JP2013516453A - 抗マラリア薬としての新規なピペラジン - Google Patents
抗マラリア薬としての新規なピペラジン Download PDFInfo
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Abstract
【選択図】 なし
Description
ヒト、並びに家畜及び家畜動物に影響を及ぼす多数の重病は、例えば、キネトプラスト(kinetoplastida)、アピコンプレクサ(apicomplexa)、アナロビック・プロトゾア(anaerobic protozoa)、微胞子虫(microsporidia)及びプラスモディウム(plasmodium)などの原生動物生物によって引き起こされる。これらの疾患に臨床的に最も関連したものがマラリアである。
1を見よ。)。
i) 本発明は、式Iの新規な化合物に関する:
−XはCH又はNであり;
R1は、−NO2、−N(CH3)2又は−NCH3(CH2CH2OH)を表し;かつR2は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表すか;又は
−XはCHであり、R1は水素であり、かつR2はエチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか;又は
−XはCHであり、R1はシアノであり、かつR2は、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XはCHであり、R1はクロロであり、かつR2は、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XはCHであり、R1はメトキシ又はイソプロポキシであり、かつR2はトリフルオロメチルであるか;又は
−XはCHであり、R1はメチルスルフォニル又はエチルスルフォニルであり、かつR2はトリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ又はジフルオロメトキシであり、特にトリフルオロメチル、tert−ブチル、n−プロポキシ又はイソプロポキシである。
−XがCH又はNであり;
R1が、−NO2、−N(CH3)2又は−NCH3(CH2CH2OH)を表し;かつR2が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメ
チル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表すか;又は
−XがCHであり、R1が水素であり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか;又は
−XがCHであり、R1がシアノであり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XがCHであり、R1がクロロであり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XがCHであり、R1がメトキシ又はイソプロポキシであり、かつR2がトリフルオロメチルである、態様i)に従う式Iの化合物に関する。
−XがCH又はNであり;
R1が、−NO2、−N(CH3)2又は−NCH3(CH2CH2OH)を表し;かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノを表すか;又は
−XがCHであり、R1が水素であり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか;又は
−XがCHであり、R1がシアノであり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XがCHであり、R1がクロロであり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XがCHであり、R1がメトキシ又はイソプロポキシであり、かつR2がトリフルオロメチルである、態様i)に従う式Iの化合物に関する。
R1が、−NO2、−N(CH3)2又は−NCH3(CH2CH2OH)を表し;かつR2が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表す、態様i)に従う式Iの化合物に関する。
R1が、−NO2、−N(CH3)2又は−NCH3(CH2CH2OH)を表し;かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノを表す、態様i)に従う式Iの化合物に関する。
が増大するため、例えば、in−vivoでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームP450酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の1つの態様においては、式Iの化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは1若しくは2以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Iの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Iの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチルアミノ−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロピル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−
ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチルアミノ−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−エチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−イソプロピル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−tert−ブチル−
フェニル)−アクリルアミド及び
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド。
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}シンナムアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−[4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}−3−(p−トリル)アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}−3−(4−プロピルフェニル)アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチル−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−3−(4−シアノフェニル)−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド及び
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−3−(4−クロロフェニル)−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アクリルアミド。
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−エチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−4−(2−{[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバモイル}−ビニル)−安息香酸 メチルエステル、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチルアミノ−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−イソプロピル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチルアミノ−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロピル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチルアミノ−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル
)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロピル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド及び
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド。
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−(メチルスルフォニル)−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロポキシフェニル)−アクリルアミド、(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−(メチルスルフォニル)−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−(メチルスルフォニル)−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−プロポキシフェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンジル)−N−(1−(4−(4−(メチルスルフォニル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−(エチルスルフォニル)−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−プロポキシフェニル)−アクリルアミド及び
(S)−N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンジル)−N−(1−(4−(4−(エチルスルフォニル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド。
口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、特にマラリア等の本明細書で言及した疾患の治療及び/又は予防に適している。
Manufacturing」[Lippincott Williams&Wilkinsにより出版]を見よ。)、記述された式Iの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
経路A:Knoevenagel反応
(I) UV/Vis及びMS検出器(MS:Thermo Finnigan シングル四重極)を備えたAgilent1100シリーズ。カラム(4.6×50mm、5μm):Waters X−Bridge C18又はWaters Atlantis T3。塩基性条件:溶出液A:MeCN、B:濃縮NH3水溶液(1.0mL/L)。勾配、1.5minに渡って5〜95%A。流速:4.5mL/min。
UV/Vis+MS又はUV/Vis+ELSD検出器を備えたGilson。塩基性条件:溶出液:A:MeCN、B:H2O+0.5%NH3(25%水性)。
AcOH 酢酸
Boc tert−ブトキシカルボニル
Boc−Phe−OH Boc−L−フェニルアラニン
Cbz ベンジルオキシカルボニル
Cbz−Phe−OH Cbz−L−フェニルアラニン
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Et エチル
EtOH エタノール
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
ELSD 蒸発光散乱検出
h 時間
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
H−Phe−OMe.HCl L−フェニルアラニン メチルエステル塩酸塩
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Me メチル
MeOH メタノール
min 分
MS 質量分析
NaBH(OAc)3 ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NEM N−エチルモルフォリン
PBS リン酸緩衝生理食塩水
Pd/C パラジウム炭素
PG 保護基
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−
ピロリジノホスフォニウムヘキサフルオロホスフェート
quant. 定量的
RT 室温
Rt HPLCにおける物質の(分で表した)保持時間
TBAF フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
TBDMSCl tert−ブチルジメチルクロロシラン
TBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外線
Vis 可視
♯ 番号
一般的方法A−工程1
1mmolのBoc−保護アミンの、9mLの乾燥DCM中の溶液に、0℃にて、ジオキサン中の4N、HCl4.5mLを滴下する。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、RTにて4h攪拌し、0℃に冷却し、そして1NのNaOH水溶液で注意深くpH=7に中和する。次いで、水相をDCM(×3)で抽出する。合わせた有機相を連続的にH2Oと塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮して、遊離の第一アミンを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用する。
2mmolのCbz−保護アミン、Pd−C10%(100mg)の、乾燥EtOH(25mL)中の混合物を、RTにて、水素雰囲気下で3h攪拌する。反応混合物をセライト上でろ過し、そして減圧下で濃縮して、遊離の第一アミンを得、それをさらに精製する
ことなく次の工程で使用する。
1mmolのアミンと1mmolのアルデヒドの、5mLの乾燥MeOH中の溶液を、窒素下で24h還流する。次いで、得られた混合物をRTに冷却した後、1.5mmolのNaBH4を少しずつ添加する。得られた不均質な混合物をRTにて2h、さらに攪拌し、NaHCO3の飽和水溶液でクェンチし、そしてEtOAc(×3)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)で精製して、表題化合物を得る。
1mmolのアミンと1mmolのアルデヒドの、5mLの乾燥CH3CN中の溶液に、1.5mmolのNaBH(OAc)3少しずつ添加する。得られた不均質な混合物をRTにて4h、さらに攪拌し、NaHCO3の飽和水溶液でクェンチし、そしてEtOAc(×3)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)で精製して、表題化合物を得る。
1mmolの桂皮酸の、5mLの乾燥DCM中の溶液に、窒素下、1.4mmolの1−クロロ−N,N−2−トリメチルプロペニルアミン(Ghosezの試薬)を添加する。得られた混合物を、RTにて1h攪拌した後、1mmolのアミンと3mmolのDIPEAの、4mLの乾燥DCM中の溶液を添加する。反応混合物を、RTにて、一晩さらに攪拌する。完了後すぐに、NaHCO3の飽和水溶液を添加し、そして混合物をDCM(×3)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)又は分取用HPLCで精製して、目的化合物を得る。
1.05mmolの桂皮酸の、3.5mLの乾燥DCM中の溶液(又は懸濁液)に、窒素下、0℃にて、1.1mmolの塩化オキサリルと3滴のDMFを添加する。得られた混合物をRTにて1h攪拌し、0℃に冷却した後、1mmolのアミンと2mmolのDIPEAの、3mLの乾燥DCM中の溶液を添加する。反応混合物を、RTにて一晩さらに攪拌する。完了後すぐに、NaHCO3の飽和水溶液を添加し、そして混合物をDCM(×3)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)又は分取用HPLCで精製して、目的化合物を得る。
工程1:(S)−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル
工程1:(S)−2−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸 メチルエステル
ヒト赤血球内の熱帯熱マラリア原虫の赤血球段階に対するインビトロ活性は、[3H]ヒポキサンチン取り込みアッセイ法を使用して決定する。すべての既知の薬剤に感受性の1つの株(P.falciparum NF54)を本アッセイに使用し、全ての試験化合物を、活性について標準薬クロロキン(sigma C6628)及びアーテスネート(sigma−36、159−3)と比較する。化合物をスクリーニング培地[HEPES(5.94g/L)、NaHCO3(2.1g/L)、ネオマイシン(100U/mL)
、及びAlbumax(5g/L)又はヒト血清(最終濃度50%)を添加したRPMI1640培地]を用い、96ウェルのマイクロタイタープレート内で、適宜な濃度範囲で段階希釈し、2回試験を行った。その後、洗浄したヒト赤血球(0.3%寄生虫血)を2.5%のヘマトクリット値で含むスクリーニング培地中でインキュベートした寄生虫培養液を、段階希釈した化合物に添加し、そして37℃;4%CO2、3%O2及び93%N2にて加湿雰囲気でインキュベートする。48時間後に、[3H]ヒポキサンチン(0.5μCi)をプレートのそれぞれのウェルに添加する。プレートを同じ条件下でさらに24時間インキュベートし、次いでBetaplate細胞ハーベスター(Wallac)でハーベストし、そして蒸留水で洗浄する。乾燥フィルターを10mLのシンチレーション液と共にプラスチック箔に挿入し、そしてBetaplate液体シンチレーションカウンターでカウントする。IC50値をMicrosoft Excelを使用してS字阻害曲線から算出する。
P.berghei株GFP−ANKA(2×107個の寄生赤血球を含む0.2mLのヘパリン処置した生理食塩水懸濁液)を第0日に静脈内感染させた3匹の雌性NMRI系マウス(20〜22g)の群について、インビボでの抗マラリア活性を評価する。対照マウスでは、寄生虫血は、典型的には感染後第3日までにおよそ40%に上昇する。化合物は、通常、10mg/mLの濃度で、Tween80/エタノール(7%/3%)中に調製する。化合物は、10mL/kgの容量を経口で単回投与する(1×100mg/kg、感染後24h)。薬剤による処置の48h後(感染後第3日)に、1μlの尾部血液を採取し、1mLのPBS緩衝液に再懸濁して、100000個の赤血球を計数することによって寄生虫血をFACScan(Becton Dickinson)で測定する。活性は、対照群に対する百分率で表した、対照群と処置群間の平均値の相違として算出す
る。
Claims (25)
- 式Iの化合物、又はそのような化合物の塩:
−XはCH又はNであり;
R1は、−NO2、−N(CH3)2又は−NCH3(CH2CH2OH)を表し;かつR2は、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表すか;又は
−XはCHであり、R1は水素であり、かつR2はエチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか;又は
−XはCHであり、R1はシアノであり、かつR2は、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XはCHであり、R1はクロロであり、かつR2は、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XはCHであり、R1はメトキシ又はイソプロポキシであり、かつR2はトリフルオロメチルであるか;又は
−XはCHであり、R1はメチルスルフォニル又はエチルスルフォニルであり、かつR2はトリフルオロメチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ又はジフルオロメトキシである。 - −XがCH又はNであり;
R1が、−NO2、−N(CH3)2又は−NCH3(CH2CH2OH)を表し;かつR2が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表すか;又は
−XがCHであり、R1が水素であり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか;又は
−XがCHであり、R1がシアノであり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert
−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XがCHであり、R1がクロロであり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XがCHであり、R1がメトキシ又はイソプロポキシであり、かつR2がトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。 - −XがCH又はNであり;
R1が、−NO2、−N(CH3)2又は−NCH3(CH2CH2OH)を表し;かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノを表すか;又は
−XがCHであり、R1が水素であり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、メチルスルフォニル、アセチルアミノ又はメトキシカルボニルであるか;又は
−XがCHであり、R1がシアノであり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XがCHであり、R1がクロロであり、かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノであるか;又は
−XがCHであり、R1がメトキシ又はイソプロポキシであり、かつR2がトリフルオロメチルである、請求項1に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。 - R1が、−NO2、−N(CH3)2又は−NCH3(CH2CH2OH)を表し;かつR2が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、tert−ブチル、シアノ、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル、アセチル又はアセチルアミノを表す、請求項1に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R1が、−NO2、−N(CH3)2又は−NCH3(CH2CH2OH)を表し;かつR2が、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノを表す、請求項1に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- XがCHである、請求項4又は5に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- XがNである、請求項4又は5に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R1が−NO2を表す、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R1が−N(CH3)2を表す、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R1が−NCH3(CH2CH2OH)を表す、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2がエチル、イソプロピル、tert−ブチル、エトキシ、n−プロポキシ又はイソプロポキシである、請求項4〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2がイソプロポキシである、請求項11に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2がトリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、メチルスルフォニル又はアセチルアミノである、請求項4〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2がメトキシである、請求項4〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- R2が水素、メチル、n−プロピル、シアノ、ハロゲン又はアセチルである、請求項4〜10のいずれか1項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
- 下記からなる群より選択される請求項1に記載の化合物、又はそれらの化合物の塩:
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチルアミノ−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2
−オキソ−エチル}−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロピル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(6−エトキシ−ピリジン−3−イル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチルアミノ−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−エチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−ジフルオロメトキシ
−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−イソプロピル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−{4−[(2−ヒドロキシ−エチル)−メチル−アミノ]−ベンジル}−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド及び
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−ニトロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド。 - 下記からなる群より選択される請求項1に記載の化合物、又はそれらの化合物の塩:
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}シンナムアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−[4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル]−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}−3−(p−トリル)アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}−3−(4−プロピルフェニル)アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチル−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−3−(4−シアノフェニル)−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}−3−(4−フルオロフェニル)アクリルアミド及び
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)ベンジル]−3−(4−クロロフェニル)−N−{1−(4−(4−(ジメチルアミノ)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル}アクリルアミド。 - 下記からなる群より選択される請求項1に記載の化合物、又はそれらの化合物の塩:
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−エチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−4−(2−{[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−[
1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−カルバモイル}−ビニル)−安息香酸 メチルエステル、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチルアミノ−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−[1−ベンジル−2−(4−ベンジル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−3−(4−イソプロピル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチルアミノ−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロピル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−シアノ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−メタンスルフォニル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−3−(4−アセチルアミノ−フェニル)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−プロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロポキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−エチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−ジフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロピル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−クロロ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−メトキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド及び
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−イソプロポキシ−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アクリルアミド。 - 下記からなる群より選択される請求項1に記載の化合物、又はそれらの化合物の塩:
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−(メチルスルフォニル)−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−イソプロポキシフェニル)−アクリルアミド、(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−(メチルスルフォニル)−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−tert−ブチル−フェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−ベンジル−2−[4−(4−(メチルスルフォニル)−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−プロポキシフェニル)−アクリルアミド、
(S)−N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンジル)−N−(1−(4−(4−(メチルスルフォニル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド、
(S)−N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−{1−
ベンジル−2−[4−(4−(エチルスルフォニル)−ベンジル)−ピペラジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−3−(4−プロポキシフェニル)−アクリルアミド及び
(S)−N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンジル)−N−(1−(4−(4−(エチルスルフォニル)ベンジル)ピペラジン−1−イル)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−3−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アクリルアミド。 - 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体物質を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項20に記載の組成物。
- 原虫感染症の治療及び/又は予防に使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- マラリアの治療及び/又は予防に使用するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 原虫感染症の治療及び/又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- マラリアの治療及び/又は予防のための、請求項24に記載の使用。
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