KR20120111740A - 항말라리아제로서 피페라진 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 피페라진 유도체 및 약제학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서의 이의 용도에 대한 것이다. 본 발명은 또한 하나 이상의 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 원충감염 가령 특히 말라리아의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서의 이의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.

Description

항말라리아제로서 피페라진{PIPERAZINES AS ANTIMALARIAL AGENTS}
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조를 위한 공정, 화학식 I의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물 및 특히 말라리아 감염을 치료 또는 예방하기 위해, 또는 다른 원충감염증 가령 수면병(sleeping sickness), 샤가스병(Chagas disease), 아메바증(amebiasis), 편모충증(giardiasis), 트리코모나스감염증(trichomoniasis), 톡소플라즈마증(toxoplasmosis), 및 레슈마니아증(leishmaniasis)을 치료 또는 예방하기 위한 의약으로서의 이들의 용도를 포함하는 관련 양태에 대한 것이다.
인간은 물론이고 애완동물 및 가축에 발생하는 수많은 심각한 질병들은 예를 들면 동원핵편모충목(kinetoplastida), 정복합체포자충문( apicomplexa), 혐기성 원생동물(anaerobic protozoa), 마포자충목(microsporidia ) 및 말라리아원충속(plasmodium)과 같은 원충생물에 의해 유발된다. 임상적으로 이들 질병과 가장 연관된 것은 말라리아(malaria)이다.
말라리아는 21세기에 인류에게 발생한 가장 심각하고 복합적인 건강 문제 중 하나이다. 이 질병은 전세계적으로 약 3억 명의 사람들에 발병하며, 매년 100만 내지 150만 명의 사람들이 사망한다. 말라리아는 말라리아원충속(plasmodium) 기생충 중 4가지 종에 의해 유발되는 감염성 질병이며, 열대열 말라리아원충(P. falciparum)이 상기 넷 중에서 가장 심각하다. 열대열 말라리아원충(P. falciparum)에 대항하는 백신을 개발하려는 모든 노력은 현재까지 실패로 끝났다. 따라서, 말라리아에 대한 치료 및 예방적 수단은 약물에 국한되어 있다. 다양한 종류의 항말라리아 약물이 존재한다. 가장 광범위하게 사용되는 것은 퀴놀린 항말라리아제로, 예를 들면 예방 및 치료 모두에서 특히 효과적인 약물로 존재해온 클로로퀸이다. 그러나, 현재 입수가능한 항말라리아 약물 중 많은 것에 대한 내성이 빠르게 퍼지고 있어, 풍토적으로 말라리아가 있는 지역의 사람들을 위협하고 있다. 말라리아 기생충의 다중-약물 내성 균주에 관한 보고는 신규한 항말라리아제를 위한 연구를 특히 재촉한다.
열대열 말라리아원충(P. falciparum)은 암컷 얼룩날개모기(anopheline mosquito)가 무는 것을 통해 인체에 침입한다(이는 또한 무증상 공여자(asymptotic donor)로부터의 수혈에 의해 전염될 수 있고; 적혈구, 농축혈소판, 백혈구, 혈장동결침전물(cryoprecipitate) 및 신선한 혈장을 비롯한 거의 모든 감염된 혈액 성분이 말라리아를 옮길 수 있다). 말라리아원충속(plasmodium ) 기생충은 초기에는 간에서 증식하고, 감염 주기의 후기 단계 동안 적혈구에서 번식한다. 상기 단계 동안, 기생충은 헤모글로빈을 분해하고 그 분해생성물을 성장을 위한 영양분으로 사용한다.
기존하는 항원충 화학요법 수단의 한계는 이러한 치료 분야에서 신규한 약물에 대한 필요성을 강조한다. 본 발명은 원충감염의 치료 및/또는 예방, 특히 말라리아, 상세하게는 열대열 말라리아의 치료 및/또는 예방에 유용한 화학식 I의 신규한 저분자량, 비-펩티드성, 비-퀴놀린성 화합물의 식별과 관련된다.
WO 2007/046075가 역시 항말라리아제로서 피페라진 유도체를 개시한다. WO 2007/046075의 화합물 중에서 본 명세서에 청구된 화합물 중 일부와 가장 근접한 화합물은 본 명세서의 기준 실시예 1에 상응하는 실시예 54의 화합물이다. 그러나, WO 2007/046075의 실시예 54의 화합물과 구조적으로 가장 근접한 본 발명의 청구 화합물은 50% 혈청의 존재에서 열대열 말라리아원충(P. falciparum) 균주 NF54의 적혈구내 단계에 있어서 WO 2007/046075의 실시예 54의 화합물과 비교할 때 상당히 더 높은 시험관 내(in vitro) 활성을 나타낸다(하기 표 1을 참조).
i) 본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물에 대한 것으로:
Figure pct00001
여기서
◈ X는 CH 또는 N이고;
R 1 는 -NO2, -N(CH3)2 또는 -NCH3(CH2CH2OH)를 나타내고;
R 2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시아노, 할로겐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 아세틸, 또는 아세틸아미노를 나타내거나;
◈ X는 CH, R 1 는 수소이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸설포닐, 아세틸아미노, 또는 메톡시카르보닐이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 시아노이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 클로로이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R 2 는 트리플루오로메틸이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이고, R 2 는 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 또는 디플루오로메톡시, 가령 특히 트리플루오로메틸, tert-부틸, n-프로폭시, 또는 이소프로폭시이다.
ii) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 i)에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서
◈ X는 CH 또는 N이고;
R 1 는 -NO2, -N(CH3)2, 또는 -NCH3(CH2CH2OH)를 나타내고;
R 2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시아노, 할로겐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 아세틸, 또는 아세틸아미노이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 수소이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸설포닐, 아세틸아미노, 또는 메톡시카르보닐이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 시아노이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 클로로이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R 2 는 트리플루오로메틸이다.
iii) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 i)에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서
◈ X는 CH 또는 N이고;
R 1 는 -NO2, -N(CH3)2, 또는 -NCH3(CH2CH2OH)를 나타내고;
R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노를 나타내거나;
◈ X는 CH, R 1 는 수소이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸설포닐, 아세틸아미노, 또는 메톡시카르보닐이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 시아노이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 클로로이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
◈ X는 CH, R 1 는 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R 2 는 트리플루오로메틸이다.
iv) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 i)에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서
R 1 는 -NO2, -N(CH3)2, 또는 -NCH3(CH2CH2OH)를 나타내고;
R 2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시아노, 할로겐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 아세틸, 또는 아세틸아미노를 나타낸다.
v) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 i)에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서
R 1 는 -NO2, -N(CH3)2, 또는 -NCH3(CH2CH2OH)를 나타내고;
R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노를 나타낸다.
vi) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 iv) 또는 v)에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X는 CH이다.
vii) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 iv) 또는 v)에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X는 N이다.
viii) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 iv) 내지 vii) 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R 1 는 -NO2를 나타낸다.
ix) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 iv) 내지 vii) 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R 1 는 -N(CH3)2를 나타낸다.
x) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 iv) 내지 vii) 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R 1 는 -NCH3(CH2CH2OH)를 나타낸다.
xi) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 iv) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 또는 이소프로폭시이다.
xii) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 xi)에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R 2 는 이소프로폭시이다.
xiii) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 iv) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R 2 는 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이다.
xiv) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 iv) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R 2 는 메톡시이다.
xv) 본 발명의 추가적인 구체예는 구체예 iv) 내지 x) 중 어느 하나에 따른 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서 R 2 는 수소, 메틸, n-프로필, 시아노, 할로겐, 또는 아세틸이다.
본 명세서에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 가령 특히 불소 또는 염소를 의미한다.
화합물, 염, 약제학적 조성물, 질병 등에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염 등을 의미하는 것으로 의도된다.
화학식 I의 화합물에 대한 전술되거나 후술되는 어떠한 언급도 적절하고 편리하게 화학식 I의 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용가능한 염을 역시 가리키는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비-독성, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 가리킨다. "염기성 약물을 위한 염선택(Salt selection for basic drugs)", Int . J. Pharm . 1986, 33, 201-17을 참고로 할 수 있다.
본 발명은 또한 동위원소로 표지된, 특히 2H(중수소)로 표지된 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 단지 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자질량과는 상이한 원자질량을 가지는 원자로 각각 대체된 것 외에는 화학식 I의 화합물과 동일한 화합물이다. 동위원소로 표지된, 특히 2H(중수소)로 표지된 화학식 I의 화합물 및 이의 염이 본 발명의 범위내에 포함된다. 수소의 더 무거운 동위원소인 2H (중수소)로의 치환은 더 높은 대사 안정성을 야기하여, 예컨대 증가된 생체 내(in vivo) 반감기 또는 감소된 투여필요량을 가져올 수 있거나, 시토크롬 P450 효소의 억제감소를 야기하여, 예컨대 향상된 안전성 프로파일을 가져올 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 동위원소로 표지되지 않거나, 단지 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 하위-구체예에서, 화학식 I의 화합물은 전혀 동위원소로 표지되지 않는다. 동위원소로 표지된 화학식 I의 화합물은 하기에 기술되는 방법에 따르지만, 적절한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변이체를 사용하여 제조될 수 있다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(6-에톡시-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에톡시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드,
(S)-3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(6-에톡시-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드,
(S)-3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-에틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드, 및
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드.
바람직한 화학식 I의 화합물의 추가적인 예가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}신남아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-[4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일]-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}-3-(p-톨일)아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}-3-(4-프로필페닐)아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}-3-(4-메톡시페닐)아크릴아미드,
(S)-3-(4-아세틸-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-3-(4-시아노페닐)-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}-3-(4-플루오로페닐)아크릴아미드, 및
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-3-(4-클로로페닐)-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}아크릴아미드.
바람직한 화학식 I의 화합물의 추가적인 예가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-에틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-4-(2-{[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르바모일}-비닐)-벤조산 메틸 에스테르,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드,
(S)-3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에톡시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드,
(S)-3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에톡시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드,
(S)-3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드, 및
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-이소프로폭시-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드.
바람직한 화학식 I의 화합물의 추가적인 예가 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-(메틸설포닐)-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-(메틸설포닐)-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-(메틸설포닐)-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-프로폭시페닐)-아크릴아미드,
(S)-N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)벤질)-N-(1-(4-(4-(메틸설포닐)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
(S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-(에틸설포닐)-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-프로폭시페닐)-아크릴아미드, 및
(S)-N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)벤질)-N-(1-(4-(4-(에틸설포닐)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 예컨대 경구 또는 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물의 형태인 의약으로서 사용될 수 있으며, 본 명세서에 언급된 질병, 가령 특히 말라리아의 치료 및/또는 예방을 위해 적절하다.
약제학적 조성물의 제조는 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 가지고, 임의로 다른 치료적으로 가치있는 물질과 조합하여 적절한, 무독성, 불활성, 약제학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 바람직한 경우, 일반적인 약제학적 어쥬번트와 함께 생약(galenical) 투여 형태가 되도록 당해 분야의 숙련가에게 친숙할 방식으로(예를 들면 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판사]를 참조) 수행될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 언급된 질병, 가령 특히 말라리아의 치료 또는 예방을 위한 방법에 관련되며, 상기 방법은 약제학적 활성량의 화학식 I의 화합물을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 상기-언급된 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질, 예컨대 퀴놀린(예컨대 퀴닌, 클로로퀸, 아모디아퀸(amodiaquine), 메플로퀸(mefloquine), 프리마퀸(primaquine), 및 타페노퀸(tafenoquine)), 과산화물 항말라리아제(예컨대 아르테미신(artemisinin), 아르테메터(artemether), 및 아르테수네이트(artesunate)), 피리메타민-설파독신 항말라리아제(예컨대 판시다(Fansidar)®), 히드록시나프토퀴논(예컨대 아토바쿠온(atovaquone)), 아크롤린(acroline)형 항말라리아제(예컨대 피로나리딘(pyronaridine)), 및 다른 항원충제 가령 에틸스티바민(ethylstibamine), 히드록시스틸바미딘(hydroxystilbamidine), 펜타미딘(pentamidine), 스틸바미딘(stilbamidine), 퀴나피라민(quinapyramine), 퓨로마이신(puromycine), 프로파미딘(propamidine), 니푸티목스(nifurtimox), 멜라소프롤(melarsoprol), 니모라졸(nimorazole), 니푸록심(nifuroxime), 아미니트로졸(aminitrozole) 등과 같은 다른 항말라리아제와 병용으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 언급된 질병, 가령 특히 말라리아의 예방 및/또는 치료를 위해, 임의적으로 전술된 문단에서 언급된 것들과 같은 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질과 병용으로 사용하기 위한, 약제학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도와 관련된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 본 명세서에 기술된 절차에 따라, 특히 실험 단락에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
일반적으로, 모든 화학적 전환은 문헌에 기술된 바와 같은 공지의 표준 방법론에 따라, 또는 하기 절차에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다.
R1이 -NCH3(CH2CH2OH)인 화합물을 제외한, 화학식 I의 화합물의 제조:
Figure pct00002
도식 1
Boc-Phe-OH 1를 RT에서 DCM(또는 DMF) 내 DIPEA(또는 NEM)와 같은 염기의 존재에서 TBTU(또는 PyBOP/HOBt)와 같은 활성화제를 사용하여 펩티드 커플링(peptidic coupling)을 통해 벤질피페라진 유도체 2와 커플링시켜 중간체 3을 얻을 수 있다. 택일적으로, 또한 초기 펩티드 커플링 단계에서 Cbz-Phe-OH를 사용하여 3을 얻을 수 있다. Boc-탈보호는 일반적으로 DCM을 용매로 사용하여 디옥산 내 HCl 4N의 용액과 3을 반응시켜 달성되고, 그 반면 Cbz-탈보호는 MeOH에서 Pd/C 촉매를 이용한 수소화에 의해 달성되어 아민 중간체 4를 제공한다. 환류온도에서 MeOH 내 유리 아민 4 및 알데히드 5 간의 환원성 아민화는 불안정한 이민(도식에 도시되지 않음)을 제공하며, 상기 이민은 RT에서 NaBH4 로 더욱 환원되어 이차 아민 중간체 6를 제공한다. 택일적으로, 환원성 아민화는 CH3CN과 같은 용매에서 NaBH(OAc)3와 같은 환원 시약의 존재하에 달성되어 예상된 이차 아민 중간체 6를 제공할 수 있다. 화합물 6은 이후 RT에서 DCM(또는 DMF)과 같은 용매에서 DIPEA(또는 NEM)과 같은 염기의 존재하에 TBTU, PyBOP/HOBt 또는 고세즈 시약(Ghosez's reagent)과 같은 펩티드 커플링 시약을 이용하여 카르복실산 7과 커플링될 수 있다. 택일적으로, 카르복실산 7은 DCM 내 옥살릴 클로라이드를 이용하여 상응하는 산 클로라이드(도식에 도시되지 않음)로 전환되어 최종적인 화학식 I의 화합물 8을 제공할 수 있다.
R1 = -NCH3(CH2CH2OH)인 경우 화학식 I의 화합물은 도식 2에 따라 제조된다.
Figure pct00003
도식 2
Boc-Phe-OH 1를 RT에서 DCM(또는 DMF) 내 DIPEA(또는 NEM)와 같은 염기의 존재에서 TBTU(또는 PyBOP/HOBt)와 같은 활성화제를 사용하여 펩티드 커플링 반응을 통해 벤질피페라진 유도체 9와 커플링시켜 중간체 10을 얻을 수 있다. 택일적으로, 초기 펩티드 커플링 단계에서 또한 Cbz-Phe-OH를 사용하여 10을 얻을 수 있다. Boc-탈보호는 일반적으로 DCM을 용매로 사용하여 디옥산 내 HCl 4N의 용액과 10을 반응시켜 달성되고, 그 반면 Cbz-탈보호는 MeOH에서 Pd/C 촉매를 이용한 수소화에 의해 달성되어 아민 중간체 11을 제공한다. NaBH(OAc)3와 같은 환원제의 존재하에 RT에서 CH3CN 내 유리 아민 11 및 알데히드 5 간의 환원성 아민화는 이차 아민 중간체 12를 제공한다. 화합물 12의 유리 히드록실 기는 실릴화제(silylating agent)로 예를 들면 TBDMSCl를 이용하여 보호되어 13를 제공하고, 상기 13은 이후 RT에서 DIPEA와 같은 염기의 존재하에 DCM(또는 DMF)와 같은 용매에서 TBTU(또는 PyBOP/HOBt)와 같은 펩티드 커플링 시약을 이용하여 카르복실산 7과 커플링된다. 택일적으로, 카르복실산 7은 DCM 내 옥살릴 클로라이드를 이용하여 상응하는 산 클로라이드(도식에 도시되지 않음)로 전환되어, 결과적으로 화합물 14를 제공할 수 있다. MeOH 내 수성 1 M HCl 또는 TBAF과 같은 플루오르화 시약과 같은 약한 산성 조건하의 추가적인 탈보호로 최종적인 화학식 I의 화합물 16을 수득한다.
화학식 I의 화합물은 또한 도식 3에 도시된 경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure pct00004
도식 3
환류 하에 MeOH 내 아미노산 H-Phe-OMe.HCl 17 및 알데히드 5 사이의 환원성 아민화는 상응하는 이민을 얻고, 상기 이민은 RT에서 NaBH4와 같은 환원 시약의 존재하에 이차 아민 18으로 더욱 환원된다. 18은 또한 화합물 6 및 12에 대해 상기 기술된 조건을 이용하여 얻을 수 있다. 에스테르 18은 이후 DCM 내 옥살릴 클로라이드 또는 고세즈 시약을 사용하여 카르복실산 7으로부터 유도된 산 클로라이드 19와 커플링된다. 택일적으로, 18은 RT에서 DCM(또는 DMF)와 같은 용매에서 DIPEA(또는 NEM)과 같은 염기의 존재하에 TBTU(또는 PyBOP/HOBt)를 커플링 시약으로 사용하는 펩티드 커플링 반응을 통해 카르복실산 7과 직접 커플링될 수 있다. 0℃에서 THF 내 수성 LiOH 0.5 N와 에스테르 20의 조심스러운 비누화(saponification)로 산 21을 얻는다. 벤질피페라진 2와의 최종 펩티트 커플링을 통해 최종적인 화학식 I의 화합물 8을 얻는다.
벤질피페라진 2 및 9는 시중에서 구할 수 있고/또는 다음의 합성 도식 4에 따라 합성될 수 있다:
Figure pct00005
도식 4
신남산 7은 시중에서 구할 수 있고/또는 다음 경로에 따라 합성될 수 있다:
경로 A: 크뇌베나아겔 반응( Knoevenagel Reaction )
Figure pct00006
도식 5
신남산 7은 피페리딘/피리딘의 혼합물내에서 알데히드 25를 말론산과 함께 환류시켜 얻는다(WO 00/66566).
경로 B: 호너 - 에몬스 반응( Horner - Emmons Reaction )
Figure pct00007
도식 6
신남산 7은 THF와 같은 비양성자성 용매에서 NaH와 같은 염기의 존재하에 알데히드 25를 트리에틸 포스포아세테이트 26과 반응시킨 후에, 수득된 에틸에스테르를 EtOH 내 4 N KOH와 비누화하는 두 단계를 통해 얻는다.
다음 실시예는 본 발명을 예시한다. 모든 온도는 섭씨(degrees Celsius)로, 압력은 mbar로 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, 반응은 RT에서 일어난다. 용매간의 양의 비율은 항상 부피부(parts by volume)로 나타난다. 최종 생성물 및 중간체에 대한 화학 명칭은 캠드로프로 자동명명(ChemDrawPro Automatic Nomenclature) 프로그램을 보조로 하여 화학 구조식을 기초로 만들어졌다.
분석용 HPLC 조건:
(I) UV/Vis 및 MS 검출을 사용하는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈(MS: 떼르모 피니간(Thermo Finnigan) 단일 4극). 컬럼(4.6x50 mm, 5 μm): 워터스 X-브리지(Waters X-Bridge) C18 또는 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3.
염기성 조건: 용리액: A: MeCN, B: 물 내 농축된 NH3(1.0 mL/L). 1.5 분에 걸쳐 5 내지 95% 구배 A. 유속: 4.5 mL/분.
산성 조건: 용리액 A: 물 + 0.04% TFA, B: MeCN. 1.5 분에 걸쳐 5 내지 95% 구배. 유속: 4.5 mL/분.
분취용 HPLC 조건:
UV/Vis + MS 또는 UV/Vis + ELSD 검출을 사용하는 길슨(Gilson). 염기성 조건: 용리액: A: MeCN, B: H2O + 0.5% NH3 (25% 수성).
(II) 워터스 X-브리지 컬럼, 19x50 mm, 5 μm. 구배: 5 분에 걸쳐 20 내지 90% A. 유속: 40 mL/분.
(III) 워터스 X-브리지 컬럼, 30x75 mm, 10 μm. 구배: 6 분에 걸쳐 20 내지 90% A. 유속: 75 mL/분.
다음의 약어가 본 명세서에서 사용된다 :
AcOH 아세트산
Boc tert.-부틸옥시카르보닐
Boc-Phe-OH Boc-L-페닐알라닌
Cbz 벤질옥시카르보닐
Cbz-Phe-OH Cbz-L-페닐알라닌
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
Et 에틸
EtOH 에탄올
EtOAc 에틸 아세테이트
Et2O 디에틸에테르
ELSD 증발 광산란 검출(evaporative light scattering detection)
h 시간
HOBt 히드록시벤조트리아졸
H-Phe-OMe.HCl L-페닐알라닌 메틸에스테르 염산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량분석
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량분석
NaBH(OAc)3 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드
NEM N-에틸 모르폴린
PBS 인산 완충 식염수(phosphate buffered saline)
Pd/C 탄소상 팔라듐(palladium on carbon)
PG 보호기
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노포스포늄
헥사플루오로포스페이트
quant. 정량적(quantitative)
RT 실온
Rt HPLC에서 물질의 체류 시간(분)
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMSCl tert-부틸디메틸 클로로실란
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N' -테트라메틸우로늄
테트라플루오로보레이트
TFA 트리플루오로아세트산
THA 테트라히드로푸란
UV 자외선(ultra violet)
Vis 가시성
# 숫자
도식 1에 도시된 경로를 통한 화학식 I의 화합물의 제조 - 일반 절차 및 실시예 :
일반 방법 A - 단계 1
Figure pct00008
도식 7
질소하에서 0.6 mL의 건조 DCM(또는 DMF) 내 1 mmol의 Boc-Phe-OH 또는 Cbz-Phe-OH의 교반된 현탁액에 1 mmol의 TBTU 및 2 mmol의 NEM을 차례대로 부가한다. 수득된 밝은 황색 현탁액을 RT에서 1 h 동안 교반하고 이후 0.25 mL의 건조 DCM(또는 DMF) 내 1 mmol의 벤질피페라진의 용액을 부가한다. 수득된 반응 혼합물을 추가로 RT에서 밤새 교반한다. 완료되면 반응물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3의 포화 용액으로 퀀칭(quenching)시킨다. 수성상을 DCM으로 추출(X3)하고, 조합된 유기상을 차례대로 H2O 및 염수(brine)로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(flash chromatography, SiO2 60F)로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
중간체 1
Figure pct00009
* 분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건.
** 분석용, 워터스 아틀란티스 T3 컬럼, 산성 조건
일반 방법 B - 단계 2
Figure pct00010
도식 8
PG = Boc인 경우:
0℃에서 9 mL의 건조 DCM 내 1 mmol의 Boc-보호된 아민의 용액에 4.5 mL의 디옥산 내 HCl 4N을 점적하여 부가한다. 수득된 반응 혼합물을 RT에서 4 h 동안 질소 대기하에 교반하고, 0℃로 냉각시키고 NaOH 1N의 수용액을 이용하여 조심스럽게 pH = 7로 중화시킨다. 수성상은 이후 DCM으로 추출(X3)한다. 조합된 유기상을 차례대로 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하여 유리 일차 아민을 얻고, 상기 아민을 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
PG = Cbz인 경우:
건조 EtOH(25 mL) 내 2 mmol의 Cbz-보호된 아민, Pd-C 10%(100 mg)의 혼합물을 RT에서 수소 대기하에 3 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하고 감압하에 농축하여 유리 일차 아민을 얻고, 상기 아민을 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
중간체 2
Figure pct00011
* 분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건.
** 분석용, 워터스 아틀란티스 T3 컬럼, 산성 조건
일반 방법 C1 & C2 - 단계 3
Figure pct00012
도식 9
일반 방법 C1:
5 mL의 건조 MeOH 내 1 mmol의 아민 및 1 mmol의 알데히드의 용액을 24 h 동안 질소 하에 환류시킨다. 수득된 혼합물을 이후 RT로 냉각시키고 그 후에 1.5 mmol의 NaBH4를 소량씩 부가한다. 수득된 불균일 혼합물을 추가로 2 h 동안 RT에서 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출(X3)한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
일반 방법 C2:
5 mL의 건조 CH3CN 내 1 mmol의 아민 및 1 mmol의 알데히드의 용액에 1.5 mmol의 NaBH(OAc)3를 소량씩 부가한다. 수득된 불균일 혼합물을 추가로 4 h 동안 RT에서 교반하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출(X3)한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2 60F)로 정제하여 표제 화합물을 얻는다.
중간체 3
Figure pct00013
* 분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건.
** 분석용, 워터스 아틀란티스 T3 컬럼, 산성 조건
일반 방법 D1 및 D2 - 단계 4
Figure pct00014
일반 방법 D1:
질소하에 5 mL의 건조 DCM 내 1 mmol의 신남산의 용액에 1.4 mmol의 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로페닐아민(고세즈 시약)을 부가한다. 수득된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고 이후 4 mL의 건조 DCM 내 1 mmol의 아민 및 3 mmol의 DIPEA의 용액을 부가한다. 반응 혼합물을 추가로 RT에서 밤새 교반한다. 완료되면 NaHCO3의 포화 수용액을 부가하고 혼합물을 DCM으로 추출(X3)한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2 60F) 또는 분취용 HPLC로 정제하여 최종 화합물을 얻는다.
일반 방법 D2:
질소하에 0℃에서 3.5 mL의 건조 DCM 내 1.05 mmol의 신남산의 용액(또는 현탁액)에 1.1 mmol의 옥살릴 클로라이드 및 3 방울의 DMF를 부가한다. 수득된 혼합물을 RT에서 1 h 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후에 3 mL의 건조 DCM 내 1 mmol의 아민 및 2 mmol의 DIPEA의 용액을 부가한다. 반응 혼합물을 추가로 RT에서 밤새 교반한다. 완료되면 NaHCO3의 포화 수용액을 부가하고 혼합물을 DCM으로 추출(X3)한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2 60F) 또는 분취용 HPLC로 정제하여 최종 화합물을 얻는다.
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
* 분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건.
** 기준 실시예
*** 분석용, 워터스 아틀란티스 T3 컬럼, 산성 조건
도식 2에 도시된 경로를 통한 화학식 I의 화합물의 제조 - 일반 절차 및 실시예 :
단계 1: (S)-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르.
Figure pct00020
도식 11
일반 방법 A에 따라, 60 mmol의 Boc-Phe-OH를 사용하여 표제 화합물을 50%의 수율로 얻는다. Rt = 0.87; [M+H]+ = 497.42 (분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건).
단계 2: (S)-2-아미노-1-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-3-페닐-프로판-1-온.
Figure pct00021
도식 12
일반 방법 B에 따라, 12 mmol의 Boc-보호된 아민 10을 사용하여 표제 화합물을 정량적 수율로 얻는다. Rt = 0.69; [M+H]+ = 397.18 (분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건).
단계 3: (S)-2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질아미노]-1-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-3-페닐-프로판-1-온.
Figure pct00022
도식 13
일반 방법 C2에 따라, 11.4 mmol의 유리 아민 11을 사용하여 표제 화합물을 정량적 수율로 얻는다. Rt = 0.74; [M+H]+ = 613.24 (분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건).
일반 방법 E - 단계 4: (S)-2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질아미노]-1-[4-(4-{[2-(tert-부틸-디메틸-실란일옥시)-에틸]-메틸-아미노}-벤질)-피페라진-1-일]-3-페닐-프로판-1-온.
Figure pct00023
도식 14
3 mmol의 TBDMSCl를 5 mL의 건조 DMF 내 1 mmol의 히드록실 12 및 3 mmol의 이미다졸의 용액에 RT에서 소량씩 부가한다. 황색 용액을 RT에서 16 h 동안 교반하고, H2O로 퀀칭시키고 EtOAc로 추출(X3)한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2 60F; DCM/MeOH 92:8 내지 95:5)로 정제하여 황색 거품인 표제 화합물을 81% 수율로 얻는다. Rt = 1.12 min; [M+H]+ = 727.31. (분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건).
단계 5
Figure pct00024
도식 15
화학식 28의 화합물은 일반 방법 D1 또는 D2에 따라 얻어진다.
Figure pct00025
Figure pct00026
* 분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건.
일반 방법 F - 단계 6
Figure pct00027
도식 16
질소하에 0℃에서 3.5 mL의 건조 THF 내 1 mmol의 보호된 알코올 28의 용액에 3.5 mmol의 TBAF(THF 내 1 M 용액)을 부가한다. 수득된 혼합물을 RT에서 4 h 동안 교반하고 0℃로 냉각시킨다. 완료되면 H2O를 부가하고 혼합물을 DCM으로 추출(X3)한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시킨다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2 60F) 또는 분취용 HPLC로 정제하여 최종 화합물을 얻는다.
Figure pct00028
Figure pct00029
* 분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건.
도식 3에 도시된 경로를 통한 화학식 I의 화합물의 제조-일반 절차 및 실시예 :
단계 1: (S)-2-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질아미노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르.
Figure pct00030
도식 17
이차 아민 18을 일반 방법 C1 또는 C2에 따라 수득하고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다. Rt = 0.82; [M+H]+ = 396.20 (분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건).
단계 2
Figure pct00031
도식 18
화학식 20 의 화합물은 일반 방법 D1 또는 D2에 따라 얻는다.
Figure pct00032
일반 방법 G - 단계 3
Figure pct00033
도식 19
0℃에서 8 mL의 Et2O 및 2 mL의 H2O 내 1 mmol의 메틸 에스테르 20 용액에 10 mmol의 2M 수성 NaOH를 점적하여 부가한다. 반응 혼합물을 추가로 RT에서 2-3 h 동안 교반한다. 완료되면 수성상을 HCl 1N을 이용하여 pH = 2-3으로 산성화하고 이후 EtOAc로 추출(X3)한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축한다. 잔여물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
Figure pct00034
단계 4
Figure pct00035
도식 20
화학식 8의 화합물은 일반 방법 A에 따라 얻는다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(SiO2 60F) 또는 분취용 HPLC로 정제하여 최종 화합물을 얻는다.
Figure pct00036
* 분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건.
실시예 66 내지 73의 화합물은 일반 방법 D2에 따라 얻는다.
Figure pct00037
* 분석용 I, X-브리지 컬럼, 염기성 조건.
시험관 내( In vitro ) 항말라리아 활성: 열대열 말라리아( Plasmodium falciparum) 시험관 내 ( in vitro ) 분석
사람 적혈구 세포에서 열대열 말라리아원충(P. falciparum)의 적혈구 단계에 대한 시험관 내( In vitro ) 활성은 [3H] 하이포잔틴 포함 분석을 사용하여 측정된다. 모든 공지의 약물에 민감한 한 균주(열대열 말라리아원충(P. falciparum) NF54)를 본 분석에 사용하며 모든 검사 화합물을 표준 약물 클로로퀸(시그마(sigma) C6628) 및 아르테수네이트(artesunate) (시그마 36, 159-3)와 활성에 관하여 비교한다. 중복으로 검사된 화합물을 96-웰 미적정판(microtiter plate)에서 선별 배지[HEPES(5.94 g/L), NaHCO3(2.1 g/L), 네오마이신(100 U/mL), 및 알부맥스(Albumax)(5 g/L) 또는 사람 혈청(50% 최종 농도)으로 공급된, RPMI 1640 배지]로 적절한 농도 범위 이내에서 순차적으로 희석한다. 그 후에, 세척된 사람 적혈구 세포를 2.5% 용적율(hematocrit)(0.3% 혈중원충)로 함유하는 선별 배지에 배양한 원충 배양액을 상기 순차적으로 희석된 화합물에 부가하고 37℃에서, 4% CO2, 3% O2 및 93% N2인 가습 대기하에 배양한다. 48 h 후에, [3H] 하이포잔틴(0.5 μCi)을 상기 미적정판의 각 웰에 부가한다. 상기 미적정판을 추가적인 24 h 동안 동일 조건하에 배양하고 이후 베타플레이트 세포수확기(Betaplate cell harvester, 왈락(Wallac)사 제품)로 수확하고 증류수로 세척한다. 건조된 여과필터를 10 mL의 섬광액체(scintillation fluid)가 담긴 플라스틱 호일에 넣고, 베타플레이트 액체섬광계수기(Betaplate liquid scintillation counter)에서 계수한다. IC50 값을 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)을 이용하여 S자형 억제 곡선(sigmoidal inhibition curve)으로부터 산출한다.
화학식 I의 화합물에 대한 IC50 값(nM):
실시예의 화합물 # NF54 에 대한 IC 50
( 알부맥스 사용) 		NF54 에 대한 IC 50
(50% 혈청 사용)
1
(기준 실시예)		 5.1 27.6
2 2.0 10
3 1.9 8.5
4 1.9 10
5 3.9 12
6 9.4 32
7 3.1 40
8 1.8 13.4
9 2.4 7.3
10 3.0 8.6
11 4.0 21
12 17 74
13 12 46
14 3.7 20
15 1.7 6.8
16 5.5 13.3
17 4.3 39
18 2.5 11.8
19 2.6 9.3
20 1.2 7.1
21 1.9 7
22 1.3 10.9
23 1.3 9.5
24 2.8 13.9
25 1.2 4.7
26 18 33
27 1.8 12.9
28 1.1 3.6
29 1.1 3.7
30 0.9 5.0
31 1.7 3.8
32 0.5 4.4
33 3.3 10.9
34 0.5 3.8
35 2.9 9
36 7.8 28
37 3.2 28
38 1.8 9
39 2.3 11
40 1.7 10.5
41 2.9 12.5
42 1.7 13.7
43 1.1 13.5
44 0.4 2.8
45 0.2 1.8
46 0.4 1.1
47 0.5 3.5
48 0.5 1.6
49 0.8 3.1
50 1.6 9.3
51 10.7 29.8
52 10 33
53 4.3 12.4
54 1.6 5.9
55 7.5 14.8
57 1.7 5.1
58 1.4 3.9
59 1.6 3.8
60 3 8.1
61 1.2 6.7
62 0.7 3.2
63 3.2 17.8
64 3.5 43
65 2.8 14
66 24.6 113
67 < 3.1 17.5
68 0.7 8
69 < 3.1 17
70 < 3.1 16
71 18 62
72 10 91
73 3.3 26
클로로퀸 4.2 3.8
아르테수네이트 2.7 1
생체 내( In vivo ) 항말라리아 효능 연구
생체 내( In vivo ) 항말라리아 활성은 실험 0일에 설치류 말라리아(P. berghei) 균주 GFP-ANKA(2 x 107 개의 원충감염된 적혈구를 함유하는 0.2 mL의 헤파린 처리된 식염수 현탁액)를 정맥으로 감염시킨 세 마리 암컷 NMRI 마우스(20-22 g)의 군에 대해 측정한다. 대조 마우스에서, 혈중원충(parasitemia)은 전형적으로 감염 후 3일에 대략 40%까지 상승한다. 화합물은 트윈(Tween) 80/에탄올 (7%/3%) 내에 일반적으로는 10 mg/mL의 농도로 제조된다. 화합물을 10 mL/kg의 부피로 단일 용량(1x100 mg/kg, 감염후 24 h)으로 경구 투여한다. 약물 치료 후 48 h(감염후 3 일)에, 1 μl의 꼬리 혈액을 채취하고, 1 mL PBS 완충액에 재현탁시키고 FACScan(벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)사)을 이용하여 100,000개 적혈구를 계수하여 혈중원충을 측정한다. 활성은 대조군에 대한 백분율로서 나타낸, 대조군 및 처리군의 평균값 간의 차이로서 산출한다.
대조군에 대한 백분율로서 나타낸, 100 mg/kg의 단일 경구 투여 후 화학식 I의 화합물의 활성(혈중원충의 억제)
실시예의 화합물 # 활성 [%] 실시예의 화합물 # 활성 [%]
1* < 40 34 99.2
2 94.1 35 98.7
3 98.7 36 46.8
4 97.4 38 98.5
5 < 40 39 99
6 80.4 40 93.6
7 44.7 41 71
8 99.4 42 97.3
9 99.1 43 98.7
10 96 44 99.0
15 99 45 99.4
16 85.9 46 98.9
18 99.1 47 98.4
19 99.2 48 99
20 98.5 49 98.6
21 98.8 50 98
22 99.3 52 < 40
23 99.1 53 52.3
24 79.2 54 93.7
25 99.1 55 < 40
27 < 40 57 98.2
28 99.3 58 98.2
29 99.2 59 96.5
30 97.7 60 78.3
31 88.9 61 98.8
32 98.5 62 99.4
33 97.4
* 기준 실시예

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물로서:
    Figure pct00038

    여기서
    ◈ X는 CH 또는 N이고;
    R 1 는 -NO2, -N(CH3)2, 또는 -NCH3(CH2CH2OH)을 나타내고;
    R 2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시아노, 할로겐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 아세틸, 또는 아세틸아미노를 나타내거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 수소이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸설포닐, 아세틸아미노, 또는 메톡시카르보닐이거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 시아노이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 클로로이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R 2 는 트리플루오로메틸이거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이고, R 2 는 트리플루오로메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 또는 디플루오로메톡시인 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  2. 제1항에 있어서,
    ◈ X는 CH 또는 N이고;
    R 1 는 -NO2, -N(CH3)2, 또는 -NCH3(CH2CH2OH)을 나타내고;
    R 2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시아노, 할로겐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 아세틸, 또는 아세틸아미노를 나타내거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 수소이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸설포닐, 아세틸아미노, 또는 메톡시카르보닐이거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 시아노이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 클로로이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R 2 는 트리플루오로메틸인 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    ◈ X는 CH 또는 N이고;
    R 1 는 -NO2, -N(CH3)2, 또는 -NCH3(CH2CH2OH)을 나타내고;
    R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노를 나타내거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 수소이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 메틸설포닐, 아세틸아미노, 또는 메톡시카르보닐이거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 시아노이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 클로로이고, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노이거나;
    ◈ X는 CH, R 1 는 메톡시 또는 이소프로폭시이고, R 2 는 트리플루오로메틸인 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R 1 는 -NO2, -N(CH3)2, 또는 -NCH3(CH2CH2OH)를 나타내고;
    R 2 는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸, 시아노, 할로겐, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 아세틸, 또는 아세틸아미노를 나타내는 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R 1 는 -NO2, -N(CH3)2, 또는 -NCH3(CH2CH2OH)를 나타내고;
    R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노를 나타내는 화합물;
    또는 그러한 화합물의 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, X는 CH인 화합물, 또는 그러한 화합물의 염.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, X는 N인 화합물, 또는 그러한 화합물의 염.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 는 -NO2를 나타내는 화합물, 또는 그러한 화합물의 염.
  9. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 는 -N(CH3)2를 나타내는 화합물, 또는 그러한 화합물의 염.
  10. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R 1 는 -NCH3(CH2CH2OH)를 나타내는 화합물, 또는 그러한 화합물의 염.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 는 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 에톡시, n-프로폭시, 또는 이소프로폭시인 화합물, 또는 그러한 화합물의 염.
  12. 제11항에 있어서, R 2 는 이소프로폭시인 화합물, 또는 그러한 화합물의 염.
  13. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 는 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 메틸설포닐, 또는 아세틸아미노인 화합물, 또는 그러한 화합물의 염.
  14. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 는 메톡시인 화합물, 또는 그러한 화합물의 염.
  15. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R 2 는 수소, 메틸, n-프로필, 시아노, 할로겐, 또는 아세틸인 화합물, 또는 그러한 화합물의 염.
  16. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(6-에톡시-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에톡시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-디메틸아미노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(6-에톡시-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-에틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-{4-[(2-히드록시-에틸)-메틸-아미노]-벤질}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드, 및
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-니트로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    또는 이들 화합물의 염.
  17. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}신남아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-[4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일]-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}-3-(p-톨일)아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}-3-(4-프로필페닐)아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}-3-(4-메톡시페닐)아크릴아미드,
    (S)-3-(4-아세틸-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-3-(4-시아노페닐)-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}-3-(4-플루오로페닐)아크릴아미드, 및
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)벤질]-3-(4-클로로페닐)-N-{1-(4-(4-(디메틸아미노)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일}아크릴아미드,
    또는 이들 화합물의 염.
  18. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-에틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-에톡시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-4-(2-{[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르바모일}-비닐)-벤조산 메틸 에스테르,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에톡시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-시아노-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에톡시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-메탄설포닐-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-3-(4-아세틸아미노-페닐)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로폭시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-에틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로필-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-클로로-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-메톡시-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드, 및
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-이소프로폭시-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    또는 이들 화합물의 염.
  19. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-(메틸설포닐)-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-이소프로폭시페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-(메틸설포닐)-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-tert-부틸-페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-(메틸설포닐)-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-프로폭시페닐)-아크릴아미드,
    (S)-N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)벤질)-N-(1-(4-(4-(메틸설포닐)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    (S)-N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-{1-벤질-2-[4-(4-(에틸설포닐)-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-3-(4-프로폭시페닐)-아크릴아미드, 및
    (S)-N-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)벤질)-N-(1-(4-(4-(에틸설포닐)벤질)피페라진-1-일)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드,
    또는 이들 화합물의 염.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 제20항에 따른 조성물.
  22. 원충 감염의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 말라리아의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  24. 원충 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 말라리아의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.


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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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WO2014072903A1 (en) * 2012-11-06 2014-05-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novel aminomethyl-phenol derivatives as antimalarial agents
BR112015023560A8 (pt) 2013-03-15 2017-12-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd Novos derivados de acrilamida como agentes antimaláricos
CN114829351A (zh) * 2020-01-21 2022-07-29 卫材R&D管理有限公司 含有杂环化合物的新颖抗疟剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE10008522A1 (de) * 2000-02-24 2001-09-06 Hassan Jomaa Verwendung von 2-PHenylendiaminderivaten zur Behandlung von Infektionen
EA006079B1 (ru) * 2000-03-31 2005-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Новые пиперазиновые производные
AR057836A1 (es) 2005-10-21 2007-12-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperizinas como agentes contra la malaria
CN101544630B (zh) * 2009-05-13 2013-03-13 中国科学院广州生物医药与健康研究院 羟基化茚地那韦的制备方法

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