DE2551976A1

DE2551976A1 - 4-(5h-dibenzo-eckige klammer auf a,d eckige klammer zu -cyclohepten-5- yliden)-1-methylpiperidin-n-oxid

Info

Publication number: DE2551976A1
Application number: DE19752551976
Authority: DE
Inventors: Marcia Elizabeth Christy
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1974-11-20
Filing date: 1975-11-19
Publication date: 1976-05-26
Also published as: IE42065L; IE42065B1; FR2291752A1; BE835723A; AR208726A1; JPS5175077A; LU73822A1; AU8649175A; PH12081A; FR2291752B1; GB1478285A; CA1060001A; US3992547A; DK496875A; OA05166A; NL7512867A

Description

teT ¹⁹' ^November

Dr. ing. W^tsr Abitz ' ^{15 713}

Dr. Hens-A. Brauns

αβ, tieazaaamittr. 2t

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V.St.A.

4-(5H-Dibenzo-/a,d/~cyclohepten-5~yliden)-l-methylpiperi-

din-N-oxid

Die Erfindung betrifft ein spezielles geometrisches Isomeres von ^-CSH-Dibenzo-Zaj^-cyclohepten-S-ylidenJ-l-methylpiperidin-N-oxid (das nachfolgend als ß-Cyproheptadin-N-oxid bezeichnet wird), welches ein appetitanregendes Mittel ist. Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die pharmazeutisch annehmbaren Säureaddxtionssalze dieser Verbindung. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten. Ausserdem wird angegeben, wie man die Verbindungen und Zusammensetzungen, welche diese enthalten, als appetitanregendes Mittel anwendet.

-609822/1073 ofüGiNAL inspected

?RR1976

15 713 %

Die freie Base von ß-Cyproheptadin-N-oxid hat die folgende Strukturformel

Unerwarteterweise wurde festgestellt, dass man bei der Isomerenspaltung von 4-(5H-Dibenzo-/ä,d7-cyelohepten-5-yliden)-l-methylpiperidin-N-oxid ein geometrisches Isomeres (ß-Cyproheptadin-N-oxid, wie es nachfolgend näher beschrieben wird) erhält, welches appetitanregend ist und keine unerwünschten Nebenwirkungen aufweist, wie die Antiserotonin-Aktivität der nicht gespaltenen, natürlich vorkommenden Isomerenmischung aus der (C- und ß-Porm. Diese Isomerenmischung hat, wie in US-PS 3 014 911 beschrieben wird, eine Antiserotonin- und Antihistamin-Aktivität.

Es ist darum ein Ziel der Erfindung, ß-Cyproheptadin-N-oxid und dessen pharmazeutisch annehmbare Salze als Appetitanreger in einer Form, die im wesentlichen frei (das heisst mit weniger als 15 Gew.-JS Verunreinigung) von dem entsprechenden οζ-geometrischen Isomeren ist, zur Verfügung zu stellen. Eine weitere

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Aufgabe der Erfindung ist darin zu sehen, ein Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen zur Verfügung zu stellen sowie auch zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten.

Das 4- (5H-Dibenzo-/ä, d7-cyclohepten-5-yliden)-l-methylpiperidin-N-oxid kann in einfacher Weise hergestellt werden durch Oxidation von Cyproheptadin mit Oxidationsmitteln, wie Wasserstoffperoxid oder Persäuren, wie m-Chlorperbenzoesäure und dergleichen, entsprechend der Verfahrensweise von US-PS 3 014 911·

Die Spaltung der geometrischen Isomeren, das heisst der cC- und der ß-Isomeren,kann chromatografisch erfolgen, beispielsweise durch Säulenchromatografie, wobei die Säule mit Kieselgel, Cellulose oder einer ähnlichen Verbindung gefüllt sein kann. Durch charakteristische physikalische Daten der jeweiligen Isomeren als Identifizierungsmittel (kernmagnetisches Resonanzspektrum, Schmelzpunkt, chromatografische R«-Werte über Kieselgel und pharmakologische Charakterisierung) können alternative Methoden zur Isomerentrennung herangezogen werden.

Geeignete pharmazeutische Salzformen des ß-Cyproheptadin-N-oxids gemäss der Erfindung können in üblicher Weise hergestellt werden. Salze, die am meisten bevorzugt sind, schliessen ein Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate, Succinate und dergleichen. Diese Salze sind im allgemeinen in ihrer Wirkung der freien Base gleich, wenn man die stöchiometrisch verwendeten Mengen berücksichtigt.

Bei der Behandlung von Patienten und bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss der Erfindung ist zu beachten, dass

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die genaue Einheitsdosierung und die Dosierungsmengen von der Art des zu behandelnden Falles des jeweils zu behandeln-'den Individuums abhängt und dass darum der Therapeut hier die nötige Verordnung treffen muss. Im allgemeinen bewirken die erfindungsgemässen Verbindungen aber eine Appetitanregung, wenn sie in Mengen von 0,01 bis etwa 10,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Die bevorzugte Applikationsform der erfindungsgemässen Verbindungen als Appetitanreger für Haustiere besteht darin, dass man sie im Trinkwasser löst oder vorformulierten Futterstoffen zumischt. Für die Humanmedizin und für die Verabreichung bei Tieren können die üblichen pharmazeutischen oralen Formulierungen verwendet werden, beispielsweise Tabletten, Elexiere und wässrige Suspensionen, mittels derer man dann etwa 0,01 bis etwa 10,0 mg der Verbindungen gemäss der Erfindung pro kg Körpergewicht täglich verabreichen kann. So kann man beispielsweise bei der Behandlung von Menschen zwei- bis viermal täglich Tabletten verabreichen, die etwa 0,5 bis etwa 50 mg der erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Sterile Lösungen (wie sie typisch sind für die Behandlung von Menschen) für Injektionen enthalten etwa 0,1 bis etwa 10 mg der erfindungsgemässen Verbindungen und werden zwei- bis viermal täglich verabreicht.

Beispiel 1

Cyproheptadin-N-oxid ^
yliden)-l-methylpiperidin-N-oxid)

Zu einer gerührten und eiskalten Lösung von 14,8 g (0,0515 Mol) Cyproheptadin in 150 ml absolutem CH,OH wird

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5Γ

30?iges Wasserstoffperoxid (18 g) portionsweise zugegeben. Bei 25°C wird weitergerührt bis sich der ausgefallene Feststoff auflöst und die Lösung wird bei Raumtemperatur 10 Tage gehalten. Die erhaltene Lösung wird dann mit einer Suspension von 200 mg 5 % Pt/C (Platinschwarz) in 1 ml H₂O verrührt, bis der Überschuss an Peroxid zerstört ist. Beim Eindampfen der filtrierten Lösung unter vermindertem Druck bei 35°C erhält man einen klebrigen festen Rückstand, der über Nacht im Vakuum über Pp°c: getrocknet wird und wobei man 15 g Cyproheptadin-N-oxid· erhält.

of-Isomeres, cC-Cyproheptadin-N-Oxid

Eine 10-g-Probe des Produktes Cyproheptadin-N-oxid wird über 700 g Kieselgel chromatografiert und mit 15 tigern CIUOH/CHCl, eluiert. Fraktionen, enthaltend eine einzige Komponente mit einem R„ von 0,5 auf einer fluoreszierenden Siliciumdioxid-Dünns chi chtp latte und die mit 20 % CHJDH/CHC1, entwickelt worden waren, wurden vereint. Beim Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 7,1 g des solvatisierten weissen kristallinen «£-Isomeren mit dem Schmelzpunkt 119°C bis 129 C (unter Zersetzung). Beim Umkristallisieren aus H₂O und zweitägigem Trocknen bei Raumtemperatur und bei einem Druck von 0,2 mm Hg wurden 5,2 g mit einem Schmelzpunkt von l88 bis 191 C erhalten. Die kernmagnetischen Resonanzdaten des oC-Isomeren in CDCl, gegen einen internen Tetramethylsilan-Standard sind die folgenden:

<T3,O7 (S,3,N-CH₃), £H,00 (S, 1,H₂O), £6,97 (S,2,H-IO und H-Il), 7,3 (m,8, aromatische Protonen).

Analyse berechnet für:

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Berechnet:	C	80,	71;	H	7,	10;	N	48.
Gefunden:	C	80,	73;	H	7,	15;	N	42.

H	6	,64;	N	l\	,02.
H	6	,76;	N	,03.

Das of-Hydrochlorid wird hergestellt, indem man aus einer gesättigten Lösung der Base in Äthanol durch Zugabe von 6m HCl dieses ausfällt. Umkristallisieren aus absolutem Äthanol ergibt eC-Cyproheptadin-N-oxid-hydroehlorid-hemihydrat, C₂₁H₂₁NO.HCl.1/2H₂O, Schmelzpunkt 205-211⁰C (Zers.)

Analyse berechnet für C₂₁H
Berechnet: C 72,30;
Gefunden: C 72,39;

ß-Isomeres, ß-Cyproheptadin-N-oxid

Chromatografie ehe Fraktionen, die eine einzige Komponente mit einem R „-Wert von 0,4 auf einer fluoreszierenden Siliciumdioxid- Dünns chi chtp lat te, entwickelt mit 20 % CH₃OHZCHCl₃, enthalten, v/erden vereint. Beim Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck bleibt das ß-Isomere in Form von 2,4 g weisser Kristalle zurück, die bei 194 bis 199°G unter Zersetzung schmelzen. Die kernmagnetischen Resonanzdaten des ß-Isomeren in CDCl- gegen einen internen Tetramethylsilan-Standard sind die folgenden:

cf3,28 (S, 3,N-CH₃), c£6,93 (S,2,H-10 und H-Il), E 7,3 (m,8,aromatische Protonen). Die erhaltene Base wird in das Hydrochloridsalz übergeführt nach der Verfahrensweise, wie sie vorher für das oC-Isomere angegeben wurde und man erhält dabei ß-Cyproheptadin-N-oxid-hydrochlorid, das nach zweitägigem Trocknen bei Raumtemperatur bei 0,1 mir· Hg bei 223 bis 228⁰C unter Zersetzung schmilzt.

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Analyse berechnet für: C₂₁H₂₁NO.HCl:

Berechnet:	C	74,	21;	H	6,	53;	N	4	,12.
Ge fun den:	C	74,	59;	H	6,	37;	N	4	,17.

Der Reinheitsgrad des Isomeren bei dem vorher hergestellten Hydrochloridealz ist grosser als 95 %> wie durch das kernmagnetische Resonanzspektrum in D_p0 und durch Dünnschichtchromatografie bestätigt wurde. (Die Dünnschichtchromatografie wurde durchgeführt auf fluoreszierendem Siliciumdioxid unter Verwendung des nachfolgend in Volumenverhältnissen angegebenen Lösungsmittelsystems: 10 Benzol : 80 Dioxan 10 konzentriertes

Beispiel Pharmazeutische Zusammensetzungen

Man stellt eine typische Tablette, welche 1 mg . ß-Cyproheptadin-N-oxid enthält, her, indem man den aktiven Bestandteil mit Calciumphcsphat, Lactose und Stärke in den in den nachfolgenden Tabellen angegebenen Mengen vermischt. Nachdem man diese Bestandteile gründlich vermischt hat, gibt man eine ausreichende Menge an Magnesiumstearat hinzu und die trockene Mischung wird weitere 3 Minuten vermischt. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst, die annähernd jeweils 124 mg wiegen. In gleicher Weise können Tabletten hergestellt werden, die (ß-Cyproheptadin-N-oxid)-hydrochlorid enthalten.

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Zusammensetzung der Tabletten

Bestandteile mg pro Tablette ß-Cyproheptadin-N-oxid 1 mg

Calciumphosphat 52 mg

Lactose 60 mg

Stärke 10 mg

Magnesiumstearat I mg

Zusammensetzung der Tabletten

Bestandteile mg pro Tablette (ß-Cyproheptadin-N-oxid)-

hydrochlorid . ■ 1 mg

Calciumphosphat 52 mg

Lactose 60 mg

Stärke 10 mg

Magnesxumstearat I mg

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Claims

713 19· November 1975

Patentansprüche

ß-4-(5H-Dibenzo-/a,,d7-cyclohepten-5-yli(ien)-l-methylpiperidin-N-oxid, das im wesentlichen frei ist von dem entsprechenden oC-geometrischen Isomeren und die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.
2. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Verbindung gemäss Anspruch 1 neben üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien enthält.
3. Verfahren zur Herstellung des ß-Isomeren von Cyproheptadin-N-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung der oC- und ß-Isomeren in die Komponenten durch Adsorptionschromatografie auftrennt.

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