NL8104261A - Benzanilidederivaat, werkwijze voor het oproepen van een antiarritmisch effekt in een zoogdier; farmaceutisch preparaat, werkwijze voor de kwantitatieve bepaling encainide en bepaalde metabolieten daarvan; werkwijze voor het bereiden van een benzanilidederivaat. - Google Patents
Benzanilidederivaat, werkwijze voor het oproepen van een antiarritmisch effekt in een zoogdier; farmaceutisch preparaat, werkwijze voor de kwantitatieve bepaling encainide en bepaalde metabolieten daarvan; werkwijze voor het bereiden van een benzanilidederivaat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8104261A NL8104261A NL8104261A NL8104261A NL8104261A NL 8104261 A NL8104261 A NL 8104261A NL 8104261 A NL8104261 A NL 8104261A NL 8104261 A NL8104261 A NL 8104261A NL 8104261 A NL8104261 A NL 8104261A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- encainide
- mammal
- preparing
- benzanilide derivative
- Prior art date
Links
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
- B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Description
A
i „ -X
-1- 70 2348
Benzanilidederivaat, werkwij ze voor het oproepen ran een antiarritmisch effekt in een zoogdier; farmaceutisch preparaat, werkwijze voor de kwantitatieve bepaling van encalnide en bepaalde metabolieten daarvan; werkwijze voor het bereiden van een benzanilidederivaat.
4-hydroxy-3-methoxy-N-/2-/“2-(1-methyl-2-piperidinyl)ethyl/-fenylTbenzamide is een heterocyclische koolstofverbinding van de pipe-ridinereeks met een extra ring en met indirekt aan de piperidinering door niet ionogene binding verbonden stikstof (Hasse 546, subklasse 5 229).
De uitvinding heeft betrekking op het 4-hydroxy-3-methoxy-benzanilide analoog aan encalnide met formule 1 van het formuleblad.
Deze stof is een metaboliet in de mens van encalnide en een verbeterd antiarritmisch middel in verband met zijn langere werkings-10 duur in vergelijking met encalnide.
Encainidehydrochloride is een antiarritmische verbinding, die in de literatuur wel wordt aangeduid als MI 90èj (üSAN And The US? Dictionary of Drug Names 1980, biz.122, United States Pharmacopeia! Convention, Ine., 126θΐ Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, 15 Library of Congress Catalog Card No.72-3857Ό· Encainide heeft de structuur van formule 2 van het formuleblad.
In de volgende publikaties worden de chemische synthesen van encalnide, een aantal analoga daarvan, en de antiarritmische eigenschappen van deze verbindingen in dieren beschreven.
20 Dykstra, et al., J.Med.Chem., _JÖ, 1015-1020 (1973).
Dykstra and Minielli, Amerikaans octrooi nr.3.931.195-3yrne, et al., J.Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154 (197T).
Analysemethoden voor encainide en de metabolieten daarvan 25 worden in de volgende publikaties geopenbaard.
Mayol and Gammans, Therap.Drug Monitoring, J_, 507-524 (1979). Mayol, Amerikaanse octrooiaanvrage 155.338, ingediend op 2 juni 1980.
De structuren van encalnide en een aantal analoga daarvan 30 die in de bovenstaand vermelde publikatie van Dykstra et al. en Amerikaans octrooi 3.931.195 worden beschreven, worden in de volgende tabel getoond in vergelijking met de structuur van de verbinding volgens de uitvinding. De nummers van de verbindingen, die in de tabel zijn gebruikt, 8104261 '% _r:_ -2- zijn gelijk aan de nummers van de voorbeelden in het Amerikaanse octrooi-schrift 3.931.195. Verbinding nr.A is de verbinding volgens de uitvinding. Structuren met formule 3.
Verbinding nr._ R1 B2 R^ 5 89 (O-demethylencainide of ODE) HO- H- CH^- 107 (encaxnide of E) CH^O- H- CH^- - 108 H- CH3O- CH3 - 109 ch3o- ch3o- ch3- 139 (N-demethylencalnide of NDE) CH30- H- H- 10 A (3-methoxy-0-demethylencainide of HO- CH-0- CH_- 3-methoxy ODE)
De verbindingen nr. 89 en 139 zijn door Mayol and Gammans (zie bovenstaand geciteerde artikel) geïdentificeerd als metabolieten van encalnide (verbinding nr.107) in welke publikatie eerstgenoemde verbin-^ ding als ODE wordt aangeduid en laatstgenoemde verbinding als HDE wordt aangeduid. De eerstgenoemde verbinding (ODE) is geïdentificeerd als een hoofdmetaboliet, dat soms in plasma aanwezig is in hoeveelheden van verscheidene malen de concentratie van encainide na behandeling met laatstgenoemde verbinding. Als resultaat van een verbetering van. de 2q hoge druk vloeistofchromatografieanalysemethode, beschreven in de publikatie van Mayol and Gammans, welke verbetering deel van de uitvinding uitmaakt, is gevonden, dat verbinding A ook een hoofdmetaboliet van encalnide in de mens is na orale toediening van laatstgenoemde verbinding, en dat deze in het bloedplasma aanwezig is in concentraties, die wezen-2^ lijk-groter zijn dan die van verbinding nr.89, twee of meerdere uren na de orale toediening van een 50 mg dosis van encaïnidehydrochloride.
De HPLC analysemethode, die beschreven is in de publikatie van Mayol and Gammans, is nu gebleken niet in staat te zijn om tussen verbinding nr.89 en verbinding A onderscheid te maken. Gemeend wordt, dat verbinding 3Q A in het lichaam uit verbinding nr.89 wordt geproduceerd door een biologisch transformatieproces.
Voor vergelijkingsdoeleinden worden de biologische activiteiten van de verbindingen, waarvan de structuren in bovenstaande tabel zijn gegeven, getoond in de volgende tabel, waarin de vergelijkende anti-3^ arritmische activiteit wordt vermeld zoals bepaald met de laboratorium-onderzoekmethode, waarnaar in het bovenstaande vermelde artikel van Dykstra et al. wordt verwezen. Deze proef wordt in de tabel als test I.
8104261 *- -Λ -3- aangeduid. Test II geeft een benadering van de orale toxiciteit van deze verbindingen in de muis, en de tests III en IY hebben betrekking op de resultaten van metabolisme in de mens, welke na orale toediening van een antiarritmisch orale dosis van 75 mg/kg encainidehydrochloride aan pa-5 tienten -werden waargenomen. ·
Biologische werkzaamheid.
I. Antiarritmische activiteit voor ventriculaire arritmie in muizen, veroorzaakt door inhaleren van chloroform, ED^ uitgedrukt als mg/kg lichaamsgewicht, intraperitoneale toediening, J.W. Lawson, 10 J.Pharmacol.Expt. Ther. l6Q, 22 (1963).
II. ALD^q/ATD^q voor oraal behandelde muizen; ALD^Q is de benaderde lethale dosis· voor de helft van de dieren; ATB<_Q is de benaderde minimum dosis, waarbij tekenen van fysiologische of neurologische gebreken in de helft van de dieren optreden, uitgedrukt als mg/kg 15 lichaams gevi cht.
III. De tijd na orale toediening aan mensen van 75 mg encaïnidehydro-chloride voor verdwijning (plasmaconcentratie minder dan 20 ng/cm } uit het bloedplasma; ia uren.
IV; Benaderde halve levensduur in het bloedplasma van de mens na orale 20 toediening van encalnidehydrochloride; in uren.
Verbinding_I_JII_lil III_IV_ 39 1,7-2,3 x 25-50/5-10 >16 k-6 107 (encainide) 5,3-15 h 50-100/5-10 6 2,5-3 108 10 100/10-25 xx xx 25 109 10 100/25 xx xx 139 28 1^7/15,7 t f A 9,5 250/31,3-62,5 16 U-6 x gebied van verschillende bepalingen.
xx verbindingen werden niet aan de mens toegediend, noch als metabolieten 30 van encalhide in de mens of dieren waargenomen.
I Het voorkomen in plasma na orale toediening van encaxnide aan de mens was zeldzaam, en de waarde was niet bepaalbaar.
De bovenstaande resultaten laten een ongeveer equivalente antiarritmische activiteit voor elk van deze stoffen zien, behalve voor 35 verbinding nr.39 die iets sterker is, maar ook iets toxischer bij de muis is. Verbinding A verschilt voordelig van elk van de verbindingen nrs.89 en 107 door een verminderde toxiciteit en een langduriger aanwe- 8104261 -Ijzigheid in het bloed.
Thans zullen enkele specifieke uitvoeringsvormen van de uitvinding aan de hand van voorbeelden nader worden toegelicht.
Voorbeeld I 5 Analys epro cedure A. Extractie van biologische vloeistof.
Aan 1 cm plasma of urine m een van een schroef dop voorziene buis werd 0,2 cm^ Q,5M tris-HCl buffer (2-amino-2-hydroxymethyl- 3 1,3-propaandiol), pH 8,5» en 10 cnr n-butylchloride dat 5 vol.# isopro- 10 panol bevatte, toegevoegd. Het monster werd vervolgens geschud op een oscillatiemenger, gevolgd door centrifugeren om de fasen te scheiden.
5
Een hoeveelheid van 9 cm van de organische laag werd verwijderd en drooggedampt onder een stroom stikstof en het residu werd opnieuw opgelost in 100 microliter ethanol. Een hoeveelheid van 50 microliter van 15 deze oplossing werd geïnjecteerd op een kolom voor hoge drukvloeistof-chromatografie (HPLC), B. Hoge drukvloe i s t o f chromat o graf i e (HPLC) omstandigheden.
Men gebruikte een normale fasekiezelzuurkolom met afmetingen van 3,9 mm bij 30 cm lengte, welke voorzien was van een variabele golf-20 lengte UV detector, die ingesteld was op 25b nm. De toegepaste mobiele . 3 3 o fase bestond uit 500 cnr ethanol, 30 cm water, en 0,1 cm-3 methaansul- fonzuur met een stroomsnelheid van 1 cm^ per minuut. Een reeks standaard-oplossingen, die 0, 25, 100 en 500 mg/cm van elke te analyseren verbinding bevatten, werd bereid onder toepassing van verzameld menselijk 25 plasma. Deze standaardoplossingen werden behandeld zoals bovenstaand beschreven. De detectorresponsie werd gekwantificeerd door digitale integratie of meting van piekhoogten, De standaardkromme voor elke component werd geconstrueerd door lineaire regressie van de detectorresponsie tegen de concentratie van de plasmastandaardoplossingen. De concentratie van de 30 verbinding in het monster werd daarna uit deze krommen geïnterpoleerd.
C. Resultaten.
De relatieve volgorde van elutie van encaïnide en de 0-demethyl en 3-methoxy 0-demethylmetabolieten daarvan uit de kolom en hun retentietij den waren als volgt: Verbinding nr.89: 8,3 minuten, verbin-35 ding A 9,7 minuten, verbinding nr.107 11 Λ minuten. De laatste endogene plasmacomponent die uit de kolom werd geelueerd, had een retentietijd -- van 3,6 minuten en de basislijn was zeer stabiel in het gebied waar de 8104261 -i, -5- metabolieten werden geelueerd. Er trad derhalve geen interferentie van endogene plasmacomponenten op. Als gevolg van verschillen in extractie rendementen, specifieke molaire absorptievermogens, en retentietijden voor de individuele componenten, waren de gevoeligheden van de analyse
O
5 voor elk van deze componenten als volgt: verbinding nr.89 10 ng/cm ,
O O
verbinding A 20 ng/cm ; verbinding nr.lOT, 15 ng/cm .
Voorbeeld II
Synthese van h-hydroxy-3-methoxy-N-/“2-Γ2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethyl/fenylTbenzamide (verbinding A, 3-methoxy ODE)_ jq (l) Zout met slijmzuur.
Een oplossing van 7,3 g (0,033 mol) 2-(2-aminofenethyl)-1-
O
methylpiperidine in 65 cur pyridine werd bij ijsbadtemperatuur behandeld *5 met 9,3 g (0,03¼ mol) U-benzyloxy-3-methoxybenzoylchlcride in 30 car tetrahydrofuran. Het reaktiemengsel werd gedurende 1 uur bij kamertem-^ peratuur geroerd en vervolgens werden vluchtige materialen door concentratie in vacuo verwijderd, waarbij een olie werd verkregen. Laatstgenoemde werd in chloroform opgelost, gewassen met verdund waterig natrium-hydroxyde, water, pekel en vervolgens gedroogd boven magnesiumsulfaat.
De gedroogde oplossing werd behandeld met geactiveerde kool en in vacuo geconcentreerd tot een olie, die 10,23 g woog. Deze bleek door dunne laag chromatografie slechts een component te bevatten. Dit materiaal werd • 3 vervolgens xn 100 cm absolute ethanol opgelost en katalytisch gereduceerd in een lage druk hydrogeneringsapparatuur boven 2 g 10% palladium op kooikatalysator bij een druk van b,2 kgf/cm totdat een moleculaire 2^ hoeveelheid waterstof was geabsorbeerd. De katalysator werd door filtratie ververvijderd en het oplosmiddel werd in vacuo gedestilleerd, waarbij het produkt in vrije basisvorm als schuimachtige vastest off en werd verkregen. Omzetting in het slijmzuurzout werd gerealiseerd door het residu fijn te wrijven met hete hexaan, waarbij 5,3 g van een granulaire vastestof werd verkregen. Laatstgenoemde werd opgelost in warme absolute 30 ethanol en behandeld met 0,^5 moleculaire equivalenten slijmzuur, waarbij het hemislijmzuurzout werd verkregen, dat uit een mengsel van absolute- ethanol en ethylacetaat werd herkristalliseerd. Het smeltpunt was iio-i65°c.
Anal.: C, 62,58; H, 6,89; N, 5,75; HpS,.2,l8. De samenstel-35 Λ ling stemde overeen met het monohydraat van het hemislijmzuurzout.
IS: Têo, 1290, 11*50, 1505, 1605, 1635, 1770, 291*0 en 3I1CO em'\ 8104261 -6- H3SMR (DMSO-dg): 1,55 (TO, m), 2,35 (3, s), 2,65 (3, m), 2,&k (3, s), U,12 (2, m), 6,88 (1, d, 8,0 Hz), 7,25 (5, a), 7,5¾ (1, m), 9,80 (1, bs).
(2) Vrije base.
5 De bovenstaand vermelde vrije base in de vorm van een schuim- achtige vastestof werd opgelost in aceton en van bet onoplosbare mate-· riaal gedecanteerd. Het filtraat werd verdund met hexaan.en geconcentreerd door bet oplosmiddel door koken te verwijderen, totdat een vastestof met een lichte taankleur werd gevormd. Deze werd verzameld. Zuivering van 10 een deel van de taankleurige vastestof door kolomcbromatografie over aluminiumoxyde onder toepassing van chloroform, dat 5 vol.# methanol bevatte voor bet ontwikkelen gaf materiaal met een smeltpunt van 135— 136°C, dat door analyse niet van bet oorspronkelijke materiaal kon worden onderscheiden.
15 Anal. C, 71,78; H, 7,68; I, 7,½.
IR: 760, 1215, 1290, 1150, 1505, 1585, 1-6UO en 29k0 cm"1.
NMR (CDC13): 1,20 (6, m), 1,90 (k, m), 2,22 (3, s), 2,70 (3, m), 3,90 (3, s), 6,00 (1, bs), 6,89 (1, d, 8,2 Hz), 7,22 (^-, m), 7,52 (1, d, 1,8 Hz), 8,08 (1, m), T,U8 (T, bs).
20 Het HÏIMR spectrum van dit materiaal, was identiek aan dat van de metaboliet, die uit plasma en urinemonsters werd geïsoleerd met de ÏÏPLC analyseproeedure, die boven is beschreven.
De verbinding volgens de uitvinding en de farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan kunnen voor therapeutische doeleinden worden toe-25 gepast en in het bijzonder voor de behandeling van hartarritmieën op grotendeels dezelfde wijze en in gelijke doseringshoeveelheden als encalnide. Een dosering met langere tussenpozen dan nodig is met en-cainide is geschikt, zoals.volgt uit de relatieve plasma halve levensdu-ren van de twee verbindingen. De dosering kan plaatsvinden langs orale 30 of parenterale routes, waaronder intramusculaire, intraperitoneale, subcutane en intraveneuse routes, waarbij de laatstgenoemde route van de parenterale routes de voorkeur heeft. Voor normale therapeutische doeleinden bij het verhinderen of behandelen van arritmieën, heeft orale toediening de voorkeur. In het algemeen wordt de behandeling gestald; met 35 een eenheidsdosis die kleiner is dan wat voor een optimale controle voor de arritmie wordt verwacht. Daarna wordt de dosering met kleine verhogingen vergroot totdat het optimale-effekt is bereikt. Kleine doserings- 8104261 -τ- eenheden zijn in het algemeen vereist voor intraveneuse "behandeling dan vereist zijn voor orale behandeling. De toegediende doseringshoeveelheid is hij voorkeur op een werkzaam niveau, dat geen schadelijke of nadelige neveneffekten op de patient heeft.
5 De verbindingen worden gewoonlijk toegediend in combinatie met een farmaceutische drager. De aard en heoveelheid van de drager wordt bepaald door de gekozen toedieningsroute en door de normale praktijken van de farmaceutische wetenschap. Zij kunnen oraal worden toegediend in de vorm van tabletten, beklede tabletten of capsules, die excipient ia 10 zoals zetmeel, lactose, suiker, verschillende farmaceutische kleien, gelatine, stearinezuur of zouten daarvan, plantaardige vetten of oüën, gommen, glycolen en andere bekende excipientia bevatten. Voor parenterale toediening hebben steriele oplossingen de voorkeur.
Het normale doseringsgebied ligt tussen 0,01 en 20 mg/kg 15 lichaamsgewicht van het behandelde zoogdier. Vaste doseringseenheden die 1-500 mg en bij voorkeur 5-100 mg van de actieve ingrediënt bevatten, hebben de voorkeur.
Voorbeeld III Farmaceutische prenaraten 20 De verbindingen volgens de uitvinding worden met farmacolo gisch aanvaardbare dragers verwerkt tot preparaten, die voor de uitvinding nuttig zijn. Typerend voor de farmaceutische preparaten is'het volgende: A. Tabletten.
Materiaal Hoeveelheid 25 verbinding A (voorbeeld II, als base 50,0 g magnesiumstearaat 1,3 g maïszetmeel 12,U g pregelatiniseerde maïszetmeel 1,3 g lactose 185,0 g 30 De bovenstaand vermelde materialen werden gemengd in een dubbele mantelmenger en vervolgens gegranuleerd en geperst tot tabletten met een gewicht van 250 mg per stuk. Sik tablet bevatte 50 mg actieve ingrediënten. De tablet kon in vieren worden ingekeept, zodat een dosis van 12,5 Eg actieve ingredient gemakkelijk kan worden verkregen.
25 8104261
N.- "C
-8- B. Capsules.
........... Materiaal _ Hoeveelheid verbinding A (voorbeeld II), als base 125,0 mg lactose 11*6,0 mg magnesiumstearaat U,0 mg 5 De bovenstaand vermelde materialen werden gemengd in een dubbele mantelmenger en vervolgens gebracht in nr. 1 harde gelatinecap-sules. Elke capsule bevatte 125 mg actieve ingrediënten.
C. Oplossing voor intraveneuse toediening.
Een voor intraveneuse injectie geschikte steriele oplossing 10 bereid door 10,0 g van verbinding A(voorbeeld II) als base op te lossen in een minimale hoeveelheid van 0,5H zoutzuur. Deze oplossing werd met 0,1 H natriumhydroxyde ingesteld op een pH van U,3 en tot een totaal 3 volume van 1000 cm verdund met fysiologische zoutoplossing. De oplossing werd steriel gemaakt door doorleiden door een bacteriologisch filter . . 3 . 3 15 en werd aseptisch gevuld m 10 cm steriele ampullen. Elke cm oplossing bevatte 10 mg van de actieve ingrediënten.
8104261
Claims (3)
- 5. Farmaceutisch preparaat in de vorm van een doseringseenheid, die geschikt is voor systemische toediening aan een zoogdier, 15 omvattende een farmaceutische drager en 1 tot 500 mg van een verbinding volgens conclusie 1.
- 6. Werkwijze voor de kwantitatieve bepaling van encainide en de 0-demethyl en 1-aethoxy-O-demethylmetabolieten daarvan in een bio-logkihe vloeistof, omvattende extractie daarvan uit deze vloeistof en 20 scheiding daarvan door hoge drukvloeistofchromatografie op een kiezeizuur-kolom onder toepassing van een organisch oplosmiddel als mobiele fase, met het kenmerk, dat de mobiele fase een mengsel van ethanol:water: methaansulfonzuur van ongeveer 500:30:0,1 is.
- 7- Werkwijze voor het bereiden van U-hydroxyl-3-methoxy-25 N-/~2-/~2-( 1 -methyl-2-piperidinyl) -ethyl7fenyl/benzarni de met formule 1 van het formuleblad, of een hemimucaatzout daarvan, met het kenmerk, dat 2-( 2-amino-fenethyl-1 -methylpiperidine in contact wordt gebracht met i*-benzyloxy-3-methoxybenzoylchloride, het verkregen produkt vervolgens katalytisch wordt gedebenzyleerd, en desgewenst het hemimucaatzout daar-30 van wordt gevormd. 8104261 -Ρ-©' - CH30 2 I 2 2 _ 1—V CH3 H3CO-/(^V-CONH-(Y^Y) 3 r1 \_/conh"^0^ R2· Bristol-Myers Company 8104261
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US18818480 | 1980-09-18 | ||
| US06/188,184 US4332803A (en) | 1980-09-18 | 1980-09-18 | Benzanilide derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8104261A true NL8104261A (nl) | 1982-04-16 |
Family
ID=22692080
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8104261A NL8104261A (nl) | 1980-09-18 | 1981-09-15 | Benzanilidederivaat, werkwijze voor het oproepen van een antiarritmisch effekt in een zoogdier; farmaceutisch preparaat, werkwijze voor de kwantitatieve bepaling encainide en bepaalde metabolieten daarvan; werkwijze voor het bereiden van een benzanilidederivaat. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332803A (nl) |
| JP (1) | JPS5782368A (nl) |
| AR (1) | AR227065A1 (nl) |
| AT (1) | AT378181B (nl) |
| AU (1) | AU526825B2 (nl) |
| BE (1) | BE890418A (nl) |
| CA (1) | CA1183537A (nl) |
| CH (2) | CH650497A5 (nl) |
| CY (2) | CY1370A (nl) |
| DE (2) | DE3153300C2 (nl) |
| DK (1) | DK152121C (nl) |
| FI (1) | FI66597C (nl) |
| FR (1) | FR2494267B1 (nl) |
| GB (2) | GB2084570B (nl) |
| GR (1) | GR75788B (nl) |
| HK (2) | HK5388A (nl) |
| IE (1) | IE51584B1 (nl) |
| IT (1) | IT1209900B (nl) |
| KE (2) | KE3717A (nl) |
| LU (1) | LU83644A1 (nl) |
| NL (1) | NL8104261A (nl) |
| SE (1) | SE445215B (nl) |
| SG (1) | SG30187G (nl) |
| YU (1) | YU42425B (nl) |
| ZA (1) | ZA816348B (nl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4618680A (en) * | 1980-09-18 | 1986-10-21 | Mead Johnson & Company | Benzanilide derivative |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3931195A (en) * | 1971-03-03 | 1976-01-06 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
| CA961038A (en) * | 1971-03-03 | 1975-01-14 | Joseph L. Minielli | Substituted piperidines |
-
1980
- 1980-09-18 US US06/188,184 patent/US4332803A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-09-08 CY CY137081A patent/CY1370A/xx unknown
- 1981-09-08 GB GB8127079A patent/GB2084570B/en not_active Expired
- 1981-09-11 AU AU75181/81A patent/AU526825B2/en not_active Ceased
- 1981-09-11 YU YU2192/81A patent/YU42425B/xx unknown
- 1981-09-14 ZA ZA816348A patent/ZA816348B/xx unknown
- 1981-09-15 NL NL8104261A patent/NL8104261A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-09-15 FR FR8117391A patent/FR2494267B1/fr not_active Expired
- 1981-09-15 FI FI812873A patent/FI66597C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-09-16 DK DK412881A patent/DK152121C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 DE DE3153300A patent/DE3153300C2/de not_active Expired
- 1981-09-17 DE DE3137084A patent/DE3137084C2/de not_active Expired
- 1981-09-17 CH CH6017/81A patent/CH650497A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 GR GR66079A patent/GR75788B/el unknown
- 1981-09-17 CH CH90/85A patent/CH651932A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 IE IE2160/81A patent/IE51584B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-09-17 IT IT8149311A patent/IT1209900B/it active
- 1981-09-18 AR AR286799A patent/AR227065A1/es active
- 1981-09-18 AT AT0403781A patent/AT378181B/de active
- 1981-09-18 JP JP56146406A patent/JPS5782368A/ja active Granted
- 1981-09-18 BE BE0/206007A patent/BE890418A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-18 SE SE8105538A patent/SE445215B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-18 LU LU83644A patent/LU83644A1/fr unknown
- 1981-09-18 CA CA000386216A patent/CA1183537A/en not_active Expired
-
1984
- 1984-02-02 GB GB08402839A patent/GB2144050B/en not_active Expired
- 1984-02-02 CY CY137784A patent/CY1377A/xx unknown
-
1987
- 1987-03-27 SG SG301/87A patent/SG30187G/en unknown
- 1987-03-31 KE KE3717A patent/KE3717A/xx unknown
- 1987-03-31 KE KE3716A patent/KE3716A/xx unknown
-
1988
- 1988-01-21 HK HK53/88A patent/HK5388A/xx unknown
- 1988-01-21 HK HK44/88A patent/HK4488A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100705726B1 (ko) | 가르도스 통로 길항제 | |
| EP1080081B1 (en) | Benzofuroxan derivatives and their use in treating angina pectoris | |
| AU2021404159A9 (en) | Cannabinoid derivatives as pharmaceutically active compounds and method of preparation thereof | |
| WO2022129909A1 (en) | Cannabinoid derivatives as pharmaceutically active compounds and method of preparation thereof | |
| CN100572374C (zh) | 葛根素衍生物及其医学用途 | |
| NL8104261A (nl) | Benzanilidederivaat, werkwijze voor het oproepen van een antiarritmisch effekt in een zoogdier; farmaceutisch preparaat, werkwijze voor de kwantitatieve bepaling encainide en bepaalde metabolieten daarvan; werkwijze voor het bereiden van een benzanilidederivaat. | |
| KR20120111740A (ko) | 항말라리아제로서 피페라진 | |
| US4618680A (en) | Benzanilide derivative | |
| JPH01313464A (ja) | 血糖低下剤であるアルキルピペラジニルピリジン | |
| CN111233820B (zh) | 含有冠醚和二(2-甲氧基乙氧基)结构的芬戈莫德衍生物 | |
| NZ204072A (en) | Pharmaceutical compositions which contain theophylline as active ingredient | |
| EP0204172B1 (en) | Phenylpyrazine derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical composition and use | |
| US3629418A (en) | Process for producing an anti-depressant effect with piperazine quinolines | |
| RU2702751C1 (ru) | Производные пиримидина, обладающие модуляторной активностью по отношению к рецепторам амра-типа | |
| JPH0211592A (ja) | 光学活性なジヒドロピリジンホスホン酸エステル | |
| KR100673974B1 (ko) | 2,2-디메틸-3-알킬에테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제 | |
| US4619927A (en) | Novel nitropyrazinyl- and nitropyridinyl- substituted piperazin-3-one and hexahydro-1H-1,4-diazepin-5-one compounds useful as adjuncts to radiation therapy | |
| IE51008B1 (en) | Novel oxazolines | |
| CN117903092A (zh) | 二羟基苯酞类化合物及其制备方法和用途 | |
| US4083976A (en) | 10'-( ω-N)-1,4-Diazabicyclo(4,3,0)-alkanyl-lacyl) -phenothiazine compositions | |
| JPH01216980A (ja) | アルキル―ピペラジニル―５，６―アルキレンピリミジン類 | |
| CN115006346A (zh) | 精神疾病治疗剂的稳定化方法和包含阿米替林的组合物 | |
| JPS6112624A (ja) | 抗高血圧剤 | |
| KR100687522B1 (ko) | 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제 | |
| JPH0460584B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BV | The patent application has lapsed |