FI66597C - Foerfarande foer framstaellning av en antiarrytmisk 4-hydroxi-3-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)-etyl)fenyl)bensamidoch farmaceutisk godtagbara syraadditionssalter daerav - Google Patents

Description

1 66597

Menetelmä rytmihäiriöitä poistavan 4-hydroksi-3-metoksi-N-/2-j£2- (1-metyyli-2-piperidinyyli)-etyyli/fenyyli7bents-amidin ja sen happoadditiosuolojen valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä rytmihäiriöitä poistavan 4-hydroksi-3-metoksi-N-/2-^2-(1-metyyli-2-piperi-dinyyli)etyyli7fenyyli7bentsamidin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) CH„CH Γ | ” K “ ch3o/ 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi , jolle menetelmälle on tunnusomaista, että 2-(2-aminofenetyyli)-1-metyylipiperidiini-2-(2-aminofenetyy-li)-1-metyylipiperidiini saatetaan reagoimaan 4-bentsyyloksi-2q 3-metoksibentsoyylikloridin kanssa, ja saadusta tuotteesta poistetaan katalyyttisesti bentsyyli, ja haluttaessa muodostetaan sen hemimukaattisuola tai jokin muu farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

Kaavan I mukainen yhdiste on enkanidin 4-hydroksi-3-2j. metoksibentsanilidianalogi. Tämä aine on ihmisessä enkaini-din aineenvaihduntatuote ja se on enkainidiin verrattuna parempi rytmihäiriöitä estävä aine otettaessa huomioon sen pitempi vaikutusaika.

Enkainidikloorivety on rytmihäiriöitä poistava yhdiste, 3Q johon on viitattu kirjallisuudessa MJ 9067-merkinnällä (USAN And The USP Dictionary of Drug Names 1980, sivu 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, Library of Congress Catalog Card nr. 72-88571). Enkainidilla on seuraava rakenne: 35 2 66597

^2^2-CD

CIi3°—1=°NHCo)

Seuraavat julkaisut kuvaavat enkainidin ja sille analogisten aineiden synteesiä ja näiden yhdisteiden rytmihäiriöitä poistavia ominaisuuksia eläimille:

Dykstra, et ai, J. Med. Chem. 16 (1973) 1015-1020. Dykstra ja Minielli, US-patenttijulkaisu 3 931 195. Byrne, et ai., J. Pharmacology and Experimental .J5 Therapeutics 200 (1977) 147-154.

Enkainidin ja sen aineenvaihduntatuotteiden analyysimenetelmiä on esitetty julkaisussa

Mayoi ja Gammans, Therap. Drug Monitoring 1 (1979) 507-524.

2q Taulukossa I on esitetty enkainidin ja eräiden sen kanssa analogisten aineiden rakenteet, jotka on esitetty edellä mainituissa Dykstran et ai,julkaisussa ja patentissa. Myös keksinnön mukaisen yhdisteen rakenne on esitetty. Taulukossa käytetyt yhdisteiden numerot ovat samat kuin esimerk-25 kinumerot Dykstran et ai. patentissa. Yhdiste numero A on keksinnön mukainen yhdiste.

Taulukko I

30 ch2ch2—y -<o> r2/ 3 66597

Yhdiste R1 R2 R3 no._ 89 (O-demetyylienkainidi HO- H- CH^-

tai ODE) J

3 107 (enkainidi tai E) CH3O- H- CH3- 108 H- CH3°- CH3- 109 CH3°“ CH3°“ CH3~ 139 (N-demetyylienkainidi CH_0- H- H-

tai NDE) J

1 0 A (3-metoksi-O-demetyyli- HO- CH3O- CH3~ enkainidi tai 3-metoksi-ODE)

Mayol ja Gammans ovat julkaisussaan identifioineet .j 5 yhdisteet 89 ja 139 enkainidin (yhdiste 107) aineenvaihduntatuotteiksi, ja he käyttävät ensinmainitusta lyhennettä ODE ja jälkimmäistä lyhennettä NDE. Ensinmainittu (ODE) on identifioitu pääasialliseksi aineenvaihduntatuotteeksi, jota toisinaan on plasmassa moninkertaisina määrinä enka-2Q inidilla tapahtuvaa käsittelyä seuraavaan enkainidipitoi-suuteen verrattuna.

Mayolin ja Gammansin julkaisussa esitetyn korkeapaine-nestekromatografia-analyysimenetelmän parannuksen seurauksena (parannus on esitetty tästä hakemuksesta jakamalla 23 erotetussa hakemuksessa 832932) on havaittu, että myös yhdiste A on ihmisessä enkainidin pääasiallinen aineenvaihduntatuote annettaessa enkainidia suun kautta ja että sitä on läsnä veriplasmassa oleellisesti suurempina pitoisuuksina kuin yhdistettä 89 kahden tai useamman tunnin kuluttua suun 30 kautta tapahtuneen 50 mg:n enkainidikloorivety-annoksen jälkeen. Myolin ja Gammansin julkaisussa esitetystä HPLC-analyysimenetelmästä on nyt havaittu, ettei sillä voida erottaa toisistaan yhdistettä 89 ja yhdistettä A. On arveltu, että yhdistettä A tuotetaan yhdisteen 89 rungosta bio-33 logisella muunnosprosessilla.

Taulukossa II on vertailua varten esitetty biologiset aktiivisuudet aineilla, joiden rakenne on esitetty taulu- 4 66597 kossa I; taulukossa II on suhteellinen rytmihäiriöiden poiston aktiivisuus annettu määritettynä laboratorio-seulontakokeella viitaten Dykstran et ai. edellämainittuun artikkeliin (koe I). Koe II on näiden aineiden likimääräi-5 nen myrkyllisyys hiirelle suun kautta nautittuna ja kokeet III ja IV viittaavat ihmisen aineenvaihdunnan tuloksiin, jotka on saatu, kun potilaille on annettu suun kautta 75 mg:n kokona isannos enkainidikloorivetyä.

Biologinen aktiivisuus 10 I) Kloroformilla hengitysteitse hiirille aiheutetun kammioperäisen rytmihäiriön poistoaktiivisuus; ED^0 ilmoitettuna mg painokiloa kohti, vatsaontelonsisäinen annostelu (J.W. Lawson, J. Pharmacol Expt. Ther. 160 (1968) 22).

II) ALD,-q/ATD,.q suun kautta käsitellylle hiirelle; 15 ALD5o on likimääräinen tappava-annos puolelle eläimistä; ATD^q on likimääräinen pienin annos, joka aiheuttaa fysiologista tai neurologista vajavuutta puolelle eläimistä, molemmat on ilmoitettu mg painokiloa kohti.

III) Suun kautta ihmiselle annostellun (75 mg) enka-20 inidikloorivedyn poistuminen veriplasmasta (plasmakonsent- raatio <20 ng/ml); tunteina IV) Suun kautta annostellun enkainidikloorivedyn likimääräinen puoliintumisaika ihmisen veriplasmassa; tunteina.

Taulukko II

25

Yhdiste I II III IV

no._ 89 1,7-2,8X) 25-50/5-10 >16 4-6 107 (enkainidi) 5,3-15x) 50-100/5-10 6 2,5-3 30 108 10 100/10-25 xx xx 109 10 100/25 xx xx 139 28 147/15,7 x x A 9,5 250/31,3-62,5 >16 4-6 35 x) Eri määritysten vaihtelualue; 5 66597 xx) Yhdisteitä ei ole annettu ihmiselle, eikä niitä ole havaittu enkainidin aineenvaihduntatuotteina ihmisellä tai eläimillä; x) Suun kautta ihmiselle suoritetun enkainidin annostelun 5 jälkeen on näitä aineita esiintynyt harvoin veriplasmassa eikä arvoa ole määritetty.

Edellä esitetyt tulokset kuvastavat lähes yhtä suurta rytmihäiriön poistoaktiivisuutta jokaiselle näistä aineista paitsi yhdisteelle 89, joka on hieman tehokkaampi, mutta 10 myös hieman myrkyllisempi hiirelle. Yhdiste A poikkeaa yhdisteistä 89 ja 107 ja sillä on etuna niihin verrattuna pienempi myrkyllisyys ja pitempi läsnäoloaika veressä.

Keksinnön mukaista yhdistettä ja sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää terapeuttisiin tar-15 koituksiin ja erityisesti sydämen rytmihäiriöiden hoitoon lähes samalla tavalla ja samanlaisina annoksina kuin enka-inidia. Annoksia voidaan antaa pitemmin aikavälein kuin enkainidilla, kuten havaitaan näiden kahden aineen suhteellisista puoliintumisajoista plasmassa. Annostelu voidaan 20 suorittaa suun kautta tai parenteraalisesti, johon kuuluu lihaksensisäinen, vatsaontelonsisäinen, ihon alainen tai verisuonien sisäinen annostelu, parenteraalisesta annostelusta suositellaan verisuonen sisäistä annostelua. Tavallisiin terapeuttisiin tarkoituksiin, rytmihäiriöiden ehkäi-25 semiseksi tai hoitamiseksi, suositellaan suun kautta tapahtuvaa annostelua. Tavallisesti käsittely on aloitettu pienemmillä annosyksiköillä kuin rytmihäiriöiden parhaaseen mahdolliseen kontrollointiin on ennakoitu tarvittavan. Tämän jälkeen annostusta on suurennettu pienillä lisäyksillä 30 kunnes saavutetaan paras mahdollinen vaikutus. Verisuonen sisäisessä annostelussa tarvitaan tavallisesti pienemmät annosyksiköt kuin suun kautta tapahtuvassa annostelussa. Annettujen annosten määrä on edullisesti tehokkaalla tasolla, jolla ei ole potilaalle haitallisia sivuvaikutuksia.

35 Yhdisteen annetaan tavallisesti yhdistettynä farmaseut tiseen kantajaan. Kantajan luonne ja annos on määritetty annostelutavasta riippuen ja farmasiassa tavallista käytäntöä noudattaen. Aineet voidaan annostella suun kautta 6 66597 tabletteina, päällystettyinä tabletteina tai kapseleina, jotka sisältävät täyteaineina tärkkelystä, laktoosia, sokeria, erilaisia farmaseuttisia saviaineita, gelatiinia, steariinihappoa tai sen suoloja, kasvirasvoja tai -öljyä, 5 kumeja, glykoleja ja muita tunnettuja täyteaineita. Paren-teraaliseen annosteluun suositellaan steriilejä liuoksia.

Tavallinen annostusalue on 0,1-20 mg hoidettavan nisäkkään painokiloa kohti. Suositellaan määrättyä annosyksikköä, joka sisältää 1-500 mg ja edullisesti 5-100 mg aktiivista 10 aineosaa.

Seuraava esimerkki kuvaa keksintöä.

4-hydroksi-3-metoksi-N-/2-/2-(1-metyyli-2-piperidi- nvvli)etvvli7fenyyli7bentsamidin (yhdiste A, 3-met- oksi-ODE) syntetisointi 15 I) Limahapon suola

Liuosta, jossa on 7,3 g (0,033 moolia) 2-(2-aminofene-tyyli)-1-metyylipiperidiniiniä 65 ml:ssa pyridiiniä, käsitellään jääkylvyn lämpötilassa 9,3 g:11a (0,034 moolia) 4-bentsyyloksi-3-metoksibentsoyylikloridillä, joka on 30 ml: 20 ssa tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa ja haihtuvat materiaalit poistetaan väkevöimällä vakuumissa, jolloin saadaan öljy. öljy liuotetaan kloroformiin, pestään laimealla natriumhydroksidi- vedellä, suolataan ja kuivataan magnesiumsulfaatin läsnä-25 ollessa. Kuivattu liuos käsitellään aktiivihiilellä ja väkevöidään vakuumissa 10,23 g painavaksi öljyksi, jonka on osoitettu ohutkerroskromatografiällä sisältävän vain yhtä komponenttia. Tämä aine liuotetaan sitten 100 ml:aan absoluuttista etanolia ja pelkistetään katalyyttisesti matala-30 paineisessa hydrauslaitteessa käyttäen 2 g 10%:ista hiilen pinnalla olevaa palladiumkatalysaattoria paineessa 414 kN/ 2 m kunnes vetyä on absorboitunut moolisuhteessa yksi. Katalysaattori poistetaan suodattamalla ja liuos tislataan vakuumissa, jotta saadaan tuote vapaassa emäsmuodossa vaahto-35 maisena kiinteänä aineena. Muuttaminen limahapposuolaksi, tr. mukaattisuolaksi tapahtuu jauhamalla jäännös hienoksi kuuman heksaanin kanssa, jolloin saadaan 5,3 g raemaista 7 66597 kiinteää ainetta. Tämä liuotetaan lämpimään absoluuttiseen etanoliin ja käsitellään 0,45 molekyyliekvivalentilla lima-happoa, jolloin saadaan hemimukaattisuolaa, joka kiteytetään uudelleen absoluuttisen etanolin ja etyyliasetaatin seoksesta, 5 sulamispiste on 110-165°C.

Analyysi: C, 62,58; H, 6,89; N, 5,75; H20, 2,18.

Koostumus vastaa hemimukaattisuolan monohydraattia.

IR: 760, 1290, 1450, 1505, 1605, 1635, 1770, 29 40 ja 3400 cm .

10 HNMR (DMSO-dg): 1,55 (10,m), 2,35 (3,s), 2,65 (3,m), 3,84 (3,s), 4,12 (2,m), 6,88 (1,d, 8,0 Hz), 7,25 (5,m), 7,54 (1,m), 9,80 (1,bs).

2) Vapaa emäs

Yllä esitetty vaahtomainen kiinteä vapaa emäs liuotetaan 15 asetoniin ja erotetaan kaatamalla liukenemattomasta materiaalista. Suodos laimennetaan heksaanilla ja väkevöidään keittämällä pois liuotinta kunnes muodostuu vaalea nahan-ruskea kiinteä aine, joka otetaan talteen. Osa tätä nahan-ruskeaa kiinteää ainetta puhdistetaan kromatografipylväällä, 20 joka on täytetty alumiinioksidilla, käyttäen kehittimenä kloroformia, jossa on 6 tilavuus-% metanolia, jolloin saadaan tuotteeksi ainetta (sp. 135-136°C), joka ei ollut erotettavissa alkuperäisestä aineesta analyysillä.

Analyysi: C, 71,78; H 7,68; N, 7,48.

25 IR: 760, 1215, 1290, 1450, 1505, 1585, 1640 ja 29 40 cm 1.

NMR (CDC13): 1,20 (6,m), 1,90 (4,m), 2,22 (3,s), 2,70 (3,m), 3,90 (3,s), 6,00 (1,bs), 6,89 (1,d, 8,2 Hz), 7,22 (4,m) 7,52 (1,d, 1,8 Hz), 8,08 30 (1,m), 1,48 (1,bs).

Tämän aineen HNMR-spektri on samanlainen kuin plasma-ja virtsanäytteistä eristetyn aineenvaihduntatuotteen HPLC-spektri, joka on esitetty aikaisemmin.

35

Claims (1)

1. 8 66597 Patenttivaatimus Menetelmä rytmihäiriöitä poistavan 4-hydroksi-3-5 metoksi-N-/2-/2- (1 -metyyli-2-piperidinyyli)etyyli7fenyyliji'-bentsamidin valmistamiseksi, jolla on kaava (I) ch2ch2 i„3 ch3ö^ 15 tai sen terapeuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2-(2-amino-fenetyyli)-1-metyylipiperidiini saatetaan reagoimaan 4-bentsyyloksi-3-metoksi-bentsoyylikloridin kanssa, ja saadusta tuotteesta poistetaan katalyyttisesti bentsyyli, 20 ja haluttaessa muodostetaan sen hemimukaattisuola tai jokin muu farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.