JPH02145573A - ビスベンジルイソキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なビスベンジルインキノリン誘導体及び
それを有効成分とする抗がん剤に関する。

つづらふじ科その他の植物に含有されるビスベンジルイ
ソキノリン系アルカロイド、例えばテトランドリン、セ
ファランチン等に抗がん作用のあることは知られている
（　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、第２４巻２４１６〜２４２０頁１９７６年参
照）。本発明者らは、ベンゼン環に水酸基ヲ有スルビス
ベンジルイソキノリン系アルカロイド例えばインリエン
シニン及びネフエリンの水酸基にアルキル基を導入して
各種誘導体を合成し、それら化合物について薬理作用を
検討した。その結果、ある種のビスベンジルイソキノリ
ン誘導体が優れたかん細胞増殖抑制作用を示すことを見
出した。

本発明はこの知見に基づくもので、−数式−ジシクロ・
＼キシルメチルイソリエンシニン（化合物３　）、１２
　０−ｎ−へキシルネフエリン（化合物４）、１２−０
−ｎ−デカニルネフエリン（化合物５　）、　　１２　
　ｏ−ペンジルネフエリン（化合物６）など。

式ｒの化合物は、−数式 （式中Ｒｉｌ及びＲ２は同一のＣ８〜ＣＩＧ−アルコキ
シ基、シクロヘキシルメチルオキシ基又はペンシルオキ
シ基を示すか、又はＲ１がメトキシ基でＲ２カＣ８〜Ｃ
ｌ０−アルコキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基又
はベンジルオキシ基を示す）で表わされるビスベンジル
インキノリン誘導体又はその酸付加塩である。

式Ｉの化合物は、文献未載の新規化合物であって、例え
ば下記のものがあげられる。７，１２−０．０−　シー
　ｎ　−７’ロビルイソリエンシニン（化合物１）、７
　、１２−０．０−ジーｎ−オクチルイソリエンシニン
（化合物２）、Ｌ１２　０＋０（式中Ｘは水酸基又はメ
トキシ基を示す）で表わされる化合物を一般式 ％式％（［［） （式中ＲはＣ１〜Ｃユ。−アルキル基、シクロヘキシル
メチル基又はベンジル基、Ｙはハロゲン原子を示す）で
表わされる化合物と反応させることによって得られる。

式■の化合物としてはイソリエンシニン（Ｘ＝　−ｏｇ
　）、ネ７エリン（Ｘ　＝−＋０ＣＲ１）があげられる
。式■の化合物にはＳＳ体、ＳＲ体、Ｒ８体及びＲＲ体
の４種の立体異性体が存在するが、これらの異性体を用
いてもよい。

弐■の化合物の置換基Ｙのためのハロゲン原子としては
例えば塩素原子、沃素原子、臭素原子があげられる。置
換基ＲのためのＣ１〜Ｃｌ０−アルキル基としては例え
ばプロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘ
プチル基、オクチル基、ノニル基、デカニル基があげら
れる。

直鎖状のアルキル基が好ましい。

式■と■の化合物の反応は、溶媒中で反応剤の存在下に
行うことが好ましい。溶媒としては例えばジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど
のエーテル類、反応剤としては例えば水素化ナトリウム
が用いられる。

本反応は不活性ガス例えばアルゴンガス、窒素ガス中で
行うことが好ましい。

式Ｉの化合物は常法により酸付加塩に導（ことができる
。酸としては生理的に無害な酸、例えば塩酸、硫酸、硝
酸、燐酸等の無機酸、酢酸、フマル酸、りんご酸、（え
ん酸、こは（酸等が好ましい。

式Ｉの化合物は優れたかん細胞増殖抑制作用を示す。し
たがって本発明はさらに式Ｉの化合物を有効成分とする
抗がん剤である。

式Ｉの化合物は抗がん剤としてそのまま用いてもよいが
、通常は賦形剤、結合剤、滑沢剤、溶剤、安定化剤等を
添加し、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤等に
製剤化して用いられる。賦形剤としては例えば殿粉、乳
糖、メチルセルロース、結晶セルロース、合成珪酸アル
ミニウム等、結合剤としては例えばヒドロギシプロピル
セルロース、ポリビニルピロリドン等、滑沢剤としては
例えばメルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸カルシウム等があげられる。

本発明の薬剤の投与量は、経口投与の場合は１日当り有
効成分として１０〜１０００ｍ９好ましくは３０〜３０
０　ｍ９である。

製造例１ イソリエンシニン１００ｍ１；ｌ（０，１６ミリモル）
を無水ジメチルホルムアミド５　ｍｌに溶解した溶液に
水素化ナトリウム（６０％）２６ｒｎ９（０，６５ミリ
モル）を加え、アルゴン気流中ｎ−プロピルブロマイド
８０ｒｎ９（０，６５ミリモル）の無水ジメチルホルム
アミド溶液１ａｔを滴下する。

室温に一夜放置したのち反応物を氷水中に注ぎ、エーテ
ルで抽出する。抽出物を分取し、ＴＬＣ（シリカゲル：
酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルアミン（５：５：１）
）に付して精製すると、化合物１が油状物質として得ら
れる。

同様にして化合物２〜６が得られた。

化合物２：油状物質 化合物３：融点４０〜５０℃、無晶状粉末製造例２ ネフエリン１００１ｎ９（０，１６ミリモル）を無水ジ
メチルホルムアミド５　ｍｌに溶解した溶液に水素化ナ
トリウム（６０％）１６１ｎ９（０，４０ミリモル）を
加え、アルゴン気流中ｎ−ヘキシルブロマイド３５ｍ９
（０，２１ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド溶液
１ｍｌを滴下する。室温に一夜放置したのち反応物を氷
水中に注ぎ、エーテルで抽出する。抽出物を分取し、Ｔ
ＬＣ（シリカゲル：酢酸エチル−ヘキサン−ジエチルア
ミン（５：５：１））に付して精製すると、化合物４が
油状物質として得られた。

同様にして化合物５〜６が得られた。

化合物５：油状物質 化合物６：融点４４〜４８℃、無晶状粉末実験例 ヒト大腸がん由来培養細胞株ＰＲＭＩ４７８８細胞を用
い、山崎らのｄｙｅ−ｕｐｔａｋｅ法（Ｊｐｎ、　Ｊ、
Ｍｅｄ。

Ｓｃｉ、　Ｂｉｏｌ、第３９巻１０５〜１１８頁１９８
６年参照）によって被験物質のかん細胞増殖抑制の程度
を測定した。

がん細胞の増殖を５０％抑制する被験物質の濃度（ＩＣ
，。）を下記表に示す。

製剤例１ 化合物１の５００■、乳糖３．０．９　、とうもろ、：
Ｌ殿粉１．２８，９．ヒドロキシプロビルセルロース２
００ｍ９及びステアリン酸マグネシウム２０ｍ９をよく
混合し、造粒したのち打錠して１錠当り１００■の錠剤
とする。

製剤例２ 化合物２０５００ｍｇ、乳糖２．５ｇ、ばれいしょ殿粉
１．７５　ｇ、結晶セルロース２４０　ｍ９及びステア
リン酸カルシウム１０ｒｎ９をよく混合し、この混合物
をカプセルに充填して１力プセル中有効成分１０ｍ９を
含有するカプセル剤とする。

製剤例３ 化合物乙の塩酸塩５００■及びＤ−マンニ）　−ル１．
０ｇを注射用蒸留水に溶解して全量１００ｍ１とする。

この溶液を０．２μのメンブレンフィルターで濾過し、
’１ｍｌのアンプルに分注し、溶封したのち加熱滅菌し
て注射剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１及びＲ＿２は同一のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０−
   アルコキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基又はベン
   ジルオキシ基を示すか、又はＲ＿１がメトキシ基でＲ＿
   ２がＣ＿３〜Ｃ＿１＿０−アルコキシ基、シクロヘキシ
   ルメチルオキシ基又はベンジルオキシ基を示す）で表わ
   されるビスベンジルイソキノリン誘導体又はその酸付加
   塩。 ２、第１請求項に記載のビスベンジルイソキノリン誘導
   体又はその酸付加塩を有効成分とする抗がん剤。