DE3137084C2 - 4-Hydroxy-3-methoxy-N-[2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)-äthyl]phenyl]benzamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
4-Hydroxy-3-methoxy-N-[2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)-äthyl]phenyl]benzamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische MittelInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft 4-Hdroxy-3-methoxy-N-[2-[2-(1-methyl-2-piperidinyl)-äthyl]-phenyl]-benzamid als antiarrhythmische Mittel, die eine relativ niedrige Toxizität aufweisen und über einen längeren Zeitraum wirksam sind.
Description
is Die Erfindung betrifft 4-Hydroxy-3-methoxy-N-[2-[2-(l-methyl-2-piperidinyl)-äthyl]-phenyl]-benzamid und
seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und daraus bsisitete
pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist das 4-Hydroxy-3-methoxybenzanilid Analoge von Encainid und weist
folgende Strukturformel auf:
CONH
Diese Verbindung findet sich im menschlichen Körper als Metabolit von Encainid. Sie stellt ein verbessertes
Antiarrhythmikum dar, das im Vergleich zu Encainid langer wirksam ist.
Enrainid-hydrochlorid ist ein Antiarrhythmikum, das in der Literatur als MJ 9067 (USAN And the USP
Dictionary of Drug Names 1980, Seite 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook
Parkway, Rockville, MD 20852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571) bezeichnet ist. Encainid weist
füigendc Strukturformel auf:
u.rr\ Sf^xS rnMH / ί~Λ \
CH3
Die folgenden Publikationen beschreiben die chemische Synthese von Encainid und einiger analoger Verbindüngen
und die antiarrhythmischen Wirkungen dieser Verbindungen bei Tieren:
1) Dykstra, et al. J. Med. Chem. 16. 1015-1020 (1973).
2) Dykstra and Minielli, US 3931 195.
3) Byrne, et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154 (1977).
Methoden zur Bestimmung von Encainid und dessen Metaboliten sind in den folgenden Unterlagen offenbart:
4) Mayol and Gammans, Therap. Drug Monitoring, 1, 507-524 (1979).
5) Mayol, US 43 18 899, angemeldet am 2. Juni 1980.
5) Mayol, US 43 18 899, angemeldet am 2. Juni 1980.
Die Strukturformel von Encainid und einiger analoger Verbindungen, die in den oben angegebenen Publikationen
1) und 2) von Dykstra beschrieben sind, sind in der folgenden Tabelle I der Strukturformel der erfindungsgemäßen
Verbindung gegenübergestellt, Die in der Tabelle angegebenen Verbindungsnummern entsprechen
den Nummern der Beispiele in der Patentschrift von Dykstra, et al. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde
mit der Nummer A bezeichnet.
Verbindung
R-
89 107 108 109 139 A
(O-demethylencainid, oder ODE) (Encainid, oder E)
(N-EJemethylencainid, oder NDE) (3-Methoxy-O-demethyl-encainid, oder 3-Methoxy ODE)
| HO- | H- | CH3- |
| CH3O- | H- | CHj- |
| H- | CHjO- | CH3- |
| CH3O- | CH3O- | CH3- |
| CH3O- | H- | n~ |
| HO- | CH3O- | CH3- |
Mayol und Gammans (Publikation 4) haben die Verbindungen Nr. 89 und 139 als Metaboliten des Encainids
(Verbindung Nr. 107) identifiziert, wobei sie die Verbindung Nr. 89 als ODE und die Verbindung Nr. 139 als
NDE bezeichneten. Die Verbindung Nr. 89 wurde als Hauptmetabolit identifiziert, dessen Konzentration im
Plasma nach einer Behandlung mit Encainid manchmal ein Mehrfaches der Encainidkonzentration beträgt.
Aufgrund der erfindungsgemäßen Verbesserung der Gehaltsbestimmung mit Hilfe der Hochdruckflüssigkeitschromatographie,
wie sie in der Publikation von Mayol und Gammans beschrieben ist. konnte gezeigt
werden, daß nach oralen Gaben von Encainid auch die erfindungsgemäße Verbindung ein Hauptmetabolit des
Encainids im menschlichen Körper ist. Zwei oder mehr Stunden nach oraler Verabreichung von 50 mg Encainidhydrochlorid
ist die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindung im Blutplasma wesentlich größer als die
der Verbindung Nr. 89. Dabei erwies sich die von Mayol und Gammans beschriebene HPLC-Bestimmungsmethode
als ungeeignet zur Unterscheidung der Verbindung Nr. 89 von der erfindungsgemäßen Verbindung. Es
wird angenommen, daß die erfindungsgemäße Verbindung im Körper aus der Verbindung Nr. 89 durch einen
biologischen Transformationsprozeß entsteht.
Zum Vergleich sind die biologischen Aktivitäten der Verbindungen derTabelle 1 in der nachfolgenden Tabelle
II zusammengestellt. Test I bezieht sich auf die anti-arrhythmische Aktivität, die mit Hilfe des von Dykstra
(Publikation 1) beschriebenen Labor-Screening Tests bestimmt wurde. Test II gibt die ungefähre erale T'xizität
dieser Verbindungen bei Mäusen wieder und die Tests III und IV zeigen den Metabolismus im menschlichen
Körper nach oralen Gaben von Encainid-hydrochlorid in einer Gesamtdosis von 75 mg.
Tabelle II Biologische Aktivität
I. Antiarrhythmische Aktivität für ventrikuläre Arrhythmie bei Mäusen, hervorgerufen durch Chloroforminhalation;
ED50 ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht, intraperitoneale Verabreichung, J. W. Lawson, J.
Pharmacol. Expt. Ther. 160, 22 (1968).
II. ALD5n/ATD5Q bei oral behandelten Mäusen; ALD50 ist die ungefähre letale Dosis für die halbe Anzahl der
Tiere; ATD50 ist die ungefähre niedrigste Dosis, bei der für die halbe Anzahl der Tiere physiologische oder
neurologische Mangel auftreten, ausgedrückt in mg/kg Körpergewicht.
III. Zeit (angegeben in Stunden) die nach oralen Gaben von 75 mg Encainid-hydrochlorid an Menschen bis zur
Klärung des Blutplasmas (Plasmakonzentration 20 ng/ml) vergeht.
IV. Ungefähre HalbwerUeit (in Stunden) in menschlichem Blutplasma nach oralen Gaben von Encainidhydrochlorid.
Verbindung Nr.
Ill
IV
(Encainid)
| 1,7-2,8*) | 25-50/5-10 | > 16 | 4-6 |
| 5,3-15*) | 50-100/5-10 | 6 | 2,5-3 |
| 10 | 100/10-25 | **) | **) |
| 10 | 100/25 | **) | **) |
I] Fortsetzung
Ver- I II III IV
bindung
5 Nr.
5 Nr.
139 28 147/15,7 ***) ***)
A 9,5 250/31,3-62,5 >16 4-6
10 *} Bereich aus mehreren Bestimmungen.
ti **) Die Verbindungen wurden Menschen weder verabreicht noch wurden sie als Metaboliten des Encainids bei Menschen
ti **) Die Verbindungen wurden Menschen weder verabreicht noch wurden sie als Metaboliten des Encainids bei Menschen
oder Tieren beobachtet.
***) Das Auftreten im Plasma nach oralen Gaben von Encainid an Menschen war selten, ein Wert war nicht zu bestimmen.
***) Das Auftreten im Plasma nach oralen Gaben von Encainid an Menschen war selten, ein Wert war nicht zu bestimmen.
15 Die obigen Ergebnisse zeigen ungefähr äquivalente antiarrhythmische Aktivität für jede dieser Verbindungen
außer für Verbindung Nr. 89, die etwas wirksamer, aber auch etwas toxischer bei Mäusen ist. Davon unterscheidet
sich jedoch die erfindungsgemäße Verbindung, die vorteilhaftenveise sowohl gegenüber der Verbindung Nr.
89 als auch gegenüber der Verbindung Nr. 107 eine geringere Toxizität und gegenüber der Verbindung Nr. 107
eine längere Anwesenheit im Blut aufweist.
Beispiel 1
; Gehaltsbestimmung
; Gehaltsbestimmung
A. Extraktion der biologischen Flüssigkeit
i Zu 1 ml Plasma oder Urin in einem Proberöhrchen mit Schraubverschluß gibt man 0,2 ml eines 0,5molaren
■; Tris-HCI-Puffers (2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol), pH 8,5, und 10 ml n-Butylchlorid, das 5 Vo!.-%
1 30 IsopropanoJ enthält. Die Probe wird dann mit Hilfe einer Schüttelvorrichtung (oscillating mixer) geschüttelt
ί und zur Phasentrennung zentrifugiert. Man entnimmt einen aliquoten Teil von 9 ml der organischen Phase,
s verdampft unter einem Stickstoffstrom zur Trockene und löst den Rückstand in 100 μΐ Äthanol. Ein aliquoter
■; Teil von 50 al dieser Lösung wird dann in eine Säule für die Hochdruckflüssigkeitschromatographie eingespritzt.
%
> 35 B. Bedingungen für die Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC)
' Man verwendet eine Kieselsäuresäule (normale Phase) mit den Abmessungen von 0,39 cm x 30 cm, ausgerü-
H stet mit einem variablen UF-Detektor, der auf 254 nm eingestellt ist. Die verwendete mobile Phase besteht aus
■ 500mlÄthrnol,30mIWasserundO,l ml Methansulfonsäure mit einer flow rate von 1 ml pro Minute. Unter Ver-
,< 40 wendung von menschlichem Plasma (pooled) stellt man eine Rc'he von Standardlösungen her, die 0,25,100 und
\ 500 ng/ml jeder zu analysierenden Verbindung enthalten. Diese Standardlösungen werden wie oben beschrieben
behandelt. Eine Quantifizierung des Detektorausschlags erreicht man durch digitale Integration oder durch
Messung der Peak-Höhen. Die Standardkurve für jede Komponente wird durch lineare Regression des Decektor-
'■ ausschlages gegen die Konzentration des Plasmastandards erstellt. Die Konzentration an Verbinciung in der
, 45 Probe wiri dann aus diesen Kurver, interpoliert.
C. Ergebnisse
Die relative Reihenfolge der Elution von Encainid und seiner O-Demethyl- und 3-Methoxy-O-demethyl-
> 50 MetaboHten von der Säule und ihre Retentionszeiten sind wie folgt:
Verbindung Nr. 89 8,3 Minuten
Verbindung A 9,7 Minuten
Verbindung Nr. 107 11,4 Minuten
Die letzte endogene Plasmakomponente, die von der Säule eluiert wird, hat eine Retentionszcit von 3,6 Minu-
* ten, die Grundlinie ist an der Stelle, an der die Metaboliten eluiert werden, sehr stabil. Somit kann keine Überlagerung
von endogenen Plasmakomponenten erfolgen. Entsprechend den Untr /schieden in der Leistungsfähigkeit
der Extraktion, den spezifischen molaren Absorptionsfähigkeiten vnd den Retentionszeiten für die einzelj,
60 nen Komponenten ist die Empfindlichkeit der Gehaltsbestimmung für jede dieser Verbindungen wie folgt:
[ Verbindung Nr. 89 10 ng/ml
j. Verbindung A 20 ng/ml
I Verbindung Nr. 107 15 ng/ml
Herstellung von 4-Hydroxy-3-methoxy-N-[2-[2-(l-methyl-2-piperidinyl)-äthyl]-phenyl]-benzamid
(Verbindung A, 3-Methoxy ODE)
(1) Schleimsäuresalz
Man behandelt eine Lösung von 7,3 g (0,033 Mol) 2-(2-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin in 65 ml Pyridin
bei Eisbadtemperatur mit einer Lösung von 9,3 g (0,034 Mol) 4-Benzyloxy-3-methoxybenzoylchlorid in 30 ml
.ra Tetrahydrofuran. Man rührt die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur und entfernt dann die fluch-
tigen Bestandteile im Vakuum, wobei man ein Öl erhält. Das Öl wird in Chloroform gelöst, die Chloroformphase
wird mit wäßriger Natronlauge und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die
getrocknete Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt. Man erhält 10,23 g eines Öls, das
dünnschichtchromatographisch nur eine Komponente enthält. Man löst dieses Öl in 100 ml absolutem Äthanol
und reduziert die Verbindung im Hydrierapparat für niedrige Drücke über 2 g 10%igem Palladium auf Aktivkohle
als Katalysator bei einem Druck von 4,14 bar (60 psig), bis ein Moläquivalent Wasserstoff aufgenommen
ist. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei man die freie Base als
sc-uäümährmcrien Feststoff erhäit. Zur Umwandlung in das Schieimsäuresaiz verreibt man den Rückstand mit
heißem Hexan. Man erhält 5,3 g eines granulatartigen Feststoffes, der in warmen absolutem Äthanol gelöst wird
und mit 0,45 Moläquivalenten Schleimsäure behandelt wird. Man erhält das Hemimucatsalz, das aus einer
Mischung von absolutem Äthanol und Essigester umkristallisiert einen Schmelzpunkt von 110- 165°C aufweist.
Analyse:
C 62,58; H 6,89; N 5,75; H2O 2,18%.
C 62,58; H 6,89; N 5,75; H2O 2,18%.
Die Zusammensetzung entspricht dem Monohydrat des Hemimucatsalzes.
IR: 760, 1290, 1450, 1505, 1605, 1635, 1770, 2940 und 3400 cm"1.
IR: 760, 1290, 1450, 1505, 1605, 1635, 1770, 2940 und 3400 cm"1.
HNMR (DMSO-d6):
1,55 (10, m), 2,35 (3, s), 2,65 (3, m), 3,84 (3, s), 4,12 (2, m), 6,88 (1, d, 8,0Hz),
7,25 (5, m), 7,54 (1, m), 9,80 (1, bs).
7,25 (5, m), 7,54 (1, m), 9,80 (1, bs).
(2) Freie Base
Man !öst die oben erhaltene schaumartige feste freie Base in Aceton und dekantiert vor. unlöslichem Material.
Das Filtrat verdünnt man mit Hexan und konzentriert die Lösung, indem man das Lösungsmittel verdampft, bis
sich ein leicht braun gefärbter Feststoff bildet, der isoliert wird. Die Reinigung eines Teils des bräunlichen Feststoffes
durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung von Chloroform, das 5 VoI.-%
Methanol enthält, als Laufmittel, liefert ein Material vom Schmelzpunkt 135-1360C, das sich analytisch nicht
iTi ursprünglichen Material unterscheiden ließ.
Analyse:
C 71,78; H 7,68; N 7,48%.
C 71,78; H 7,68; N 7,48%.
IR: 760, 1215, 1290, 1450, 1505, 1585, 1640 und 2940 cm"1.
NMR (CDCI3):
1,20 (6, m), 1,90 (4, m), 2,22 (3, s), 2,70 (3, m), 3,90 (3, s), 6,00 (1, bs), 6,89 (1, d, 8,2Hz),
7,22 (4, m), 7,52 (1, d, 1,8Hz), 8,08 (1, m), 1,48 (1, bs).
Das HNMR-Spektrum dieses Materials ist identisch mit dem des Metaboliten, der aus Plasma und Urinproben
mit Hilfe der oben beschriebenen HPLC-Methode isoliert wurde.
Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können therapeutisch verwendet
werden, insbesondere können sie zur Behandlung von Herzarrhythmie in gleicher Weise und in ähnlieher
Dosierung wie Encainid verwendet werden. Entsprechend den relativen Plasmahalbwertzeiten kann die
Applikation in längeren Zeitabständen als bei Encainid erfolgen. Die Applikation kann auf oralem oderparenteralem,
einschließlich intramuskulärem, peritonealern, subkutanem und intravenösem Weg erfolgen, wobei
parenterale Gaben bevorzugt intravenös verabreicht werden. Fürnormale therapeutische Zwecke zur Verhinderung
oder Behandlung von Arrhythmie ist di& orale Applikation bevorzugt
Im allgemeinen wird die Behandlung mit einer Dosiseinheit begonnen, die zur optimalen Kontrolle von Arrhythmie
kleiner als erwartet ist Danach wird die Dosierung in kleinen Teilen gesteigert, bis die optimale Wirkung
erreicht ist Im allgemeinen werden für die intravenöse Behandlung kleinere Dosiseinheiten als für die
orale Behandlung benötigt Vorzugsweise liegt die Dosis in einer Höhe, die ohne schädliche Auswirkungen auf
den Patienten ist
Die Verbindungen werden gewöhnlicherweise in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht.
Art und Menge des Trägers werden vom Applikationsweg und von normalen Praktiken der Pharmazie
bestimmt Die Verbindungen können oral in Form von Tabletten, mit einem Überzug versehenen Tabletten
oder Kapseln verabreicht werden, wobei sie Exzipienten wie Stärke, Lactose, Zucker, verschiedene pharmazeutische
Kleien, Gelatine, Stearinsäure oder ihre Salze, pflanzliche Fette oder Öle, gummiartige Verbindungen,
Glykole und andere bekannte Exzipientien enthalten können. Zur parenteralen Applikation werden sterile
Lösungen bevorzugt.
Der normale Dosierungsbereich beträgt 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Säugetiers.
Feste Dosiseinheiten, die 1 bis 500 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg WirkstofT enthalten, werden bevorzugt.
Pharmazeutische Mittel
Um im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendbare pharmazeutische Mittel zu erhalten, werden die
erfindungsgemäßen Verbindungen mit pharmakologisch annehmbaren Trägern formuliert. Folgende pharmazeutische
Mittel sind charakteristisch:
A. Tabletten
Material Menge
Verbindung A (Beispiel 2) 50,0 g in Form der freien Base
Magnesiumstearat 1,3 g
2:1 Maisstärke 12,4 g
Vorgelatinierte Maisstärke 1,3 g
Lactose 185,0 g
D;e obenstehenden Materialien werden in einem Mischer vermischt (twin-shell blender), dann granuliert und
in Tabletten von je 250 mg gepreßt. Jede Tablette enthält 50 mg Wirkstoff. Die Tabletten können geviertelt werden,
so daß man bequem eine Dosis von 12,5 mg Wirkstoff erhält.
B. Kapseln
35
35
Material Menge
Verbindung A (Beispiel 2) 125,0 mg ίο in Form der freien Base
Lactose 146,0 mg
Magnesiumstearat 4,0 mg
Die obenstehenden Materialien werden vermischt (twin-shell blender), und in Hartgelatinekapseln Nr. 1
abgefüllt. Jede Kapsel enthält 125 mg WirkstofT.
C. Lösung zur intravenösen Applikation
Eine sterile Lösung, die zur intravenösen Injektion geeignet ist, wird hergestellt, indem man 10 g der Verbindung
A, (Beispiel 2) in Form der freien Base in möglichst wenig 0,5 N Salzsäure löst. Diese Lösung wird mit
0,1 N Natronlauge auf einen pH von 4,3 eingestellt und mit physiologischer Kochsalzlösung auf ein Gesamtvolumen
von 1000 ml verdünnt. Die Lösung wird durch ein bakteriologisches Filter steril filtriert und aseptisch in
sterile 10 ml Ampullen abgefüllt. Die Lösung enthält 10 mg Wirkstoff pro ml Lösung.
Claims (1)
- Patentansprüche:1. 4-Hydroxy-3-methoxy-N-[2-[2-(l-methyl-2-piperidinyI)-äthyl]phenyl]benzamid und seine pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
2. 4-Hydroxy-3-methoxy-N-[2-[2-( l-methyW-piperidinyO-äthyljphenylJ-benzamid-hernirnucat.3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 oder2, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 2-(2-AminophenäthyI)-l-methylpiperidin mit 4-Benzyloxy-3-methoxybenzoylchlorid umsetzt, das entstandene Produkt dann katalytisch deoenzyliert und, falls gewünscht, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
4. Pharmazeutisches Mittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2.
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Non-Patent Citations (2)
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| Therapeutic Drug Monitoring, Vol. 1, No. 4, 4. Nov. 1979, S. 507 - 524 |
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