DE2551976A1 - 4-(5h-dibenzo-eckige klammer auf a,d eckige klammer zu -cyclohepten-5- yliden)-1-methylpiperidin-n-oxid - Google Patents
4-(5h-dibenzo-eckige klammer auf a,d eckige klammer zu -cyclohepten-5- yliden)-1-methylpiperidin-n-oxidInfo
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- DE2551976A1 DE2551976A1 DE19752551976 DE2551976A DE2551976A1 DE 2551976 A1 DE2551976 A1 DE 2551976A1 DE 19752551976 DE19752551976 DE 19752551976 DE 2551976 A DE2551976 A DE 2551976A DE 2551976 A1 DE2551976 A1 DE 2551976A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
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Description
teT 19' November
Dr. ing. W^tsr Abitz ' 15 713
Dr. Hens-A. Brauns
αβ, tieazaaamittr. 2t
MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.
4-(5H-Dibenzo-/a,d/~cyclohepten-5~yliden)-l-methylpiperi-
din-N-oxid
Die Erfindung betrifft ein spezielles geometrisches Isomeres von ^-CSH-Dibenzo-Zaj^-cyclohepten-S-ylidenJ-l-methylpiperidin-N-oxid
(das nachfolgend als ß-Cyproheptadin-N-oxid bezeichnet wird), welches ein appetitanregendes Mittel ist.
Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureaddxtionssalze dieser Verbindung. Die Erfindung
betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche
diese Verbindungen enthalten. Ausserdem wird angegeben, wie
man die Verbindungen und Zusammensetzungen, welche diese enthalten, als appetitanregendes Mittel anwendet.
-609822/1073 ofüGiNAL inspected
?RR1976
15 713 %
Die freie Base von ß-Cyproheptadin-N-oxid hat die folgende
Strukturformel
Unerwarteterweise wurde festgestellt, dass man bei der Isomerenspaltung
von 4-(5H-Dibenzo-/ä,d7-cyelohepten-5-yliden)-l-methylpiperidin-N-oxid
ein geometrisches Isomeres (ß-Cyproheptadin-N-oxid, wie es nachfolgend näher beschrieben wird) erhält, welches
appetitanregend ist und keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweist, wie die Antiserotonin-Aktivität der nicht gespaltenen,
natürlich vorkommenden Isomerenmischung aus der (C- und
ß-Porm. Diese Isomerenmischung hat, wie in US-PS 3 014 911 beschrieben wird, eine Antiserotonin- und Antihistamin-Aktivität.
Es ist darum ein Ziel der Erfindung, ß-Cyproheptadin-N-oxid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze als Appetitanreger
in einer Form, die im wesentlichen frei (das heisst mit weniger als 15 Gew.-JS Verunreinigung) von dem entsprechenden οζ-geometrischen
Isomeren ist, zur Verfügung zu stellen. Eine weitere
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- 2 -
- 2 -
Aufgabe der Erfindung ist darin zu sehen, ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen zur Verfügung zu stellen
sowie auch zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten.
Das 4- (5H-Dibenzo-/ä, d7-cyclohepten-5-yliden)-l-methylpiperidin-N-oxid
kann in einfacher Weise hergestellt werden durch Oxidation von Cyproheptadin mit Oxidationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid
oder Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure und dergleichen,
entsprechend der Verfahrensweise von US-PS 3 014 911·
Die Spaltung der geometrischen Isomeren, das heisst der cC- und
der ß-Isomeren,kann chromatografisch erfolgen, beispielsweise
durch Säulenchromatografie, wobei die Säule mit Kieselgel, Cellulose oder einer ähnlichen Verbindung gefüllt sein kann.
Durch charakteristische physikalische Daten der jeweiligen Isomeren als Identifizierungsmittel (kernmagnetisches Resonanzspektrum,
Schmelzpunkt, chromatografische R«-Werte über Kieselgel
und pharmakologische Charakterisierung) können alternative
Methoden zur Isomerentrennung herangezogen werden.
Geeignete pharmazeutische Salzformen des ß-Cyproheptadin-N-oxids
gemäss der Erfindung können in üblicher Weise hergestellt
werden. Salze, die am meisten bevorzugt sind, schliessen ein Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate,
Succinate und dergleichen. Diese Salze sind im allgemeinen in ihrer Wirkung der freien Base gleich, wenn man die stöchiometrisch
verwendeten Mengen berücksichtigt.
Bei der Behandlung von Patienten und bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung ist zu beachten, dass
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die genaue Einheitsdosierung und die Dosierungsmengen von
der Art des zu behandelnden Falles des jeweils zu behandeln-'den
Individuums abhängt und dass darum der Therapeut hier die nötige Verordnung treffen muss. Im allgemeinen bewirken
die erfindungsgemässen Verbindungen aber eine Appetitanregung,
wenn sie in Mengen von 0,01 bis etwa 10,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Die bevorzugte Applikationsform
der erfindungsgemässen Verbindungen als Appetitanreger für Haustiere besteht darin, dass man sie im Trinkwasser
löst oder vorformulierten Futterstoffen zumischt. Für die
Humanmedizin und für die Verabreichung bei Tieren können die üblichen pharmazeutischen oralen Formulierungen verwendet
werden, beispielsweise Tabletten, Elexiere und wässrige Suspensionen, mittels derer man dann etwa 0,01 bis etwa 10,0 mg
der Verbindungen gemäss der Erfindung pro kg Körpergewicht
täglich verabreichen kann. So kann man beispielsweise bei der Behandlung von Menschen zwei- bis viermal täglich Tabletten
verabreichen, die etwa 0,5 bis etwa 50 mg der erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Sterile Lösungen (wie sie
typisch sind für die Behandlung von Menschen) für Injektionen enthalten etwa 0,1 bis etwa 10 mg der erfindungsgemässen Verbindungen
und werden zwei- bis viermal täglich verabreicht.
Beispiel 1
Cyproheptadin-N-oxid ^
yliden)-l-methylpiperidin-N-oxid)
yliden)-l-methylpiperidin-N-oxid)
Zu einer gerührten und eiskalten Lösung von 14,8 g
(0,0515 Mol) Cyproheptadin in 150 ml absolutem CH,OH wird
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5Γ
30?iges Wasserstoffperoxid (18 g) portionsweise zugegeben.
Bei 25°C wird weitergerührt bis sich der ausgefallene Feststoff auflöst und die Lösung wird bei Raumtemperatur 10 Tage
gehalten. Die erhaltene Lösung wird dann mit einer Suspension von 200 mg 5 % Pt/C (Platinschwarz) in 1 ml H2O verrührt, bis
der Überschuss an Peroxid zerstört ist. Beim Eindampfen der filtrierten Lösung unter vermindertem Druck bei 35°C erhält
man einen klebrigen festen Rückstand, der über Nacht im Vakuum über Pp°c: getrocknet wird und wobei man 15 g Cyproheptadin-N-oxid·
erhält.
of-Isomeres, cC-Cyproheptadin-N-Oxid
Eine 10-g-Probe des Produktes Cyproheptadin-N-oxid wird über
700 g Kieselgel chromatografiert und mit 15 tigern CIUOH/CHCl,
eluiert. Fraktionen, enthaltend eine einzige Komponente mit einem R„ von 0,5 auf einer fluoreszierenden Siliciumdioxid-Dünns
chi chtp latte und die mit 20 % CHJDH/CHC1, entwickelt worden
waren, wurden vereint. Beim Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 7,1 g des solvatisierten
weissen kristallinen «£-Isomeren mit dem Schmelzpunkt 119°C
bis 129 C (unter Zersetzung). Beim Umkristallisieren aus H2O
und zweitägigem Trocknen bei Raumtemperatur und bei einem Druck von 0,2 mm Hg wurden 5,2 g mit einem Schmelzpunkt von
l88 bis 191 C erhalten. Die kernmagnetischen Resonanzdaten
des oC-Isomeren in CDCl, gegen einen internen Tetramethylsilan-Standard
sind die folgenden:
<T3,O7 (S,3,N-CH3), £H,00 (S, 1,H2O), £6,97 (S,2,H-IO
und H-Il), 7,3 (m,8, aromatische Protonen).
Analyse berechnet für:
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15 713
Berechnet: | C | 80, | 71; | H | 7, | 10; | N | 48. |
Gefunden: | C | 80, | 73; | H | 7, | 15; | N | 42. |
H | 6 | ,64; | N | l\ | ,02. |
H | 6 | ,76; | N | ,03. | |
Das of-Hydrochlorid wird hergestellt, indem man aus einer
gesättigten Lösung der Base in Äthanol durch Zugabe von 6m HCl dieses ausfällt. Umkristallisieren aus absolutem
Äthanol ergibt eC-Cyproheptadin-N-oxid-hydroehlorid-hemihydrat,
C21H21NO.HCl.1/2H2O, Schmelzpunkt 205-2110C (Zers.)
Analyse berechnet für C21H
Berechnet: C 72,30;
Gefunden: C 72,39;
Berechnet: C 72,30;
Gefunden: C 72,39;
ß-Isomeres, ß-Cyproheptadin-N-oxid
Chromatografie ehe Fraktionen, die eine einzige Komponente mit
einem R „-Wert von 0,4 auf einer fluoreszierenden Siliciumdioxid-
Dünns chi chtp lat te, entwickelt mit 20 % CH3OHZCHCl3,
enthalten, v/erden vereint. Beim Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das ß-Isomere in Form von
2,4 g weisser Kristalle zurück, die bei 194 bis 199°G unter
Zersetzung schmelzen. Die kernmagnetischen Resonanzdaten des ß-Isomeren in CDCl- gegen einen internen Tetramethylsilan-Standard
sind die folgenden:
cf3,28 (S, 3,N-CH3), c£6,93 (S,2,H-10 und H-Il), E 7,3
(m,8,aromatische Protonen). Die erhaltene Base wird in das
Hydrochloridsalz übergeführt nach der Verfahrensweise, wie
sie vorher für das oC-Isomere angegeben wurde und man erhält
dabei ß-Cyproheptadin-N-oxid-hydrochlorid, das nach zweitägigem Trocknen bei Raumtemperatur bei 0,1 mir· Hg bei 223 bis
2280C unter Zersetzung schmilzt.
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Analyse berechnet für: C21H21NO.HCl:
Berechnet: | C | 74, | 21; | H | 6, | 53; | N | 4 | ,12. |
Ge fun den: | C | 74, | 59; | H | 6, | 37; | N | 4 | ,17. |
Der Reinheitsgrad des Isomeren bei dem vorher hergestellten Hydrochloridealz ist grosser als 95 %>
wie durch das kernmagnetische Resonanzspektrum in Dp0 und durch Dünnschichtchromatografie
bestätigt wurde. (Die Dünnschichtchromatografie
wurde durchgeführt auf fluoreszierendem Siliciumdioxid unter Verwendung des nachfolgend in Volumenverhältnissen angegebenen Lösungsmittelsystems: 10 Benzol : 80 Dioxan
10 konzentriertes
Man stellt eine typische Tablette, welche 1 mg . ß-Cyproheptadin-N-oxid enthält, her, indem man den aktiven
Bestandteil mit Calciumphcsphat, Lactose und Stärke in den in den nachfolgenden Tabellen angegebenen Mengen vermischt.
Nachdem man diese Bestandteile gründlich vermischt hat, gibt man eine ausreichende Menge an Magnesiumstearat hinzu und
die trockene Mischung wird weitere 3 Minuten vermischt. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst, die annähernd
jeweils 124 mg wiegen. In gleicher Weise können Tabletten hergestellt werden, die (ß-Cyproheptadin-N-oxid)-hydrochlorid
enthalten.
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— 7 —
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Bestandteile mg pro Tablette ß-Cyproheptadin-N-oxid 1 mg
Calciumphosphat 52 mg
Lactose 60 mg
Stärke 10 mg
Magnesiumstearat I mg
Bestandteile mg pro Tablette (ß-Cyproheptadin-N-oxid)-
hydrochlorid . ■ 1 mg
Calciumphosphat 52 mg
Lactose 60 mg
Stärke 10 mg
Magnesxumstearat I mg
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Claims (3)
- 713 19· November 1975Patentansprücheß-4-(5H-Dibenzo-/a,,d7-cyclohepten-5-yli(ien)-l-methylpiperidin-N-oxid, das im wesentlichen frei ist von dem entsprechenden oC-geometrischen Isomeren und die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
- 2. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung gemäss Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien enthält.
- 3. Verfahren zur Herstellung des ß-Isomeren von Cyproheptadin-N-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung der oC- und ß-Isomeren in die Komponenten durch Adsorptionschromatografie auftrennt.609822/1073
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