、其制法和药物组合物与用途

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