RU2555706C2 - Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств - Google Patents
Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2555706C2 RU2555706C2 RU2012133265/04A RU2012133265A RU2555706C2 RU 2555706 C2 RU2555706 C2 RU 2555706C2 RU 2012133265/04 A RU2012133265/04 A RU 2012133265/04A RU 2012133265 A RU2012133265 A RU 2012133265A RU 2555706 C2 RU2555706 C2 RU 2555706C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzyl
- acetylpiperazin
- acrylamide
- oxoethyl
- piperazin
- Prior art date
Links
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 title description 10
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title description 2
- -1 methylsulphonyl Chemical group 0.000 claims abstract description 447
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 138
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 38
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 38
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 16
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 220
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 124
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 30
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HWHYISNRNUSNAL-WBCKFURZSA-N C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C=CC(=O)N([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1)CC1=CC=C(N2CCN(CC2)C(C)=O)C=C1 Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C=CC(=O)N([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1)CC1=CC=C(N2CCN(CC2)C(C)=O)C=C1 HWHYISNRNUSNAL-WBCKFURZSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- HDXDNZBYCSZFHF-FAIXQHPJSA-N C1=CC(N(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)N(CC=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(C)=O)C(=O)C=CC=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)N(CC=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(C)=O)C(=O)C=CC=2C=NC(=CC=2)C(F)(F)F)CC1 HDXDNZBYCSZFHF-FAIXQHPJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 6
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 abstract description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 abstract 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 7
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 5
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 5
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 5
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid group Chemical class C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RRONHWAVOYADJL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 4
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 4
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 0 *N[C@](Cc1ccccc1)C(O)=O Chemical compound *N[C@](Cc1ccccc1)C(O)=O 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N artesunate Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)[C@@H]4C FIHJKUPKCHIPAT-AHIGJZGOSA-N 0.000 description 3
- 229960004991 artesunate Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N methyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWQLMSTUGJQEAW-UHFFFAOYSA-N 2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-n-methylethanamine Chemical compound CNCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C GWQLMSTUGJQEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulfonamide;5-(4-chlorophenyl)-6-ethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1.COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC LUBUTTBEBGYNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223980 Plasmodium falciparum NF54 Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GDENIIJACYDFCQ-YTTGMZPUSA-N (2s)-2-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl]methylamino]-1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1CN[C@H](C(=O)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1)CC1=CC=CC=C1 GDENIIJACYDFCQ-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
- DDCYPXRAHLBHAE-YTTGMZPUSA-N (2s)-2-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl]methylamino]-1-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1CN[C@H](C(=O)N1CCN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)CC1=CC=CC=C1 DDCYPXRAHLBHAE-YTTGMZPUSA-N 0.000 description 1
- KTXAFROLQKNPAL-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl]methylamino]-1-[4-[(4-ethylsulfonylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1CN1CCN(C(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NCC=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(C)=O)CC1 KTXAFROLQKNPAL-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- MVYCDXZBMHDULF-XIFFEERXSA-N (2s)-2-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl]methylamino]-1-[4-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1CN[C@H](C(=O)N1CCN(CC=2C=CC(=CC=2)S(C)(=O)=O)CC1)CC1=CC=CC=C1 MVYCDXZBMHDULF-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- FGTDHMZMUDOBTM-UMSFTDKQSA-N (2s)-2-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl]methylamino]-1-[4-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NCC=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(C)=O)CC1 FGTDHMZMUDOBTM-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 1
- QZYRIWHXFWIQFL-FAIXQHPJSA-N (2s)-2-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl]methylamino]-1-[4-[[4-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl-methylamino]phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(N(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C)=CC=C1CN1CCN(C(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NCC=2C=CC(=CC=2)N2CCN(CC2)C(C)=O)CC1 QZYRIWHXFWIQFL-FAIXQHPJSA-N 0.000 description 1
- VJMVTCXTMYDGPK-IBGZPJMESA-N (2s)-2-amino-1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1)C1=CC=CC=C1 VJMVTCXTMYDGPK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CMNHVVKJWFUTCB-IBGZPJMESA-N (2s)-2-amino-1-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)C1=CC=CC=C1 CMNHVVKJWFUTCB-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- PPUZIQZRGNGMJR-NRFANRHFSA-N (2s)-2-amino-1-[4-[(4-ethylsulfonylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1CN1CCN(C(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)CC1 PPUZIQZRGNGMJR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- HIVFAPBAAQGUEW-NRFANRHFSA-N (2s)-2-amino-1-[4-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)CC1 HIVFAPBAAQGUEW-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- CVEFQUKPLPSPQW-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-amino-1-[4-[[4-[2-hydroxyethyl(methyl)amino]phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-3-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(N(CCO)C)=CC=C1CN1CCN(C(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)CC1 CVEFQUKPLPSPQW-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine Chemical compound CN(C)C(Cl)=C(C)C GQIRIWDEZSKOCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 LGCYVLDNGBSOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMURVNDSFNJHAM-OWOJBTEDSA-N 4-[(e)-2-(4-carbamimidoylphenyl)ethenyl]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1\C=C\C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 MMURVNDSFNJHAM-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 5-azaniumylpentan-2-yl-(6-methoxyquinolin-8-yl)azanium;dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.N1=CC=CC2=CC(OC)=CC(NC(C)CCCN)=C21 GJOHLWZHWQUKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000230 African Trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000004881 Amebiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N Amodiaquine Chemical compound C1=C(O)C(CN(CC)CC)=CC(NC=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)=C1 OVCDSSHSILBFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001980 Amoebiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000256186 Anopheles <genus> Species 0.000 description 1
- 241000224482 Apicomplexa Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZTWCGBDPPFGRW-PMERELPUSA-N C([C@@H](C(=O)OC)N(CC=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC1)C(C)=O)C(=O)C=CC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N(CC=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC1)C(C)=O)C(=O)C=CC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 QZTWCGBDPPFGRW-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- KESRCLFADCADSC-LJAQVGFWSA-N C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1CN(C(=O)C=CC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1CN(C(=O)C=CC=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KESRCLFADCADSC-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N Decylamine Chemical compound CCCCCCCCCCN MHZGKXUYDGKKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 241000222712 Kinetoplastida Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N Melarsoprol Chemical compound NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)[As]2SC(CO)CS2)=N1 JCYZMTMYPZHVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243190 Microsporidia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N N(4)-{2,6-dimethoxy-4-methyl-5-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]quinolin-8-yl}pentane-1,4-diamine Chemical compound COC=1C=C(NC(C)CCCN)C2=NC(OC)=CC(C)=C2C=1OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LBHLFPGPEGDCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N Nifurtimox Chemical compound CC1CS(=O)(=O)CCN1\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 ARFHIAQFJWUCFH-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 241000224017 Plasmodium berghei Species 0.000 description 1
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005448 Trichomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010044620 Trichomoniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJRRDDHEMZLWFI-UHFFFAOYSA-N aminitrozole Chemical compound CC(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 UJRRDDHEMZLWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000695 aminitrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001444 amodiaquine Drugs 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229960000981 artemether Drugs 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N atovaquone Chemical compound C1([C@H]2CC[C@@H](CC2)C2=C(C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)O)=CC=C(Cl)C=C1 KUCQYCKVKVOKAY-CTYIDZIISA-N 0.000 description 1
- 229960003159 atovaquone Drugs 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N dihydroartemisinin methyl ether Chemical compound C1C[C@H]2[C@H](C)CC[C@H]3[C@@H](C)[C@@H](OC)O[C@H]4[C@]32OO[C@@]1(C)O4 SXYIRMFQILZOAM-HVNFFKDJSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 201000006592 giardiasis Diseases 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 208000029080 human African trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 150000004340 hydroxynaphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 1
- 229960001728 melarsoprol Drugs 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- ABUINOLACLZPOX-QFIPXVFZSA-N methyl (2s)-2-[[4-(4-acetylpiperazin-1-yl)phenyl]methylamino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NCC=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC1)C(C)=O)C1=CC=CC=C1 ABUINOLACLZPOX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C.CCN(C(C)C)C(C)C WOOWBQQQJXZGIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002644 nifurtimox Drugs 0.000 description 1
- MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N nimorazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CN1CCN1CCOCC1 MDJFHRLTPRPZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004918 nimorazole Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229960005179 primaquine Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 244000000040 protozoan parasite Species 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 201000002612 sleeping sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229950000856 tafenoquine Drugs 0.000 description 1
- HOGPGQBTBZSXON-QFIPXVFZSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(4-benzylpiperazin-1-yl)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1)C1=CC=CC=C1 HOGPGQBTBZSXON-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- KPHCPXOKJKMGLK-QFIPXVFZSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCN(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)C1=CC=CC=C1 KPHCPXOKJKMGLK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- OZSCVAIJHZSDCV-QHCPKHFHSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[4-[(4-cyanophenyl)methyl]piperazin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N1CCN(CC=2C=CC(=CC=2)C#N)CC1)C1=CC=CC=C1 OZSCVAIJHZSDCV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WKZUVUVRDPZGHP-DEOSSOPVSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[4-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CN1CCN(C(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 WKZUVUVRDPZGHP-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям структурной формулы I, которые могут быть использованы для лечения и/или предупреждения малярии, вызванной Plasmodium falciparum. В формуле I: X обозначает СН или N, Rобозначает -NO, -N(CH)или -NCH(CHCHOH) и Rобозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или X обозначает СН, Rобозначает водород и Rобозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или X обозначает СН, Rобозначает цианогруппу и Rобозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или X обозначает СН, Rобозначает хлор и Rобозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или X обозначает СН, Rобозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и Rобозначает трифторметил; или X обозначает СН, Rобозначает метилсульфонил или этилсульфонил и Rобозначает трифторметил, этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или дифторметоксигруппу. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей указанные соединения, и к применению соединений для приготовления фармацевтической композиции. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл., 73 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I. Настоящее изобретение также относится к родственным вопросам, включая способы получения соединений, фармацевтические композиции, содержащие одно или большее количество соединений формулы I, и, в особенности, их применение в качестве лекарственных средств, предназначенных для лечения или предупреждения малярийных инфекций или для лечения или предупреждения других протозойных заболеваний, таких как сонная болезнь, болезнь Чагаса, амебиаз, лямблиоз, трихомониаз, токсоплазмоз и лейшманиоз.
Уровень техники
Многочисленные тяжелые заболевания, поражающие людей, а также домашних животных и домашний скот, вызваны протозойными микроорганизмами такими как, например, Kinetoplastida, Apicomplexa, Anaerobic Protozoa, Microsporidia и Plasmodium. Из этих заболеваний наиболее клинически значимым является малярия.
Малярия является одним из самых тяжелых и сложных заболеваний, поражающих человечество в 21 веке. Это заболевание поражает примерно 300 миллионов человек во всем мире и от него гибнут от 1 до 1,5 миллионов человек в год. Малярия является инфекционным заболеванием, вызываемым четырьмя видами протозойных паразитов Plasmodium, из этих четырех Р.falciparum является наиболее опасным. Все попытки разработать вакцины против Р.falciparum оказались неудачными. Поэтому терапевтическими и профилактическими средства борьбы с малярией ограничиваются лекарственными препаратами. Существуют несколько классов противомалярийных лекарственных средств. Наиболее широко использующимися являются хинолиновые противомалярийные средства, например, хлорхин, который является особенно эффективным лекарственным средством, применяющимся как для профилактики, так и для лечения. Однако резистентность по отношению ко многим имеющимся в настоящее время противомалярийным лекарственным средствам быстро развивается, что угрожает людям в зонах эпидемии малярии. Сообщения о штаммах малярийных паразитов, резистентных ко многим лекарственным средствам, делают поиски новых противомалярийных средств особенно необходимыми.
Р.falciparum попадает в организм человека с помощью укусов самки комара Anopheles (он также может передаваться при переливании крови от бессимптомных доноров; почти все инфицированные компоненты крови, включая эритроциты, тромбоцитарную массу, лейкоциты, криопреципитаты и свежую плазму, могут передавать малярию). Паразит Plasmodium первоначально размножается в печени и на последующих стадиях инфекционного цикла размножается в эритроцитах. На этой стадии паразит разрушает гемоглобин и использует продукты разрушения в качестве питательных веществ для роста.
Ограничения существующего арсенала противопротозойных химиотерапевтических средств подчеркивают необходимость новых лекарственных средств в этой области терапии. Настоящее изобретение относится к разработке новых обладающих низкой молекулярной массой, непептидных, нехинолиновых соединений формулы I, которые применимы для лечения и/или предупреждения протозойных инфекций, предпочтительно для лечения и/или предупреждения малярии, в частности, малярии, вызванной Plasmodium falciparum.
В WO 2007/046075 также раскрыты производные пиперазина в качестве противомалярийных средств. Соединением, предлагаемым в WO 2007/046075, которое является наиболее сходным с некоторыми соединениями, заявленными в настоящем изобретении, является соединение примера 54, которое в настоящем изобретении соответствует сравнительному соединению примера 1. Однако соединения, заявленные в настоящем изобретении, которые являются наиболее сходными по структуре с соединением примера 54, предлагаемым в WO 2007/046075, обладают активностью in vitro по отношению к штамму Р.falciparum NF54, находящемуся на эритроцитарных стадиях, в присутствии 50% сыворотки, значительно более высокой по сравнению с активностью соединения примера 54, предлагаемого в WO 2007/046075 (см. приведенную ниже таблицу 1).
Подробное описание изобретения:
i) Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы I:
в которой
- Х обозначает СН или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или
- Х обозначает CH, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает CH, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает CH, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает CH, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил; или
- X обозначает CH, R1 обозначает метилсульфонил или этилсульфонил и R2 обозначает трифторметил, этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или дифторметоксигруппу, предпочтительно трифторметил, трет-бутил, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу.
ii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых
- X обозначает CH или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает CH, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает CH, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает CH, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает CH, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил.
iii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых
X обозначает CH или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает CH, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает CH, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает CH, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает CH, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил.
iv) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу.
v) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления i), в которых
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу.
vi) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления iv) или v), в которых Х обозначает СН.
vii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления iv) или v), в которых Х обозначает N.
viii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-vii), в которых R1 обозначает -NO2.
ix) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-vii), в которых R1 обозначает -N(CH3)2.
x) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-vii), в которых R1 обозначает -NCH3(CH2CH2OH).
xi) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу.
xii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим варианту осуществления xi), в которых R2 обозначает изопропоксигруппу.
xiii) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R2 обозначает трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу.
xiv) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R2 обозначает метоксигруппу.
xv) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, соответствующим любому из вариантов осуществления iv)-x), в которых R2 обозначает водород, метил, н-пропил, цианогруппу, галоген или ацетил.
Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор или хлор.
Если соединения, соли, фармацевтические композиции, заболевания и т.п.указаны во множественном числе, это также означает одно соединение, соль и т.п.
Любое указание на соединение формулы I выше и ниже в настоящем изобретении следует понимать, как указание и на соли, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли соединения формулы I, если это является подходящим или целесообразным.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" означает нетоксичные соли присоединения с неорганической или органической кислотой и/или основанием. См. публикацию "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm. 1986, 33, 201-17.
Настоящее изобретение также включает изотопно-меченые, предпочтительно меченые с помощью 2H (дейтерий) соединения формулы I, эти соединения идентичны соединениями формулы I с тем отличием, что один или большее количество заменены атомами, обладающими таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе. Изотопномеченые, предпочтительно меченые с помощью 2H (дейтерий) соединения формулы I и их соли входят в объем настоящего изобретения. Замещение водорода более тяжелым изотопом 2H (дейтерий) может привести к большей метаболической стабильности, приводящей, например, к увеличенному периоду полувыведения in vivo или возможности использования меньших доз, или может привести к уменьшению ингибирования ферментов цитохромов Р450, что приводит, например, к улучшенному профилю безопасности. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения формулы I не являются изотопно-мечеными или они мечены только одним или большим количеством атомов дейтерия. В одном подварианте осуществления соединения формулы I совсем не являются изотопно-мечеными. Изотопно-меченые соединения формулы I можно получить по методикам, аналогичным описанным ниже в настоящем изобретении, но с использованием соответствующих изотопозамещенных вариантов подходящих реагентов или исходных веществ.
Примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперизин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-нитробензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид.
Дополнительные примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}циннамамид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-[4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(п-толил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-пропилфенил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-метоксифенил)акриламид,
(S)-3-(4-Ацетилфенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-цианофенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил} акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-фторфенил)акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-хлорфенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил} акриламид.
Дополнительные примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
Метиловый эфир (S)-4-(2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбамоил}-винил)-бензойной кислоты,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперизин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилииперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-6ензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-метоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-изопропоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид.
Дополнительные примеры предпочтительных соединений формулы I выбраны из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(этилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид, и
(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций, предназначенных для энтерального или парентерального введения, и они являются подходящими для лечения и/или предупреждения заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно таких, как малярия.
Приготовление фармацевтических композиций можно провести по методикам, которые должны быть известны любому специалисту в данной области техники (см., например, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]), путем внесения описанных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другим терапевтически полезными веществами в галенову вводимую форму вместе с подходящими нетоксичными инертными фармацевтически приемлемыми твердыми или жидкими носителями и при необходимости с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предупреждения заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно таких, как малярия, указанный способ включает введение субъекту соединения формулы I в фармацевтически активном количестве.
Соединения формулы I или указанные выше фармацевтические композиции также можно применять в комбинации с одним или большим количеством других терапевтически полезных веществ, например, с другими противомалярийными средствами, такими как хинолины (например, хинин, хлорхин, амодиахин, мефлохин, примахин и тафенохин), пероксидные противомалярийные средства (например, артемизинин, артеметер и артезунат), пириметаминсульфадоксиновые противомалярийные средства (например, фансидар®), гидроксинафтохиноны (например, атоваквон), противомалярийные средства акридинового типа (например, пиронаридин), и другими противопротозойными средствами, такими как этилстибамин, гидроксистилбамидин, пентамидин, стилбамидин, хинапирамин, пуромицин, пропамидин, нифуртимокс, меларсопрол, ниморазол, нифуроксим, аминитрозол и т.п.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы I для приготовления фармацевтической композиции, необязательно предназначенной для применения в комбинации с одним или большим количеством других терапевтически полезных веществ, таких как указанные в предыдущем абзаце, предназначенной для предупреждения и/или лечения заболеваний, указанных в настоящем изобретении, предпочтительно таких, как малярия.
Соединения формулы I, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по методикам, описанным в настоящем изобретении, предпочтительно так, как это описано в экспериментальном разделе.
Обычно все химические превращения можно осуществить в соответствии с хорошо известными стандартными методологиями или так, как это описано в приведенных ниже методиках.
Получение соединений формулы I, за исключением соединений, в которых R1 обозначает -NCH3(CH2CH2OH):
Boc-Phe-OH 1 можно ввести в реакцию сочетания с производным бензилпиперазина 2 посредством реакции сочетания с образованием пептида с использованием активирующих реагентов, таких как TBTU (или PyBOP/HOBt), в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM), в ДХМ (или ДМФ) при КТ и получить промежуточный продукт 3. Альтернативно, на начальной стадии реакции сочетания с образованием пептида также можно использовать Cbz-Phe-ОН и получить соединение 3. Удаление защитной группы Boc обычно проводят по реакции соединения 3 с 4 н. раствором HCl в диоксане с использованием в качестве растворителя ДХМ, тогда как удаление защитной группы Cbz проводят путем гидрирования с помощью катализатора Pd/C в MeOH, и получают промежуточный амин 4. Реакция восстановительного аминирования свободного амина 4 и альдегида 5 в MeOH, проводимая при кипячении с обратным холодильником, дает нестабильный имин (не представлен на схеме), который затем восстанавливают с помощью NaBH4 при КТ и получают промежуточный вторичный амин 6. Альтернативно, восстановительное аминирование можно провести в растворителе, таком как CH3CN, в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH(OAc)3, и получить искомый промежуточный вторичный амин 6. Затем соединение 6 можно ввести в реакцию сочетания с карбоновой кислотой 7 с использованием реагента реакции сочетания с образованием пептида, такого как TBTU, PyBOP/HOBt или реагент Госеза, в растворителе, таком как ДХМ (или ДМФ), при КТ в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM). Альтернативно, карбоновую кислоту 7 можно превратить в соответствующий хлорангидрид кислоты (не представлен на схеме) с помощью оксалилхлорида в ДХМ и получить конечные соединения 8 формулы I.
В случае, когда R1=-NCH3(CH2CH2OH), соединения формулы I получают в соответствии со схемой 2.
Boc-Phe-OH 1 вводят в реакцию сочетания с производным бензилпиперазина 9 посредством реакции сочетания с образованием пептида с использованием активирующих реагентов, таких как TBTU (или PyBOP/HOBt), в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM), в ДХМ (или ДМФ) при КТ и получают промежуточный продукт 10. Альтернативно, на начальной стадии реакции сочетания с образованием пептида также можно использовать Cbz-Phe-OH и получить соединение 10. Удаление защитной группы Boc обычно проводят по реакции соединения 10 с 4 н. раствором HCl в диоксане с использованием в качестве растворителя ДХМ, тогда как удаление защитной группы Cbz проводят путем гидрирования с помощью катализатора Pd/C в MeOH, и получают промежуточный амин 11. Реакция восстановительного аминирования свободного амина 11 и альдегида 5 в CH3CN, проводимая при КТ в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH(OAc)3, дает промежуточный вторичный амин 12. Свободную гидроксигруппу соединения 12 защищают с использованием в качестве силилирующего реагента, например, TBDMSC1, и получают соединение 13, которое затем вводят в реакцию сочетания с карбоновой кислотой 7 с использованием реагента реакции сочетания с образованием пептида, такого как TBTU (или PyBOP/HOBt), в растворителе, таком как ДХМ (или ДМФ), при КТ в присутствии основания, такого как ДИПЭА. Альтернативно, карбоновую кислоту 7 можно активировать путем превращения в соответствующий хлорангидрид кислоты (не представлен на схеме) с помощью оксалилхлорида в ДХМ и затем получить соединение 14. Последующее удаление защитной группы в слабокислой среде, такой 1 М водный раствор НС1 в МеОН, или с использованием фторсодержащих реагентов, таких как ТБАФ, дает конечные соединения 16 формулы I.
Соединения формулы I также можно получить в соответствии с путем синтеза, представленным на схеме 3.
Реакция восстановительного аминирования аминокислоты H-Phe-OMe.HCl 17 и альдегида 5 в MeOH, проводимая при кипячении с обратным холодильником, дает соответствующий имин, который затем восстанавливают в присутствии восстановительного реагента, такого как NaBH4, при КТ и получают вторичный амин 18. Соединение 18 также можно получить с использованием условий, описанных выше для получения соединений 6 и 12. Затем сложный эфир 18 вводят в реакцию сочетания с хлорангидридом кислоты 19, полученным из карбоновой кислоты 7 с помощью оксалилхлорида в ДХМ или реагента Госеза. Альтернативно, соединение 18 можно непосредственно ввести в реакцию сочетания с карбоновой кислотой 7 посредством реакции сочетания с образованием пептида с использованием в качестве реагентов сочетания TBTU (или PyBOP/HOBt) в растворителе, таком как ДХМ (или ДМФ), при КТ в присутствии основания, такого как ДИПЭА (или NEM). Осторожно проводимая реакция омыления сложного эфира 20 с помощью 0,5 н. водного раствора LiOH в ТГФ, проводимая при 0°С, дает кислоту 21. Конечная реакция сочетания с образованием пептида с бензилпиперазином 2 дает конечные соединения 8 формулы I.
Бензилпиперазины 2 и 9 имеются в продаже и/или их можно синтезировать в соответствии с представленной ниже схемой синтеза 4:
Коричные кислоты 7 имеются в продаже или/и их можно синтезировать в соответствии с представленном ниже путем синтеза:
Путь А: Реакция Кневенагеля
Коричные кислоты 7 получают путем кипячения с обратным холодильником альдегида 25 с малоновой кислотой в смеси пиперидин/пиридин (WO 00/66566).
Путь В: Реакция Хорнера-Эммонса
Коричные кислоты 7 получают за две стадии по реакции альдегидов 25 с триэтилфосфоноацетатом 26 в присутствии основания, такого как NaH, в апротонном растворителе, таком как ТГФ, с последующим омылением полученного сложного этилового эфира с помощью 4 н. раствора KOH в EtOH.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Все температуры приведены в градусах Цельсия и давления приведены в мбар. Если не указано иное, реакции протекают при КТ. Отношения количеств растворителей друг к другу всегда указаны в виде отношений объемов. Химические названия конечных продуктов и промежуточных продуктов образованы на основании химических структурных формул с помощью программы ChemDrawPro Automatic Nomenclature.
Условия проведения аналитической ВЭЖХ:
(I) Agilent 1100 series, детектирование: УФ/вид, и МС (МС: Thermo Finnigan с одной квадрупольной линзой). Колонки (4,6×50 мм, 5 мкм): Waters X-Bridge С 18 или Waters Atlantis Т3.
Проведение в щелочной среде: Элюенты: A: MeCN, В: концентрированный NH3 в воде (1,0 мл/л). Градиентный режим: от 5 до 95% за 1,5 мин. Скорость потока: 4,5 мл/мин.
Проведение в кислой среде: Элюенты: А: вода+0,04% ТФК, В: MeCN. Градиентный режим: от 5 до 95% за 1,5 мин. Скорость потока: 4,5 мл/мин.
Условия проведения препаративной ВЭЖХ:
Gilson, детектирование: УФ/вид. + МС или УФ/вид. + ИДРС.
Проведение в щелочной среде: Элюенты: А: MeCN, В: H2O+0,5% NH3 (25% водный раствор).
(II) колонка Waters X-Bridge, 19×50 мм, 5 мкм. Градиентный режим: от 20 до 90% А за 5 мин. Скорость потока: 40 мл/мин.
(III) колонка Waters X-Bridge, 30×75 мм, 10 мкм. Градиентный режим: от 20 до 90% А за 6 мин. Скорость потока: 75 мл/мин.
В настоящем изобретении используются следующие аббревиатуры:
| AcOH | уксусная кислота |
| Boc | трет-бутоксикарбонил |
| Boc-Phe-OH | Boc-L-фенилаланин |
| Cbz | бензилоксикарбонил |
| Cbz-Phe-OH | Cbz-L-фенилаланин |
| ДХМ | дихлорметан |
| ДИПЭА | N,N-диизопропилэтиламин |
| ДМФ | N,N-диметилформамид |
| Et | этил |
| EtOH | этанол |
| EtOAc | этилацетат |
| Ei20 | диэтиловый эфир |
| ИДРС | испарительное детектирование с помощью светорассеяния |
| ч | час(ы) |
| HOBt | гидроксибензотриазол |
| H-Phe-OMe.HCl | гидрохлорид метилового эфира L-фенилаланина |
| ВЭЖХ | высокоэффективная жидкостная хроматография |
| ЖХ-МС | жидкостная хроматография - масс-спектроскопия |
| Me | метил |
| MeOH | метанол |
| мин | минута (минуты) |
| МС | масс-спектроскопия |
| NaBH(OAc)3 | триацетоксиборогидрид натрия |
| NEM | N-этилморфолин |
| ЗФФ | забуференный фосфатом физиологический раствор |
| Pd/C | палладий на угле |
| PG | защитная группа |
| PyBOP | бензотриазол-1-илокси-трис-пирролидинофосфонийгексафторфосфат |
| КТ | комнатная температура |
| Rt | время удерживания вещества в ВЭЖХ (в мин) |
| ТБАФ | тетра-н-бутиламмонийфторид |
| TBDMSC1 | трет-бутилдиметилхлорсилан |
| TBTU | O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат |
| ТФК | трифторуксусная кислота |
| ТГФ | тетрагидрофуран |
| УФ | ультрафиолетовое излучение |
| Вид. | излучение в видимой области спектра |
Получение соединений формулы I по пути синтеза, представленному на схеме 1 - общие методики и примеры:
Общая методика А - стадия 1
При перемешивании к суспензии 1 ммоля Boc-Phe-OH или Cbz-Phe-OH в 0,6 мл сухого ДХМ (или ДМФ) в атмосфере азота последовательно добавляют 1 ммоль TBTU и 2 ммоля NEM. Полученную светло-желтую суспензию перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем раствор добавляют 1 ммоль бензилпиперазина в 0,25 мл сухого ДХМ (или ДМФ). Полученную реакционную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение ночи. После завершения перемешивания реакционную смесь разбавляют с помощью ДХМ и реакцию останавливают насыщенным раствором NaHCO3. Водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (х3), объединенные органические фазы последовательно промывают с помощью H2O и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) и получают искомое соединение. Промежуточные продукты 1
| R1/PG | Химическое название | Выход | ЖХ-МС | |
| Rt (мин) | [М+Н]+ | |||
| H/Boc | трет-Бутиловый эфир (S)-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты | Количественный | 0,98* | 424,22 |
| CN/Boc | трет-Бутиловый эфир (S)-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-карбаминовой кислоты | 94% | 0,92* | 449,12 |
| N(CH3)2/Boc | трет-Бутиловый эфир (S)-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-карбаминовой кислоты | Количественный | 0,96* | 467,23 |
| Cl/Boc | трет-Бутиловый эфир (S)-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-карбаминовой кислоты | Количественный | 1,01* | 457,79 |
| S(O2)Me/Cbz | (S)-Бензил-(1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин- -ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)карбамат | 76% | 0,62** | 536,16 |
| S(O2)Et/Cbz | (S)-Бензил-(1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пиперазин-1 -ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)карбамат | 47% | 0,64** | 550,17 |
| * аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда. | ||||
| ** аналитическая ВЭЖХ, колонка Waters Atlantis T3, кислая среда Общая методика В - стадия 2 | ||||
Схема 8
Если PG=Boc:
К раствору 1 ммоля содержащего защитную группу Вое амина в 9 мл сухого ДХМ при 0°С по каплям добавляют 4,5 мл 4 н. раствора HCl в диоксане. Полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при КТ в течение 4 ч, охлаждают до 0°С и осторожно нейтрализуют 1 н.водным раствором NaOH до pH=7. Затем водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ (х3). Объединенные органические фазы последовательно промывают с помощью H2O и рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении и получают свободный первичный амин, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Если PG=Cbz:
Смесь 2 ммолей содержащего защитную группу Cbz амина, 10% Pd-C (100 мг) в сухом EtOH (25 мл) перемешивают в атмосфере водорода при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют при пониженном давлении и получают свободный первичный амин, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточные продукты 2
| R1 | Химическое название | Выход | ЖХ-МС | |
| Rt (мин) | [М+Н]+ | |||
| Н | (S)-2-Амино-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он | Количественный | 0,79* | 324,29 |
| CN | (S)-4-[4-(2-Амино-3-фенилпропионил)-пиперазин-1 -илметил]-бензонитрил | Количественный | 0,74* | 349,16 |
| N(CH3)2 | (S)-2-Амино-1-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он | Количественный | 0,78* | 367,19 |
| Cl | (S)-2-Амино-1-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он | Количественный | 0,82* | 358,11 |
| S(O2)Me | (S)-2-Амино-1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пипе-разин-1-ил)-3-фенилпропан-1 -он | 89% | 0,37** | 401,79 |
| S(O2)Et | (S)-2-Амино-1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пипера-зин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он | 88% | 0,4** | 416,07 |
| * аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда. | ||||
| ** аналитическая ВЭЖХ, колонка Waters Atlantis T3, кислая среда | ||||
Общие методики С1 и С2 - стадия 3
Общая методика С1:
Раствор 1 ммоля амина и 1 ммоля альдегида в 5 мл сухого МеОН в атмосфере азота кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем полученную смесь охлаждают до КТ, затем порциями добавляют 1,5 ммоля NaBH4. Полученную гетерогенную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение 2 ч, реакцию останавливают насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) и получают искомое соединение.
Общая методика С2:
К раствору 1 ммоля амина и 1 ммоля альдегида в 5 мл сухого CH3CN порциями добавляют 1,5 ммоля NaBH(OAc)3. Полученную гетерогенную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение 4 ч, реакцию останавливают насыщенным водным раствором NaHCO3 и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) и получают искомое соединение.
Промежуточные продукты 3
| R1 | Химическое название | Выход | ЖХ-МС | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | |||
| Н | (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)-бензиламино]-1-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он | 77% | 0,84* | 540,30 |
| CN | (S)-4-(4-{2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-3-фенилпропионил} -пиперазин-1 -илметил)-бензонитрил | 81% | 0,79* | 565,16 |
| N(CH3)2 | (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1 -ил)-бензиламино]-1-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он | 64% | 0,83* | 583,20 |
| Cl | (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-1-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он | 76% | 0,88* | 574,10 |
| S(O2)Me | (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-1-[4-(4-метилсульфонилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он | 52% | 0,43** | 618,22 |
| S(O2)Et | (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-1-[4-(4-этилсульфонилбензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он | 80% | 0,45** | 632,2 |
| * аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда. | ||||
| ** аналитическая ВЭЖХ, колонка Waters Atlantis T3, кислая среда Общие методики D1 и D2 - стадия 4 | ||||
Общая методика D1:
К раствору 1 ммоля коричной кислоты в 5 мл сухого ДХМ в атмосфере азота добавляют 1,4 ммоля 1-хлор-N,N-2-триметилпропениламина (реагент Госеза). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, затем добавляют раствор 1 ммоля амина и 3 ммолей ДИПЭА в 4 мл сухого ДХМ. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение ночи. После завершения перемешивания добавляют насыщенный водный раствор МаНСОз и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) или с помощью препаративной ВЭЖХ и получают конечное соединение.
Общая методика D2:
К раствору (или суспензии) 1,05 ммоля коричной кислоты в 3,5 мл сухого ДХМ в атмосфере азота при 0°С добавляют 1,1 ммоля оксалилхлорида и 3 капли ДМФ. Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч, охлаждают до 0°С, затем добавляют раствор 1 ммоля амина и 2 ммолей ДИПЭА в 3 мл сухого ДХМ. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение ночи. После завершения перемешивания добавляют насыщенный водный раствор NaHCO3 и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) или с помощью препаративной ВЭЖХ и получают конечное соединение.
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | ||
| 1** | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид | 1,00* | 738,37 |
| 2 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид | 1,02* | 698,45 |
| 3 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид | 1,06* | 726,46 |
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | ||
| 4 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид | 0,98* | 714,26 |
| 5 | Метиловый эфир (S)-4-(2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбамоил}-винил)-бензойной кислоты | 0,94* | 728,39 |
| 6 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид | 0,88* | 748,36 |
| 7 | (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид | 0,86* | 727,37 |
| 8 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид | 1,02* | 728,40 |
| 9 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид | 1,00* | 728,43 |
| 10 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид | 1,05* | 712,28 |
| 11 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид | 0,99* | 781,18 |
| 12 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид | 0,94* | 782,19 |
| 13 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид | 0,91* | 744,20 |
| 14 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид | 0,94* | 758,22 |
| 15 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид | 0,97* | 757,17 |
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС | |
| Rt (мин) | [М+Н]+ | ||
| 16 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид | 0,87* | 791,15 |
| 17 | (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид | 0,85* | 770,22 |
| 18 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид | 1,00* | 771,27 |
| 19 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид | 0,99* | 771,25 |
| 20 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид | 1,00* | 741,28 |
| 21 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид | 0,95* | 779,15 |
| 22 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобезил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид | 1,05* | 769,26 |
| 23 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид | 1,03* | 755,28 |
| 24 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид | 0,96* | 763,11 |
| 25 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид | 0,93* | 739,22 |
| 26 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид | 0,84* | 773,00 |
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | ||
| 27 | (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид | 0,82* | 752,02 |
| 28 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид | 0,97* | 753,15 |
| 29 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид | 0,96* | 753,18 |
| 30 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид | 0,97* | 723,19 |
| 31 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид | 0,92* | 761,06 |
| 32 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид | 0,99* | 737,23 |
| 33 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметоксифенил)-акриламид | 0,97* | 778,97 |
| 34 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-Н-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид | 1,02* | 751,21 |
| 35 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид | 1,00* | 748,13 |
| 36 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид | 0,90* | 782,11 |
| 37 | (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил} -акриламид | 0,88* | 761,18 |
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | ||
| 38 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид | 1,03* | 762,18 |
| 39 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид | 1,02* | 762,13 |
| 40 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид | 1,04* | 732,25 |
| 41 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-Н-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид | 0,98* | 770,15 |
| 42 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид | 1,06* | 745,96 |
| 43 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид | 1,08* | 760,13 |
| 44 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид | 0,73*** | 806,37 |
| 45 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид | 0,78*** | 804,37 |
| 46 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид | 0,76*** | 806,37 |
| 47 | (S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид | 0,75*** | 816,23 |
| 48 | (S)-М-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(этилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид | 0,77*** | 820,43 |
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | ||
| 49 | (S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид | 0,76*** | 829,85 |
| * аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда. | |||
| ** сравнительный пример | |||
| *** аналитическая ВЭЖХ, колонка Waters Atlantis T3, кислая среда | |||
Получение соединений формулы I по пути синтеза, представленному на схеме 2 - общие методики и примеры:
Стадия 1: трет-Бутиловый эфир (S)-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбаминовой кислоты.
В соответствии с общей методикой А используют 60 ммолей Boc-Phe-OH для получения искомого соединения с выходом 50%. Rt=0,87; [М+Н]+=497,42 (аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда).
Стадия 2: (S)-2-Амино-1-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он.
В соответствии с общей методикой В используют 12 ммолей содержащего защитную группу Вое амина 10 для получения искомого соединения с количественным выходом. Rt=0,69; [М+Н]+=397,18 (аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда).
Стадия 3: (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-1-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-3-фенилпропан-1-он.
В соответствии с общей методикой С2 используют 11,4 ммоля свободного амина 11 для получения искомого соединения с количественным выходом. Rt=0,74; [М+Н]+=613,24 (аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда).
Общая методика Е - стадия 4: (S)-2-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-1-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-3-фенилпропан-1-он.
Схема 14
3 ммоля TBDMSC1 при КТ порциями добавляют к раствору 1 ммоля содержащего гидроксигруппу соединения 12 и 3 ммолей имидазола в 5 мл сухого ДМФ. Желтый раствор перемешивают при КТ в течение 16 ч, реакцию останавливают с помощью H2O и смесь экстрагируют с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F; ДХМ/МеОН, от 92:8 до 95:5) и получают искомое соединение в виде желтого вспененного вещества с выходом 81%. Rt=1,12 мин; [М+Н]+=727,31. (аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда).
Стадия 5
Соединения формулы 28 получают в соответствии с общими методиками D1 или D2.
| Промежуточный продукт № | Химическое название | ЖХ-МС* | |
| Rt (мин) | [М+Н]+ | ||
| 4 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламине}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид | 1,21 | 925,21 |
| 5 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламине}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид | 1,15 | 926,27 |
| 6 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид | 1,14 | 888,29 |
| 7 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид | 1,19 | 902,33 |
| 8 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид | 1,20 | 901,29 |
| 9 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид | 1,09 | 935,21 |
| 10 | (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид | 1,08 | 914,29 |
| 11 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид | 1,24 | 915,28 |
| 12 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид | 1,22 | 915,32 |
| Промежуточный продукт № | Химическое название | ЖХ-МС* | |
| Rt (мин) | [М+Н]+ | ||
| 13 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид | 1,25 | 885,35 |
| 14 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид | 1,15 | 923,21 |
| 15 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид | 1,29 | 899,32 |
| 16 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-{[2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-этил]-метиламино}-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид | 1,32 | 913,29 |
| * аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда. | |||
Общая методика F - стадия 6
К раствору 1 ммоля содержащего защитную группу спирта 28 в 3,5 мл сухого ТГФ в атмосфере азота при 0°С добавляют 3,5 ммоля ТБАФ (1 М раствор в ТГФ). Полученную смесь перемешивают при КТ в течение 4 ч и охлаждают до 0°С. После завершения добавляют H2O и смесь экстрагируют с помощью ДХМ (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) или с помощью препаративной ВЭЖХ и получают конечное соединение.
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС* | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | ||
| 50 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид | 0,91 | 811,21 |
| 51 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид | 0,86 | 812,24 |
| 52 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид | 0,82 | 774,25 |
| 53 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид | 0,85 | 788,24 |
| 54 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид | 0,88 | 787,19 |
| 55 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид | 0,80 | 821,18 |
| 56 | (S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-Н-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид | 0,77 | 800,21 |
| 57 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид | 0,92 | 801,22 |
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС* | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | ||
| 58 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид | 0,91 | 801,25 |
| 59 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид | 0,92 | 771,29 |
| 60 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид | 0,87 | 808,87 |
| 61 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид | 0,94 | 787,34 |
| 62 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид | 0,97 | 799,22 |
| * аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда. | |||
Получение соединений формулы I по пути синтеза, представленному на схеме 3 - общие методики и примеры:
Стадия 1: Метиловый эфир (S)-2-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензиламино]-3-фенилпропионовой кислоты.
Вторичный амин 18 получают в соответствии с общими методиками С1 или С2 и используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Rt=0,82; [М+Н]+=396,20 (аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда).
Стадия 2
Соединения формулы 20 получают в соответствии с общими методиками D1 или D2.
| Промежуточный продукт № | Химическое название | Выход | ЖХ-МС | ||
| Rt (мин) | [М+Н]+ | Условия | |||
| 17 | Метиловый эфир (S)-2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[3-(4-трифторметилфенил)-акрилоил]-амино}-3-фенилпропионовой кислоты | 70% | 0,96 | 594,15 | аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда |
Общая методика G - стадия 3
К раствору 1 ммоля сложного метилового эфира 20 в 8 мл Et2O и 2 мл H2O при 0°С по каплям добавляют 10 ммолей 2М водного раствора NaOH. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при КТ в течение 2-3 ч. После завершения перемешивания водную фазу подкисляют 1 н. раствором НС1 до рН=2-3 и затем экстрагируют с помощью EtOAc (x3). Объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
| Промежуточный продукт № | Химическое название | Выход | ЖХ-МС | ||
| Rt (мин) | [М+Н]+ | Условия | |||
| 18 | (S)-2-{[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[3-(4-трифторметилфенил)-акрилоил]-амино}-3-фенилпропионовая кислота | 78% | 0,97 | 580,12 | аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда |
Стадия 4
Соединения формулы 8 получают в соответствии с общей методикой А. Остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (SiO2 60F) или с помощью препаративной ВЭЖХ и получают конечное соединения.
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС* | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | ||
| 63 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-метоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид | 0,99 | 768,24 |
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС* | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | ||
| 64 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-нитробензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид | 0,99 | 783,22 |
| 65 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-изопропоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид | 1,02 | 796,24 |
| * аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда. | |||
Соединения примеров 66-73 получают в соответствии с общей методикой D2.
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС* | |
| Rt (мин) | [М+Н]+ | ||
| 66 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}циннамамид | 0,94 | 713,13 |
| 67 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-]-N-{1-[4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(п-толил)акриламид | 0,97 | 727,45 |
| 68 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-пропилфенил)акриламид | 1,04 | 755,45 |
| 69 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-метоксифенил)акриламид | 0,93 | 743,46 |
| 70 | (S)-3-(4-Ацетилфенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид | 0,91 | 755,43 |
| 71 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-цианофенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид | 0,92 | 738,44 |
| Соединение примера № | Химическое название | ЖХ-МС* | |
| Rt (мин) | [M+H]+ | ||
| 72 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-фторфенил)акриламид | 0,95 | 731,42 |
| 73 | (S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-хлорфенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид | 0,98 | 747,28 |
| * аналитическая ВЭЖХ I, колонка X-Bridge, щелочная среда. | |||
Противомалярийная активность in vitro: Исследование Plasmodium falciparum m vitro
Активность т vitro по отношению к Р. falciparum, находящемуся на эритроцитарных стадиях, в эритроцитах человека определяют с помощью исследования включения [3H]-гипоксантина. В этом исследовании используют один штамм, чувствительный ко всем известным лекарственным средствам (Р.falciparum NF54), и активность всех исследуемых соединений сравнивают с активностью стандартных лекарственных средств, хлорхина (Sigma C6628) и артезуната (Sigma 36, 159-3). В 96-луночных микропланшетах для титрования соединения, исследуемые дважды, серийно разводят в среде для скрининга [среда RPMI 1640 с добавлением HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота) (5,94 г/л), NaHCO3 (2,1 г/л), неомицин (100 Ед./мл) и Albumax (5 г/л) или сыворотки человека (конечная концентрация 50%)] в соответствующем диапазоне концентраций. Затем культуры паразитов инкубируют в среде для скрининга, содержащей промытые эритроциты человека, характеризующиеся гематокритом, равном 2,5% (паразитемия 0,3%), и добавляют к серийно разведенным соединениям и инкубируют в увлажненной атмосфере при 37°С, 4% CO2, 3% 02 и 93% N2. Через 48 ч в каждую лунку планшета добавляют [3H-гипоксантин (0,5 мкКи). Планшеты инкубируют в таких же условиях в течение еще 24 ч, затем проводят сбор клеток с помощью устройства для сбора клеток Betaplate (Wallac) и промывают дистиллированной водой. Высушенные фильтры вставляют в пластмассовую фольгу, содержащую 10 мл сцинтилляционной жидкости, и с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Betaplate проводят подсчет. Значения IC50 рассчитывают по сигмоидальным зависимостям ингибирования с использованием программы Microsoft Excel.
| Таблица 1 | ||
| Значения IC50 (нМ) для соединений формулы I | ||
| Соединение примера № | IC50 по отношению к NF54 (с Albumax) | IC50 по отношению к NF54 (с 50% сывороткой) |
| 1 (сравнительный пример) | 5,1 | 27,6 |
| 2 | 2,0 | 10 |
| 3 | 1,9 | 8,5 |
| 4 | 1,9 | 10 |
| 5 | 3,9 | 12 |
| 6 | 9,4 | 32 |
| 7 | 3,1 | 40 |
| 8 | 1,8 | 13,4 |
| 9 | 2,4 | 7,3 |
| 10 | 3,0 | 8,6 |
| 11 | 4,0 | 21 |
| 12 | 17 | 74 |
| 13 | 12 | 46 |
| 14 | 3,7 | 20 |
| 15 | 1,7 | 6,8 |
| 16 | 5,5 | 13,3 |
| 17 | 4,3 | 39 |
| 18 | 2,5 | 11,8 |
| 19 | 2,6 | 9,3 |
| 20 | 1,2 | 7,1 |
| 21 | 1,9 | 7 |
| 22 | 1,3 | 10,9 |
| 23 | 1,3 | 9,5 |
| 24 | 2,8 | 13,9 |
| 25 | 1,2 | 4,7 |
| 26 | 18 | 33 |
| 27 | 1,8 | 12,9 |
| 28 | 1,1 | 3,6 |
| 29 | 1,1 | 3,7 |
| 30 | 0,9 | 5,0 |
| 31 | 1,7 | 3,8 |
| 32 | 0,5 | 4,4 |
| 33 | 3,3 | 10,9 |
| 34 | 0,5 | 3,8 |
| 35 | 2,9 | 9 |
| 36 | 7,8 | 28 |
| 37 | 3,2 | 28 |
| 38 | 1,8 | 9 |
| 39 | 2,3 | 11 |
| 40 | 1,7 | 10,5 |
| 41 | 2,9 | 12,5 |
| 42 | 1,7 | 13,7 |
| 43 | 1,1 | 13,5 |
| 44 | 0,4 | 2,8 |
| 45 | 0,2 | 1,8 |
| 46 | 0,4 | 1,1 |
| 47 | 0,5 | 3,5 |
| 48 | 0,5 | 1,6 |
| 49 | 0,8 | 3,1 |
| 50 | 1,6 | 9,3 |
| 51 | 10,7 | 29,8 |
| 52 | 10 | 33 |
| 53 | 4,3 | 12,4 |
| 54 | 1,6 | 5,9 |
| 55 | 7,5 | 14,8 |
| 57 | 1,7 | 5,1 |
| 58 | 1,4 | 3,9 |
| 59 | 1,6 | 3,8 |
| 60 | 3 | 8,1 |
| 61 | 1,2 | 6,7 |
| 62 | 0,7 | 3,2 |
| 63 | 3,2 | 17,8 |
| 64 | 3,5 | 43 |
| 65 | 2,8 | 14 |
| 66 | 24,6 | 113 |
| 67 | <3,1 | 17,5 |
| 68 | 0,7 | 8 |
| 69 | <3,1 | 17 |
| 70 | <3,1 | 16 |
| 71 | 18 | 62 |
| 72 | 10 | 91 |
| 73 | 3,3 | 26 |
| Хлорхин | 4,2 | 3,8 |
| Артезунат | 2,7 | 1 |
Исследования противомалярийной эффективности in vivo Противомалярийную активность in vivo определяют для групп, состоящих из 3 самок мышей NMRI (20-22 г), которых в день 0 путем внутривенного введения инфицируют штаммом Р. berghei GFP-ANKA (0,2 мл гепаринизированной суспензии физиологического раствора, содержащей 2×107 зараженных паразитами эритроцитов). У контрольных мышей в день 3 после инфицирования паразитемия обычно достигает примерно 40%. Соединения готовят в смеси Tween 80/этанол (7%/3%) обычно при концентрациях, составляющих 10 мг/мл. Соединения вводят при объеме, равном 10 мл/кг, перорально в виде разовых доз (1×100 мг/кг, через 24 ч после инфицирования). Через 48 ч после введения лекарственного средства (в день 3 после инфицирования) из хвоста отбирают 1 мкл крови, повторно суспендируют в 1 мл ЗФФ и паразитемию определяют с помощью аппарата FACScan (Becton Dickinson) путем подсчета 100000 эритроцитов. Активность рассчитывают, как разность средних значений для контрольной группы и для экспериментальных групп и ее выражают в процентах от значения для контрольной группы.
| Таблица 2 | |||
| Активность (ингибирование паразитемии) соединений формулы I после перорального введения разовой дозы, равной 100 мг/кг, выраженная в процентах от значения для контрольной группы | |||
| Соединение примера № | Активность [%] | Соединение примера № | Активность [%] |
| 1* | <40 | 34 | 99,2 |
| 2 | 94,1 | 35 | 98,7 |
| 3 | 98,7 | 36 | 46,8 |
| 4 | 97,4 | 38 | 98,5 |
| 5 | <40 | 39 | 99 |
| 6 | 80,4 | 40 | 93,6 |
| 7 | 44,7 | 41 | 71 |
| 8 | 99,4 | 42 | 97,3 |
| 9 | 99,1 | 43 | 98,7 |
| 10 | 96 | 44 | 99,0 |
| 15 | 99 | 45 | 99,4 |
| 16 | 85,9 | 46 | 98,9 |
| 18 | 99,1 | 47 | 98,4 |
| 19 | 99,2 | 48 | 99 |
| 20 | 98,5 | 49 | 98,6 |
| 21 | 98,8 | 50 | 98 |
| 22 | 99,3 | 52 | <40 |
| 23 | 99,1 | 53 | 52,3 |
| 24 | 79,2 | 54 | 93,7 |
| 25 | 99,1 | 55 | <40 |
| 27 | <40 | 57 | 98,2 |
| 28 | 99,3 | 58 | 98,2 |
| 29 | 99,2 | 59 | 96,5 |
| 30 | 97,7 | 60 | 78,3 |
| 31 | 88,9 | 61 | 98,8 |
| 32 | 98,5 | 62 | 99,4 |
| 33 | 97,4 | ||
| * сравнительный пример | |||
Claims (22)
1. Соединение формулы I:
в которой
- X обозначает СН или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метилсульфонил или этилсульфонил и R2 обозначает трифторметил, этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или дифторметоксигруппу;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
в которой
- X обозначает СН или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метилсульфонил или этилсульфонил и R2 обозначает трифторметил, этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу или дифторметоксигруппу;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
2. Соединение по п. 1, в котором
- X обозначает СН или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
- X обозначает СН или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
3. Соединение по п. 1, в котором
- X обозначает СН или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
- X обозначает СН или N;
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает водород и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, метилсульфонил, ацетиламиногруппу или метоксикарбонил; или
- X обозначает СН, R1 обозначает цианогруппу и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает хлор и R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу; или
- X обозначает СН, R1 обозначает метоксигруппу или изопропоксигруппу и R2 обозначает трифторметил;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
4. Соединение по п. 1, в котором
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и R2 обозначает водород, метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, цианогруппу, галоген, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил, ацетил или ацетиламиногруппу;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
5. Соединение по п. 1, в котором
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
R1 обозначает -NO2, -N(CH3)2 или -NCH3(CH2CH2OH); и
R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу;
или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
6. Соединение по п. 4 или 5, в котором X обозначает СН, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
7. Соединение по п. 4 или 5, в котором X обозначает N, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
8. Соединение по п. 4 или 5, в котором R1 обозначает -NO2, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
9. Соединение по п. 4 или 5, в котором R1 обозначает -N(СН3)2, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
10. Соединение по п. 4 или 5, в котором R1 обозначает -NCH3(CH2CH2OH), или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
11. Соединение по п. 4 или 5, в котором R2 обозначает этил, изопропил, трет-бутил, этоксигруппу, н-пропоксигруппу или изопропоксигруппу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
12. Соединение по п. 11, в котором R2 обозначает изопропоксигруппу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
13. Соединение по п. 4 или 5, в котором R2 обозначает трифторметил, дифторметоксигруппу, метилсульфонил или ацетиламиногруппу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
14. Соединение по п. 4 или 5, в котором R2 обозначает метоксигруппу, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
15. Соединение по п. 4, в котором R2 обозначает водород, метил, н-пропил, цианогруппу, галоген или ацетил, или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.
16. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-нитробензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-диметиламинобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-метоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(6-этоксипиридин-3-ил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-{4-[(2-гидроксиэтил)-метиламино]-бензил}-пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-нитробензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
17. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}циннамамид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-[4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(п-толил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-пропилфенил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-метоксифенил)акриламид,
(S)-3-(4-Ацетилфенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-цианофенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-фторфенил)акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-хлорфенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}циннамамид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-[4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил]-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(п-толил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-пропилфенил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-метоксифенил)акриламид,
(S)-3-(4-Ацетилфенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-цианофенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}-3-(4-фторфенил)акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-хлорфенил)-N-{1-(4-(4-(диметиламино)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил}акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
18. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
метиловый эфир (S)-4-(2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбамоил}-винил)-бензойной кислоты,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил }-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-метоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-изопропоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
метиловый эфир (S)-4-(2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-карбамоил}-винил)-бензойной кислоты,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-[1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-цианобензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил }-3-(4-метансульфонилфенил)-акриламид,
(S)-3-(4-Ацетиламинофенил)-N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-этилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-дифторметоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-хлорбензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-метоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид, и
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-изопропоксибензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трифторметилфенил)-акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
19. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей:
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(этилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид, и
(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-l-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-изопропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-трет-бутилфенил)-акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(метилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид,
(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(метилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид,
(S)-N-[4-(4-Ацетилпиперазин-1-ил)-бензил]-N-{1-бензил-2-[4-(4-(этилсульфонил)-бензил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(4-пропоксифенил)-акриламид, и
(S)-N-(4-(4-Ацетилпиперазин-l-ил)бензил)-N-(1-(4-(4-(этилсульфонил)бензил)пиперазин-1-ил)-1-оксо-3-фенилпропан-2-ил)-3-(4-(трифторметил)фенил)акриламид,
или фармацевтически приемлемые соли этих соединений.
20. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения и/или предупреждения малярии, вызванной Plasmodium falciparum, содержащая в фармацевтически активном количестве соединение по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Соединение по любому из пп. 1-5, 12, 15 и 16-19 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства для лечения и/или предупреждения малярии, вызванной Plasmodium falciparum.
22. Применение соединения по любому из пп. 1-19 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции, предназначенной для лечения и/или предупреждения малярии, вызванной Plasmodium falciparum.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IBPCT/IB2010/050022 | 2010-01-05 | ||
| IB2010050022 | 2010-01-05 | ||
| IB2010052045 | 2010-05-10 | ||
| IBPCT/IB2010/052045 | 2010-05-10 | ||
| PCT/IB2011/050009 WO2011083413A1 (en) | 2010-01-05 | 2011-01-04 | Piperazines as antimalarial agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012133265A RU2012133265A (ru) | 2014-02-20 |
| RU2555706C2 true RU2555706C2 (ru) | 2015-07-10 |
Family
ID=43706300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012133265/04A RU2555706C2 (ru) | 2010-01-05 | 2011-01-04 | Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2521715B1 (ru) |
| JP (1) | JP5165166B1 (ru) |
| KR (1) | KR101455484B1 (ru) |
| CN (1) | CN102666488B (ru) |
| AR (1) | AR079831A1 (ru) |
| AU (1) | AU2011204436B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012016549A8 (ru) |
| CA (1) | CA2783882C (ru) |
| CL (1) | CL2012001641A1 (ru) |
| CY (1) | CY1115600T1 (ru) |
| DK (1) | DK2521715T3 (ru) |
| ES (1) | ES2523739T3 (ru) |
| HK (1) | HK1178529A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20140890T1 (ru) |
| IL (1) | IL220698A (ru) |
| MA (1) | MA33979B1 (ru) |
| MX (1) | MX2012007172A (ru) |
| MY (1) | MY160904A (ru) |
| NZ (1) | NZ601607A (ru) |
| PL (1) | PL2521715T3 (ru) |
| PT (1) | PT2521715E (ru) |
| RU (1) | RU2555706C2 (ru) |
| SG (1) | SG181462A1 (ru) |
| SI (1) | SI2521715T1 (ru) |
| TW (1) | TWI402267B (ru) |
| WO (1) | WO2011083413A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201205879B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013018069A1 (en) | 2011-08-04 | 2013-02-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Combination of antimalarial agents |
| WO2014072903A1 (en) * | 2012-11-06 | 2014-05-15 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel aminomethyl-phenol derivatives as antimalarial agents |
| KR20150132437A (ko) * | 2013-03-15 | 2015-11-25 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 항말라리아제로서의 신규의 아크릴아미드 유도체 |
| CA3164056A1 (en) * | 2020-01-21 | 2021-07-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Novel antimalarial agent containing heterocyclic compound |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001062709A2 (de) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Verwendung von 2-phenylendiaminderivaten zur behandlung von infektionen |
| EA006079B1 (ru) * | 2000-03-31 | 2005-08-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Новые пиперазиновые производные |
| WO2007046075A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperazine derivatives as antimalarial agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9910079D0 (en) | 1999-05-01 | 1999-06-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CN101544630B (zh) * | 2009-05-13 | 2013-03-13 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 羟基化茚地那韦的制备方法 |
-
2011
- 2011-01-04 CN CN201180005082.3A patent/CN102666488B/zh active Active
- 2011-01-04 AU AU2011204436A patent/AU2011204436B2/en not_active Ceased
- 2011-01-04 MA MA35112A patent/MA33979B1/fr unknown
- 2011-01-04 PL PL11702702T patent/PL2521715T3/pl unknown
- 2011-01-04 ES ES11702702.9T patent/ES2523739T3/es active Active
- 2011-01-04 CA CA2783882A patent/CA2783882C/en active Active
- 2011-01-04 DK DK11702702.9T patent/DK2521715T3/da active
- 2011-01-04 MY MYPI2012003056A patent/MY160904A/en unknown
- 2011-01-04 MX MX2012007172A patent/MX2012007172A/es active IP Right Grant
- 2011-01-04 BR BR112012016549A patent/BR112012016549A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2011-01-04 SI SI201130251T patent/SI2521715T1/sl unknown
- 2011-01-04 WO PCT/IB2011/050009 patent/WO2011083413A1/en active Application Filing
- 2011-01-04 JP JP2012547570A patent/JP5165166B1/ja active Active
- 2011-01-04 AR ARP110100014A patent/AR079831A1/es unknown
- 2011-01-04 NZ NZ601607A patent/NZ601607A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-01-04 KR KR1020127020214A patent/KR101455484B1/ko active IP Right Grant
- 2011-01-04 PT PT117027029T patent/PT2521715E/pt unknown
- 2011-01-04 EP EP11702702.9A patent/EP2521715B1/en active Active
- 2011-01-04 SG SG2012040309A patent/SG181462A1/en unknown
- 2011-01-04 RU RU2012133265/04A patent/RU2555706C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-01-04 TW TW100100230A patent/TWI402267B/zh not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-06-18 CL CL2012001641A patent/CL2012001641A1/es unknown
- 2012-07-01 IL IL220698A patent/IL220698A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-08-03 ZA ZA2012/05879A patent/ZA201205879B/en unknown
-
2013
- 2013-05-09 HK HK13105568.6A patent/HK1178529A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-09-17 HR HRP20140890AT patent/HRP20140890T1/hr unknown
- 2014-09-24 CY CY20141100780T patent/CY1115600T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001062709A2 (de) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Verwendung von 2-phenylendiaminderivaten zur behandlung von infektionen |
| EA006079B1 (ru) * | 2000-03-31 | 2005-08-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Новые пиперазиновые производные |
| WO2007046075A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Piperazine derivatives as antimalarial agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1119149C (zh) | 一种含有10,11－亚甲基二苯并环庚烷衍生物的复合剂产品 | |
| RU2294926C2 (ru) | (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0] гексан, композиции и применение | |
| US20150238473A1 (en) | Methods and compositions for treating infection | |
| JP4515027B2 (ja) | 多剤耐性を治療するための置換複素環式化合物 | |
| RU2555706C2 (ru) | Новые пиперазины в качестве противомалярийных средств | |
| EP2986612B1 (en) | Deuterated morphine derivatives | |
| CN1184475A (zh) | 具有mdr活性的四氢化萘化合物 | |
| TW200406221A (en) | CETP inhibitors in combination with antihypertensive agents and uses thereof | |
| US20100190791A1 (en) | Compounds and Methods for Inhibiting the Interaction of BCL Proteins with Binding Partners | |
| TW200918525A (en) | Compounds | |
| BR112014025416B1 (pt) | agentes antimaláricos, composição farmacêutica compreendendo-os e uso dos mesmos | |
| US20070032465A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a p2x7-receptor antagonist and a tumour necrosis factor alpha | |
| US8889688B2 (en) | Piperazines as antimalarial agents | |
| EP1644041A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising a p2x7 antagonist and sulfasalazine | |
| WO2004105796A1 (en) | A pharmaceutical composition containing a p2x7 receptor antagonist and methotrexate | |
| CN1087935C (zh) | 药剂 | |
| JP2012509311A (ja) | 抗マラリア薬としての新規なビス−アミド | |
| JPH08231401A (ja) | マラリアの予防または治療薬 | |
| WO2014072903A1 (en) | Novel aminomethyl-phenol derivatives as antimalarial agents | |
| WO2013018069A1 (en) | Combination of antimalarial agents | |
| JP4338970B2 (ja) | ２−置換複素環式化合物および多剤耐性を治療することにおけるそれらの使用 | |
| JPH01216980A (ja) | アルキル―ピペラジニル―５，６―アルキレンピリミジン類 | |
| AU2004243137B2 (en) | A pharmaceutical composition comprising a P2X7-receptor antagonist and a tumour necrosis factor alpha | |
| JPH06316521A (ja) | インターロイキン−１阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20171123 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190105 |