CN102666488B - 作为抗疟疾剂的哌嗪类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式I的哌嗪衍生物及其作为制备医药组合物中的活性成分的用途。本发明还涉及相关方面，其包括含有一或多种这些化合物的医药组合物及其作为治疗或预防原虫感染(如尤其是疟疾)的药物的用途。

Description

作为抗疟疾剂的哌嗪类
技术领域
本发明是涉及一种新型的式I化合物。本发明还涉及相关方面，其包括制备这些化合物的方法、含有一或多种式I化合物的医药组合物及尤其是其作为治疗或预防疟疾感染或治疗或预防其他原虫疾病(如昏睡病、南美锥虫病(Chagas disease)、变形虫病、梨形虫病、滴虫病、弓形虫病、利什曼病(leishmaniasis))的药物的用途。
背景技术
许多影响人类及家养及家畜动物的严重疾病是由原虫生物(例如，动基体目(kinetoplastida)、端复胞器门(apicomplexa)、厌氧原生动物(anaerobic protozoa)、微孢子目(microsporidia)及疟原虫属(plasmodium))引起。临床上最相关的此等疾病是疟疾。
疟疾是21世纪影响人类的最严重且最复杂的健康问题。该疾病影响全世界约3亿人，每年致100至150万人死亡。疟疾是一种由四种疟原虫属原生动物寄生虫所引起的传染性疾病，其中恶性疟原虫(P.falciparum)是四种中最严重的。迄今为止，研制抗恶性疟原虫疫苗的所有尝试皆以失败告终。因此，抗疟疾的疗法及预防措施是限于药物。存在各种类型的抗疟疾药物。使用最广泛的是喹啉抗疟疾剂，例如氯喹(chloroquine)，其是用于预防及治疗的特别有效的药物。然而，对许多目前可获得的抗疟疾药物的抗药性正迅速蔓延，并威胁疟疾流行地区的人。疟疾寄生虫的多药物抗性菌株的报告使得寻找新型抗疟疾剂变得尤为迫切。
恶性疟原虫藉由雌性按蚊的叮咬进入人体(其亦可藉由自渐进供体的输血而传播；几乎所有受感染的血液组分(包括红血球、血小板浓缩物、白细胞、冷沉淀物及新鲜血浆)皆可传播疟疾)。该疟原虫属寄生虫最初寄生于肝脏，且在感染周期之后期，于红血球中繁殖。在此阶段，该寄生虫降解血红蛋白 并使用降解产物作为生长的营养物。
目前的抗原虫化疗方法的局限性强调在此治疗领域中需要新型药物。本发明是涉及一种新型的低分子量非肽类非喹啉型式I化合物，其适用于治疗和/或预防原虫感染，尤其是用于治疗和/或预防疟疾，特定言之是恶性疟原虫疟疾。
WO 2007/046075亦揭示哌嗪衍生物作为抗疟疾剂。与某些本发明化合物最接近的WO 2007/046075的化合物是实例54化合物，其对应于本文的参考实例1。然而，结构上最接近WO 2007/046075的实例54化合物的本发明化合物在50%血清的存在下显示明显高于WO 2007/046075的实例54化合物的抗红血球内期恶性疟原虫菌株NF54的活体外活性(参见下表1)。
发明内容
i)本发明是涉及一种新型的式I化合物：
其中
◆X是CH或N；
R1表示-NO2、-N(CH3)2、或-NCH3(CH2CH2OH)；且
R2表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、氰基、卤素、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、乙酰基、或乙酰氨基；或
◆X是CH，R1是氢，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基磺酰基、乙酰氨基、或甲氧羰基；或
◆X是CH，R1是氰基，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、或乙 酰氨基；或
◆X是CH，R1是氯，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、或乙酰氨基；或
◆X是CH，R1是甲氧基或异丙氧基，且R2是三氟甲基；或
◆X是CH，R1是甲基磺酰基或乙基磺酰基，且R2是三氟甲基、乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、或二氟甲氧基，如尤其是三氟甲基、叔丁基、正丙氧基、或异丙氧基。
ii)本发明的另一实施例是涉及如实施例i)的式I化合物，其中
◆X是CH或N；
R1表示-NO2、-N(CH3)2、或-NCH3(CH2CH2OH)；且
R2表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、氰基、卤素、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、乙酰基、或乙酰氨基；或
◆X是CH，R1是氢，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基磺酰基、乙酰氨基、或甲氧羰基；或
◆X是CH，R1是氰基，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、或乙酰氨基；或
◆X是CH，R1是氯，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、或乙酰氨基；或
◆X是CH，R1是甲氧基或异丙氧基，且R2是三氟甲基。
iii)本发明的另一实施例是涉及如实施例i)的式I化合物，其中
◆X是CH或N；
R1表示-NO2、-N(CH3)2、或-NCH3(CH2CH2OH)；且
R2表示乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、或乙酰氨基；或
◆X是CH，R1是氢，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲基磺酰基、乙酰氨基、或甲氧羰基；或
◆X是CH，R1是氰基，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙 氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基磺酰基、或乙酰氨基；或
◆X是CH，R1是氯，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、或乙酰氨基；或
◆X是CH，R1是甲氧基或异丙氧基，且R2是三氟甲基。
iv)本发明的另一实施例是涉及如实施例i)的式I化合物，其中
R1表示-NO2、-N(CH3)2、或-NCH3(CH2CH2OH)；且
R2表示氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、氰基、卤素、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、乙酰基、或乙酰氨基。
v)本发明的另一实施例是涉及如实施例i)的式I化合物，其中
R1表示-NO2、-N(CH3)2、或-NCH3(CH2CH2OH)；且
R2表示乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、或乙酰氨基。
vi)本发明的另一实施例是涉及如实施例iv)或v)的式I化合物，其中X是CH。
vii)本发明的另一实施例是涉及如实施例iv)或v)的式I化合物，其中X是N。
viii)本发明的另一实施例是涉及如实施例iv)至vii)中任一项的式I化合物，其中R1表示-NO2。
ix)本发明的另一实施例是涉及如实施例iv)至vii)中任一项的式I化合物，其中R1表示-N(CH3)2。
x)本发明的另一实施例是涉及如实施例iv)至vii)中任一项的式I化合物，其中R1表示-NCH3(CH2CH2OH)。
xi)本发明的另一实施例是涉及如实施例iv)至x)中任一项的式I化合物，其中R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、或异丙氧基。
xii)本发明的另一实施例是涉及如实施例xi)的式I化合物，其中R2是异丙氧基。
xiii)本发明的另一实施例是涉及如实施例iv)至x)中任一项的式I化合 物，其中R2是三氟甲基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、或乙酰氨基。
xiv)本发明的另一实施例是涉及如实施例iv)至x)中任一项的式I化合物，其中R2是甲氧基。
xv)本发明的另一实施例是涉及如实施例iv)至x)中任一项的式I化合物，其中R2是氢、甲基、正丙基、氰基、卤素、或乙酰基。
本文使用的术语“卤素”意指氟、氯、溴或碘，如尤其是氟或氯。
若化合物、盐、医药组合物、疾病及类似名词使用复数形式时，其亦希望意指单一化合物、盐或类似物。
应了解任何上文或下文中所提及的式I化合物亦适当及有利于提及式I化合物的盐，尤其是医药上可接受的盐。
术语“医药上可接受的盐”是指非毒性无机或有机的酸和/或碱加成盐。可参考“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.1986,33,201-17。
本发明亦包括同位素标记(尤其是2H(氘)标记)的式I化合物，这些化合物除一或多个原子已各经具有相同原子数，但原子量不同于自然界常见原子量的原子置换以外，与式I化合物相同。同位素标记(尤其是2H(氘)标记)的式I化合物及其盐是在本发明范畴内。用较重的同位素2H(氘)取代氢可产生更高的代谢稳定性，从而(例如)增加活体内半衰期或减少剂量需求，或可降低细胞色素P450酶的抑制，从而(例如)提高安全特性。在本发明的一实施例中，这些式I化合物未经同位素标记，或其等仅经一或多个氘原子标记。在一子实施例中，这些式I化合物未经同位素标记。可类似下文所述的方法，但使用适宜反应物或起始物质的适当的同位素变体，制备同位素标记的式I化合物。
优选的式I化合物的实例是选自由以下组成的群：
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-3-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-3-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、及
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-硝基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺。
优选的式I化合物的其他实例是选自由以下组成的群：
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}肉桂酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-N-{1-[4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基}-3-(对甲苯基)丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}-3-(4-丙基苯基)丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
(S)-3-(4-乙酰基-苯基)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-3-(4-氰基苯基)-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺、及
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-3-(4-氯苯基)-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}丙烯酰胺。
优选的式I化合物的其他实例是选自由以下组成的群：
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-4-(2-{[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酰基}-乙烯基)-苯甲酸甲酯、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-3-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-3-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-甲磺酰基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-3-(4-乙酰氨基-苯基)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1- 基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺、及
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-异丙氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺。
优选的式I化合物的其他实例是选自由以下组成的群：
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-(甲基磺酰基)-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙氧基苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-(甲基磺酰基)-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-(甲基磺酰基)-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-丙氧基苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-(乙基磺酰基)-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-丙氧基苯基)-丙烯酰胺、及
(S)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-(4-(4-(乙基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺。
这些式I化合物及其医药上可接受的盐可(例如)以用于经肠或非经肠投药的医药组合物形式用作药物，且其是适于治疗和/或预防本文所述及的疾病，如尤其是疟疾。
可以任何本领域技术人员熟悉的方式(参见(例如)Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部份，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，制备这些医药组合物，其是藉由使所述的式I化合物或其医药上可接受的盐任选地与其他治疗上有价值的物质组合，并连同适宜的医药上可接受的非毒性惰性固体或液体载体材料及(如果需要)常用医药佐剂制成盖仑给药形式。
在一实施例中，本发明是涉及一种治疗或预防本文所述及的疾病(如尤其是疟疾)的方法，该方法包括对个体施予医药上活性量的式I化合物。
这些式I化合物或上述医药组合物亦可与一或多种其他治疗上有用的物质，例如，与其他抗疟疾剂，如喹啉类(例如，喹宁(quinine)、氯喹(chloroquine)、阿莫地喹(amodiaquine)、甲氟喹(mefloquine)、伯胺喹啉(primaquine)、及他非诺喹(tafenoquine))、过氧化物抗疟疾剂(例如，青蒿素、青蒿甲醚、及青蒿琥酯(artesunate))、乙嘧啶-周效磺胺抗疟疾剂(例如， )、羟基萘醌类(例如，阿托伐醌(atovaquone))、丙烯醛型抗疟疾剂(例如，咯萘啶(pyronaridine))，及其他抗原虫剂，如乙睇胺(ethylstibamine)、羟脒替(hydroxystilbamidine)、戊脘脒(pentamidine)、二脒替(stilbamidine)、喹匹拉明(quinapyramine)、普洛米新(puromycine)、丙脘脒(propamidine)、硝呋莫司(nifurtimox)、硫胂密胺(melarsoprol)、尼莫唑(nimorazole)、硝呋醛肟(nifuroxime)、醋胺硝唑(aminitrozole)及类似物组合使用。
本发明还涉及一种式I化合物于制备医药组合物的用途，其任选地与一或多种如彼等上段中所述及的其他治疗上有用的物质组合使用，以用于预防和/或治疗本文所述及的疾病，如尤其是疟疾。
具体实施方式
可根据本文所述，尤其是如实例部份所述的步骤，制备本发明式I化合物。
一般而言，可根据如文献资料中所述的熟知标准方法或如以下步骤中所述，进行所有化学转变。
除其中R1是-NCH3(CH2CH2OH)的化合物以外的式I化合物的制法：
方案1
可在室温及含于DCM(或DMF)中的碱(如DIPEA(或NEM))的存在下，经由使用活化剂(如TBTU(或PyBOP/HOBt))的肽偶联，使Boc-Phe-OH 1与苄基哌嗪衍生物2偶联，以获得中间体3。或者，亦可将Cbz-Phe-OH用于最初的肽偶联步骤中，以获得3。通常藉由使3与HCl的4N二恶烷溶液反应(使用DCM作为溶剂)来实现Boc-去保护，而Cbz-去保护是藉由于MeOH中用Pd/C催化剂氢化来实现，以获得胺中间体4。在回流下，游离胺4与醛5于MeOH中的还原性胺化作用获得不稳定的亚胺(该方案中未描述)，其在室温下经NaBH4进一步还原，以获得二级胺中间体6。或者，可于溶剂(如CH3CN)中，在还原剂(如NaBH(OAc)3)的存在下，实现该还原性胺化，以获得预期的二级胺中间体6。随后，可在室温及碱(如DIPEA(或NEM))的存在下，于溶剂(如DCM(或DMF))中，使用肽偶联剂(如TBTU、PyBOP/HOBt)或Ghosez试剂使化合物6与羧酸7偶联。或者，可使用含于DCM中的草酰氯将羧酸7转化为相应的酰基氯(该方案中未描述)，以获得最终的式I化合物8。
当R1=-NCH3(CH2CH2OH)时，根据方案2制备式I化合物。
方案2
可在室温及含于DCM(或DMF)中的碱(如DIPEA(或NEM))的存在下，经由使用活化剂(如TBTU(或PyBOP/HOBt))的肽偶联反应，使Boc-Phe-OH 1与苄基哌嗪衍生物9偶联，以获得中间体10。或者，Cbz-Phe-OH亦可用于最初的肽偶联步骤中，以获得10。通常藉由使10与HCl的4N二恶烷溶液反应(使用DCM作为溶剂)来实现Boc-去保护，而Cbz-去保护是藉由于MeOH中使用Pd/C催化剂氢化来实现，以获得胺中间体11。在室温下，于还原剂(如NaBH(OAc)3)的存在下，游离胺11与醛5于CH3CN中的还原性胺化作用获得二级胺中间体12。使用(例如)TBDMSCl作为硅烷化剂，保护化合物12的游离羟基，以获得13，随后，在室温及在碱(如DIPEA)的存在下，于溶剂(如DCM(或DMF))中，使用肽偶联剂(如TBTU(或PyBOP/HOBt))使13与羧酸7偶联。或者，可藉由使用含于DCM中的草酰氯将羧酸7转化为相应的酰基氯(该方案中未描述)，使该羧酸7活化，以随后获得化合物14。在微酸性条件(如含于MeOH中的1M HCl水溶液或氟化试剂(如TBAF))下的进一步去保护产生最终的式I化合物16。
亦可根据方案3中所述的途径制备这些式I化合物。
方案3
在回流下，氨基酸H-Phe-OMe.HCl 17与醛5于MeOH中的还原性胺化作用获得相应的亚胺，其在室温及还原剂(如NaBH4)的存在下进一步还原成二级胺18。亦可使用以上针对化合物6及12所述的条件获得18。随后，使用含于DCM中的草酰氯或Ghosez试剂，使该酯18与衍生自羧酸7的酰基氯19偶联。或者，可在室温及碱(如DIPEA(或NEM))的存在下，于溶剂(如DCM(或DMF))中，经由使用TBTU(或PyBOP/HOBt)作为偶联剂的肽偶联反应，使18与羧酸7直接偶联。在0℃下，用含于THF中的0.5N LiOH水溶液使酯20小心皂化，获得酸21。与苄基哌嗪2的最终肽偶联获得最终的式I化合物8。
苄基哌嗪2及9可购得和/或可根据以下合成方案4合成：
方案4
肉桂酸7可购得或/及可根据以下途径合成：
途径A：克诺维纳盖尔(Knoevenagel)反应
方案5
藉由于哌啶/吡啶的混合物中，使醛25与丙二酸回流，获得肉桂酸7(WO00/66566)。
途径B：霍纳-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应
方案6
藉由在碱(如NaH)的存在下，于非质子溶剂(如THF)中，使醛25与磷酸乙酸三乙酯26反应，接着用含于EtOH中的4N KOH皂化所得的乙酯，分两步骤获得肉桂酸7。
以下实例说明本发明。所有温度是以摄氏度计及压力是以mbar计。除非另外述及，否则这些反应是在室温下进行。溶剂对另一溶剂的数量比通常是以体积份计。已基于化学结构式，在ChemDrawPro Automatic Nomenclature程序的辅助下，生成最终产物及中间体的化学名称。
分析型HPLC条件：
(I)具有UV/Vis及MS检测(MS：Thermo Finnigan单四极)的Agilent 1100系列。管柱(4.6x50mm，5μm)：Waters X-Bridge C18或Waters Atlantis T3。碱性条件：洗脱剂：A：MeCN，B：浓NH3水溶液(1.0mL/L)。梯度5至95%A，历时1.5min。流速：4.5mL/min。
酸性条件：洗脱剂A：水+0.04%TFA，B：MeCN。梯度5至95%，历时1.5min。流速4.5mL/min。
制备型HPLC条件：
具有UV/Vis+MS或UV/Vis+ELSD检测的Gilson。碱性条件：洗脱剂：A：MeCN，B：H2O+0.5%NH3(25%水溶液)。
(II)Waters X-Bridge管柱，19×50mm，5μm。梯度：20至90%A，历时5min。流速：40mL/min。
(III)Waters X-Bridge管柱，30×75mm，10μm。梯度：20至90%A，历时6min。流速：75mL/min。
本文使用以下缩写：
经由方案1中所述的途径的式I化合物的制法-一般步骤及实例：
一般方法A-步骤1
方案7
在氮气下，依次将1mmol TBTU及2mmol NEM添加至含于0.6mL无水DCM(或DMF)中的1mmol Boc-Phe-OH或Cbz-Phe-OH的搅拌悬浮液中。在室温下，搅拌所得的淡黄色悬浮液1h，然后添加含于0.25mL无水DCM(或DMF)中的1mmol苄基哌嗪的溶液。在室温下，另外搅拌所获得的反应混合物过夜。在完成后，用DCM稀释该反应，并用NaHCO3的饱和溶液淬灭反应。用DCM(X3)萃取该水相，依次用H2O及盐水清洗合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤，并在减压下浓缩。藉由快速层析(SiO2 60F)纯化该残留物，以获得标题化合物。
中间体1
*分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件
**分析型Waters Atlantis T3管柱，酸性条件
一般方法B-步骤2
方案8
其中PG=Boc：
在0℃下，将4.5mL HCl的4N二恶烷溶液滴加至含于9mL无水DCM中的1mmol经Boc保护的胺的溶液中。在室温下，于氮气氛下，搅拌所得反应混合物4h，冷却至0℃，并用1N NaOH水溶液小心中和至pH=7。随后，用DCM(X3)萃取水相。依次用H2O及盐水清洗合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得游离一级胺，其无需进一步纯化而用于下一步骤中。
其中PG=Cbz：
在氢气氛及室温下，搅拌含于无水EtOH(25mL)中的2mmol经Cbz-保护的胺及10%Pd-C(100mg)的混合物3h。在硅藻土上过滤该反应混合物，并在减压下浓缩，以获得游离一级胺，其无需进一步纯化而用于下一步骤中。
中间体2
*分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件
**分析型Waters Atlantis T3管柱，酸性条件
一般方法C1及C2-步骤3
方案9
一般方法C1：
在氮气下，使含于5mL无水MeOH中的1mmol胺及1mmol醛的溶液回流24h。随后，将所得混合物冷却至室温，然后再分批添加1.5mmolNaBH4。在室温下，另外搅拌所得的非均匀混合物2h，用NaHCO3的饱和水溶液淬灭反应，并用EtOAc(X3)萃取。用盐水清洗合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。藉由快速层析(SiO260F)纯化该残留物，以获得标题化合物。
一般方法C2：
将1.5mmol NaBH(OAc)3分批添加至含于5mL无水CH3CN中的1mmol胺及1mmol醛的溶液中。在室温下，另外搅拌所得的非均匀混合物4h，用NaHCO3的饱和水溶液淬灭反应，并用EtOAc(X3)萃取。用盐水清洗合并的 有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。藉由快速层析(SiO260F)纯化该残留物，以获得标题化合物。
中间体3
*分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件
**分析型Waters Atlantis T3管柱，酸性条件
一般方法D1及D2-步骤4
方案10
一般方法D1：
在氮气下，将1.4mmol 1-氯-N,N-2-三甲基丙烯胺(Ghosez试剂)添加至含于5mL无水DCM中的1mmol肉桂酸的溶液中。在室温下搅拌所得混合物1h，然后添加含于4mL无水DCM中的1mmol胺及3mmol DIPEA的溶液。在室温下，另外搅拌该反应混合物过夜。在完成后，添加NaHCO3的饱和水溶液，并用DCM(X3)萃取该混合物。用盐水清洗合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。藉由快速层析(SiO260F)或制备型HPLC纯化该残留物，以获得最终化合物。
一般方法D2：
在0℃及氮气下，将1.1mmol草酰氯及3滴DMF添加至含于3.5mL无水DCM中的1.05mmol肉桂酸的溶液(或悬浮液)中。在室温下，搅拌所得混合物1h，冷却至0℃，然后添加含于3mL无水DCM中的1mmol胺及2mmol DIPEA的溶液。在室温下，另外搅拌该反应混合物过夜。在完成后，添加NaHCO3的饱和水溶液，并用DCM(X3)萃取该混合物。用盐水清洗合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。藉由快速层析(SiO260F)或制备型HPLC纯化该残留物，以获得最终化合物。
*分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件
**参考实例
***分析型，Waters Atlantis T3管柱，酸性条件
经由方案2中所述的途径的式I化合物的制法-一般步骤及实例：
步骤1：(S)-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯。
方案11
根据一般方法A，使用60mmol Boc-Phe-OH，以获得50%产率的标题化合物。Rt=0.87；[M+H]+=497.42(分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件)。
步骤2：(S)-2-氨基-1-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-3-苯基-丙-1-酮。
方案12
根据一般方法B，使用12mmol经Boc保护的胺10，以获得定量产率的标题化合物。Rt=0.69；[M+H]+=397.18(分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件)。
步骤3：(S)-2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-3-苯基-丙-1-酮。
方案13
根据一般方法C2，使用11.4mmol游离胺11，以获得定量产率的标题化合物。Rt=0.74；[M+H]+=613.24(分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件)。
一般方法E-步骤4：(S)-2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-1-[4-(4-{[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基]-甲基-氨基}-苄基)-哌嗪-1-基]-3-苯基-丙-1-酮。
方案14
在室温下，将3mmol TBDMSCl分批添加至含于5mL无水DMF中的1mmol羟基12及3mmol咪唑的溶液中。在室温下，搅拌该黄色溶液16h，用 H2O淬灭反应，并用EtOAc(X3)萃取。用盐水清洗合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。藉由快速层析(SiO260F；DCM/MeOH 92:8至95:5)纯化该残留物，以获得81%产率的呈黄色泡沫的标题化合物。Rt=1.12min；[M+H]+=727.31。(分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件)。
步骤5
方案15
根据一般方法D1或D2，获得式28化合物。
*分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件。
一般方法F-步骤6
方案16
在0℃及氮气下，将3.5mmol TBAF(1M THF溶液)添加至含于3.5mL无水THF中的1mmol经保护的醇28的溶液中。在室温下，搅拌所得混合物4h，并冷却至0℃。在完成后，添加H2O，并用DCM(X3)萃取该混合物。用盐水清洗合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。藉由快速层析(SiO260F)或制备型HPLC纯化该残留物，以获得最终化合物。
*分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件。
经由方案3中所述的途径的式I化合物的制法-一般步骤及实例：
步骤1：(S)-2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯。
方案17
根据一般方法C1或C2，获得二级胺18，且其无需进一步纯化而用于下一步骤中。Rt=0.82；[M+H]+=396.20(分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件)。
步骤2
方案18
根据一般方法D1或D2，获得式20化合物。
一般方法G-步骤3
方案19
在0℃下，将10mmol 2M NaOH水溶液滴加至含于8mL Et2O及2mLH2O中的1mmol甲酯20的溶液中。在室温下，另外搅拌该反应混合物2至3h。在完成后，用1N HCl将水相酸化至pH=2至3，且随后用EtOAc(X3)萃 取。用盐水清洗合并的有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。该残留物是无需进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤4
方案20
根据一般方法A，获得式8化合物。藉由快速层析法(SiO260F)或制备型HPLC纯化该残留物，以获得最终化合物。
*分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件。
根据一般方法D2获得实例66至73的化合物。
*分析型I，X-Bridge管柱，碱性条件。
活体外抗疟疾活性：恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)活体外试验
利用[3H]次黄嘌呤吸收试验，测定人类红血球中对抗红血球内期恶性疟原虫的活体外活性。在此试验中，使用一种对所有已知药物敏感的菌株(恶性疟原虫NF54)，且比较所有测试化合物与标准药物氯喹(sigma C6628)及青蒿琥酯(sigma 36，159-3)的活性。在适当浓度范围内，于96孔微量滴定板中，用筛选培养基[RPMI 1640培养基，补充有HEPES(5.94g/L)、NaHCO3(2.1g/L)、新霉素(100U/mL)、及Albumax(5g/L)或人类血清(50%最终浓度)]连续稀释化合物，进行重复试验。随后，取在含有经洗涤的人类红血球的筛选培养基中培养的寄生虫培养物，依2.5%血球溶积比(疟原虫血症百分比为0.3%)添加至经过连续稀释的化合物中，并于37℃、4%CO2、3%O2、及93%N2的加湿氛围中培养。48h之后，将[3H]次黄嘌呤(0.5μCi)添加至板的各孔中。在相同条件下，再培养这些板24h，随后，用Betaplate细胞收集器(Wallac)收 集，并用蒸馏水清洗。将干燥过滤器插入含有10mL闪烁液的塑料箔中，并在Betaplate液体闪烁计数器中计数。使用Microsoft Excel，自S形抑制曲线计算IC50值。
表1：式I化合物的IC50值(nM)：
活体内抗疟疾效力研究
针对三组在第0天经伯氏疟原虫(P.berghei)菌株GFP-ANKA(0.2mL含有2×107个被寄生红血球的含肝素生理食盐水悬浮液)静脉注射感染的雌性NMRI小鼠(20至22g)，评估活体内抗疟疾活性。在对照小鼠中，在感染后第3天，疟原虫血症百分比通常上升至约40%。于Tween 80/乙醇(7%/3%)中 调配化合物，通常呈10mg/mL的浓度。以体积为10mL/kg的单剂量经口给予化合物(1×100mg/kg，感染24h后)。药物处理48h后(感染后第3天)，取1μl尾部血液，再悬浮于1mL PBS缓冲液中，并利用FACScan(Becton Dickinson)计算100,000个红血球，测定疟原虫血症百分比。以对照组与处理组的平均值之间的差异计算活性，并以相对于该对照组的百分比表示。
表2：100mg/kg的单次口服剂量之后，式I化合物的活性(疟原虫血症百分比的抑制)(以相对于该对照组的百分比表示)
 实例化合物#   活性[%]  实例化合物#   活性[%]
 1*   <40  34   99.2
 2   94.1  35   98.7
 3   98.7  36   46.8
 4   97.4  38   98.5
 5   <40  39   99
 6   80.4  40   93.6
 7   44.7  41   71
 8   99.4  42   97.3
 9   99.1  43   98.7
 10   96  44   99.0
 15   99  45   99.4
 16   85.9  46   98.9
 18   99.1  47   98.4
 19   99.2  48   99
 20   98.5  49   98.6
 21   98.8  50   98
 22   99.3  52   <40
 23   99.1  53   52.3
 24   79.2  54   93.7
 25   99.1  55   <40
  27   <40   57   98.2
  28   99.3   58   98.2
  29   99.2   59   96.5
  30   97.7   60   78.3
  31   88.9   61   98.8
  32   98.5   62   99.4
  33   97.4    
*参考实例

Claims (8)

1.一种式I化合物或所述化合物的盐，
其中
X是CH；
R1表示-N(CH3)2；且
R2表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、氯、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基或乙酰基；或
X是CH；
R1表示-NCH3(CH2CH2OH)；且
R2表示三氟甲基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、乙基、二氟甲氧基、异丙基或叔丁基；或
X是N，R1表示-N(CH3)2或-NCH3(CH2CH2OH)；且R2表示乙氧基；或
X是CH，R1是氢，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、或甲氧羰基；或
X是CH，R1是氰基，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、或三氟甲氧基；或
X是CH，R1是氯，且R2是乙基、异丙基、叔丁基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、或二氟甲氧基；或
X是CH，R1是甲氧基或异丙氧基，且R2是三氟甲基；或
X是CH，R1是甲基磺酰基，且R2是三氟甲基、叔丁基、正丙氧基、或异丙氧基；或
X是CH，R1是乙基磺酰基，且R2是正丙氧基或三氟甲基。
2.如权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的群：
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-二甲氨基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰胺、及
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-苄基}-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺，
或此等化合物的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的群：
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-N-{1-[4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基]-1-氧代-3-苯基丙-2-基}-3-(对甲苯基)丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}-3-(4-丙基苯基)丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰胺、
(S)-3-(4-乙酰基-苯基)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}丙烯酰胺、及
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)苄基]-3-(4-氯苯基)-N-{1-(4-(4-(二甲氨基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基}丙烯酰胺，
或此等化合物的盐。
4.如权利要求1的化合物，其是选自由以下组成的群：
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-4-(2-{[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-氨甲酰基}-乙烯基)-苯甲酸甲酯、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-[1-苄基-2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氰基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-乙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺、及
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-异丙氧基-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰胺，
或此等化合物的盐。
5.如权利要求1所述的化合物，其是选自由以下组成的群：
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-(甲基磺酰基)-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-异丙氧基苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-(甲基磺酰基)-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-叔丁基-苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-(甲基磺酰基)-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-丙氧基苯基)-丙烯酰胺、
(S)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-(4-(4-(甲基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺、
(S)-N-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-苄基]-N-{1-苄基-2-[4-(4-(乙基磺酰基)-苄基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-3-(4-丙氧基苯基)-丙烯酰胺、及
(S)-N-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苄基)-N-(1-(4-(4-(乙基磺酰基)苄基)哌嗪-1-基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺，
或此等化合物的盐。
6.一种医药组合物，其包含如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐、及医药上可接受的载体材料。
7.一种如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途，其是用于制备用于治疗和/或预防原虫感染的医药组合物。
8.如权利要求7所述的用途，其是用于治疗和/或预防疟疾。
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