ES2646489T3 - Novedosos derivados de acrilamida como agentes contra la malaria - Google Patents

Novedosos derivados de acrilamida como agentes contra la malaria Download PDF

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Claire-Lise CIANA
Thierry Kimmerlin
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en la que: el anillo A es un anillo de fenileno o piridin-5 diilo, en el que el grupo -X-R3 se une al anillo A en la posición meta o para con respecto al punto de unión del anillo A con el grupo -CH2-; R1 representa fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo independientemente está no sustituido, o mono-, di-, o tri-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-5), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3) y alquil (C1-3)-SO2-; - X representa -NR4-, en el que R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); -O-; o -(CO)-; y R3 representa - piperidin-4-ilo que está opcionalmente sustituido en el nitrógeno con alquilo (C1-4); - heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo independientemente está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), y fluoroalcoxi (C1-3); - heteroarilo de 8 a 10 miembros en el que dicho heteroarilo independientemente está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), y fluoroalcoxi (C1-3); - fenilo no sustituido; o - 4-hidroxi-3-(dietilamino-metil)-fenilo; - o X representa un enlace directo, y R3 representa: - 4-[alquil (C1-4)]-piperazin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo; o - heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo independientemente está no sustituido, o mono-sustituido con alquilo (C1-4); - o X representa -O- y R3 representa -alquilen (C2-4)-NR10R11, en el que R10 y R11 representan independientemente alquilo (C1-3); y R2 representa: - -alquilen (C2-4)-NR12R13, en el que R12 y R13 representan independientemente alquilo (C1-03), o R12 y R13 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo morfolina; o - cicloalquilo (C3-7), que está mono-sustituido con NR14R15, en el que R14 y R15 representan independientemente alquilo (C1-3), o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo pirrolidina; o - -alquilen (C0-2)-heterociclilo, en el que dicho heterociclilo es un anillo carbocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros o bicíclico saturado de 7 a 11 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo; en el que dicho heterociclilo puede llevar un sustituyente opcional unido a un átomo de carbono en el anillo, en el que este sustituyente se selecciona de hidroxi y fluoro; y en el que dicho heterociclilo está no sustituido o sustituido en dicho átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado de: - alquilo (C1-6), - fluoroalquilo (C2-3); - -alquilen (C2-4)-alcoxi (C1-4); - -alquilen (C2-4)-NR16R17, en el que R16 y R17 representan independientemente alquilo (C1-3); - cicloalquilo (C3-7); - -alquilen (C1-3)-cicloalquilo (C3-7); - biciclo-[2.2.1]-hept-5-en-2-ilmetilo; - piperidin-4-ilo, en el que dicho grupo piperidino está sustituido en el átomo de nitrógeno con alquilo (C1-4); - 2,2-difeniletilo; - 3-dietilaminometil-4-hidroxi-bencilo; - -alquilen (C1-3)-fenilo en el que el grupo fenilo está opcionalmente mono- o di-sustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano, fluoroalquilo (C1-3), y fluoroalcoxi (C1-3); y - -alquilen (C1-3)-heteroarilo, en el que el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros, que está opcionalmente mono- o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), fenilo y -(CO)alquilo (C1- 4); con la excepción de: N-[3-(4-morfolinil)-propil]-N-[(3-fenoxifenil)-metil]-3-fenil-2-propenamida; y N-[2-(4-morfolinil)-etil]-N-[(3-fenoxi-fenil)-metil]-3-fenil-2-propenamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.

Description

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sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) y halógeno;
• heteroarilo de 10 miembros (en especial quinolinilo), en el que dicho heteroarilo independientemente está no sustituido, o mono-, o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, y fluoroalquilo (C1-3);
5 • fenilo no sustituido; o
• 4-hidroxi-3-(dietilamino-metil)-fenilo;
 o X representa un enlace directo, y R3 representa:
• 4-[alquilo (C1-4)]-piperazin-1-ilo o pirrolidin-1-ilo; o
10 • heteroarilo de 5 o 6 miembros (en especial seleccionado de piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, y tiazolilo), en el que dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-sustituido con alquilo (C1-4);
R10 R11
 o X representa -O-y R3 representa -alquilen (C2-4)-NR10R11, en el que y representan independientemente alquilo (C1-3); y R2 representa:
15  -alquileno (C2-4)-NR12R13, en el que R12 y R13 representan independientemente alquilo (C1-3), o R12 y
R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de morfolina; o NR14R15R14 R15
 cicloalquilo (C3-7) que está mono-sustituido con , en el que y representan independientemente alquilo (C1-3), o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo de pirrolidina; o
20  heterociclilo, en el que dicho heterociclilo es un anillo carbocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros o bicíclico saturado de 7 a 11 miembros que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo; en donde este heterociclilo puede llevar un sustituyente de flúor opcional unido a un átomo de carbono en el anillo; y en donde este heterociclilo está sustituido en este átomo de nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado de:
25 • alquilo (C1-6),
• fluoroalquilo (C2-3); • -alquilen (C2-4)-alcoxi (C1-4); • -alquilen (C2-4)-NR16R17, en el que R16 y R17 representan independientemente alquilo (C1-3);
•
cicloalquilo (C3-7); 30 • -alquilen (C1-3)-cicloalquilo (C3-7);
•
biciclo-[2.2.1]-hept-5-en-2-il-metilo;
•
piperidin-4-ilo, en el que dicho grupo piperidino está sustituido en el átomo de nitrógeno con alquilo (C1-4);
•
2,2-difenil-etilo; 35 • 3-dietil-amino-metil-4-hidroxi-bencilo;
• -alquilen (C1-3)-fenilo, en donde el grupo fenilo está opcionalmente mono-o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), halógeno, ciano y fluoroalquilo (C1-3) (en particular bencilo, 4-metilbencilo, 4-cianobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-metoxibencilo, 4-trifluorometil-bencilo, 1-fenil-etilo, o 2-fenil-etilo); y
40 • -alquilen (C1-3)-heteroarilo, en el que el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros (en especial seleccionado de tiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, imidazopiridinilo, bencimidazolilo, indolilo); en el que dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-o di-sustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), fenilo, y -(CO)alquilo (C1-4).
45 3) Una realización adicional se refiere a los compuestos de acuerdo con las realizaciones 1) o 2), en la que el anillo A es 1,4-fenileno, o piridin-2,5-diilo, en la que X se une en la posición 2.
4) Una realización adicional se refiere a los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 3), en la que R1 representa 4-trifluorometilfenilo, respectivamente, R representa trifluorometilo.
5) Una realización adicional se refiere a los compuestos de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 50 4), en la que
 X representa -NR4-, en el que R4 representa hidrógeno o metilo; y R3 representa
•
piperidin-4-ilo que está opcionalmente sustituido en el nitrógeno con alquilo (C1-3);
•
heteroarilo de 6 miembros seleccionado de piridinilo y pirimidinilo (notablemente piridinilo, en especial
55 piridin-4-ilo), en el que dicho heteroarilo está independientemente no sustituido, o mono-, o di-sustituido, en donde los sustituyentes se seleccionan independientemente de metilo, metoxi, y flúor (en especial no sustituido o mono-sustituido con metilo);
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(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-N-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]acrilamida; (E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-tiazol-2-il-metil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[1-(1-metil-1H-imidazol-2-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-[1-(4-metil-tiazol-2-il-metil)-piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-imidazo-[1,5-a]-piridin-1-il-metil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-imidazo-[1,5-a]-piridin-3-il-metil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-pirimidin-2-il-metil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-piridin-3-il-metil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-pirimidin-5-il-metil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-[1-(2-metil-pirimidin-5-il-metil)-piperidin-4-il]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[1-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[1-(3-dimetil-amino-metil-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[1-(3-dietil-amino-metil-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-((S)-1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-((R)-1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-azepan-4-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-((S)-1-ciclopentil-piperidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-((R)-1-ciclopentil-piperidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-azepan-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[(S)-1-(3-metil-butil)-piperidin-3-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[(R)-1-(3-metil-butil)-piperidin-3-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[1-(3-metil-butil)-azepan-4-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[(3aR,6aS)-2-(1-metil-piperidin-4-il)-octahidro-ciclopenta-[c]-pirrol-5-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-3-aza-espiro-[5.5]-undec-9-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-((3aR,6aS)-2-ciclopentil-octahidro-ciclopenta-[c]-pirrol-5-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(3-ciclopentil-3-aza-espiro-[5.5]-undec-9-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[(3aR,6aS)-2-(3-metil-butil)-octahidro-ciclopenta-[c]-pirrol-5-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[3-(3-metil-butil)-3-aza-espiro-[5.5]-undec-9-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[1-(1-metil-piperidin-4-il)-azepan-3-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-azepan-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[1-(3-metil-butil)-azepan-3-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-2-aza-espiro-[3.3]-hept-6-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(2-ciclopentil-2-aza-espiro-[3.3]-hept-6-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida;
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45
55
(E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[5-(2-metil-piridin-4-il-amino)-piridin-2-il-metil]-acrilamida; (E)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il-metil)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(3-morfolin-4-il-propil)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(4-hidroxi-1-metil-piperidin-4-il-metil)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-(2-dimetil-amino-etil)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-{4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-bencil}-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-{4-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-bencil}-3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)acrilamida; (E)-3-(4-ciano-fenil)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida; (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida; (E)-3-(4-difluoro-metoxi-fenil)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]acrilamida; (E)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-fenil-acrilamida; (E)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-{4-[metil-(2-metil-piridin-4-il)-amino]-bencil}-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[4-(3-dietil-amino-metil-4-hidroxi-fenil-amino)-bencil]-N-(1-metil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il-metil)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il-metil)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il-metil]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-(4-dimetil-amino-ciclohexil)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(4-dimetil-amino-ciclohexil)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(4-pirrolidin-1-il-ciclohexil)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(piridin-4-carbonil)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[1-(2-dimetil-amino-etil)-piperidin-4-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-(4-piridin-3-il-bencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-(4-piridin-2-il-bencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(4-isopropil-piperazin-1-il)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-tiazol-5-il)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-(4-pirimidin-2-il-bencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-(4-pirimidin-5-il-bencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(3-dimetil-amino-propoxi)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-(2-pirrolidin-1-il-piridin-4-il-metil)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(piridin-4-iloxi)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(2,6-dimetil-piridin-4-iloxi)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(2-dimetil-amino-1-metil-etil)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida; y (E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(1-ciclopropil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida.
Los compuestos de fórmula I y II de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones 1) a 13) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (tal como en especial oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación), y son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas en el presente documento, tales como las infecciones por malaria, u otras enfermedades de protozoos como la enfermedad del sueño, la enfermedad de Chagas, amibiasis, giardiasis, tricomoniasis, toxoplasmosis, y Leishmaniasis; en especial malaria.
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será conocida por cualquier persona experta en la materia (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo los compuestos de fórmula I descritos o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica, junto con materiales vehículos sólidos o líquidos no tóxicos, inertes, farmacéuticamente aceptables adecuados y, si se desea, los adyuvantes
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Si no está disponible en el mercado, el aldehído 3 puede prepararse de acuerdo con el Esquema 5. El bromuro 15 (en el que por ejemplo el anillo A representa fenileno o piridin-diilo) se somete a un acoplamiento cruzado de Buchwald-Hartwig con una amina 6 en presencia de un catalizador de paladio como Pd2(dba)3, un ligando como Xphos, una base como NaOtBu y un disolvente como dioxano. El calentamiento del intermedio 16 resultante en una mezcla de agua y THF en presencia de un ácido como ácido para-toluensulfónico proporciona un aldehído 3-A.
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Las aminas 4 están disponibles en el mercado, se conocen en la materia, o pueden obtenerse de acuerdo con el Esquema 6.
10 Una amina cíclica 17 se somete a una aminación reductiva con un aldehído o cetona 11 apropiados en presencia de un agente reductor como NaHB(OAc)3, para dar una amina protegida 18. Si 11 es una cetona, puede requerirse la activación con un ácido de Lewis o AcOH. Se obtiene una amina 4-A después de la retirada de un grupo protector (PG) a partir del compuesto 18, aplicando las condiciones de reacción conocidas por una persona experta. Preferentemente, PG es un grupo, tal como terc-butoxicarbonilo. Un grupo terc-butoxicarbonilo se disocia en
15 condiciones ácidas.
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En la siguiente Tabla 1 se listan los ejemplos de compuestos Fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado con la amina 12 protegida por Boc correspondiente como material de partida.
Tabla 1
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
1
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-piperidin-4-il3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 495,4
2
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(S)-piperidin3-il-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 495,3
5 Aminación reductora
Procedimiento A: A una solución de (E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-piperidin-4-il-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida (57 mili-g, 0,1 mmol, 1,0 eq.), y 4-trifluoro-metil-benzaldehído (35 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq.) en DCM/MeOH,
1:1 (1 ml), se añadió ácido acético (6 µl 0,1 mmol, 1,0 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min, entonces se añadió triacetoxi-borohidruro de sodio (42 mg, 0,2 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 21 horas. Se
10 añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (0,5 ml), y la mezcla se agitó a t.a. durante 30 min; la mezcla se concentró al vacío. El residuo se dividió entre DCM y agua. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, columna: X-bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/EM, condiciones básicas), y se concentró al vacío.
En la siguiente Tabla 2 se listan los ejemplos de compuestos de Fórmula I, preparados de acuerdo con el 15 procedimiento anteriormente mencionado con la amina correspondiente de Estructura 10 y el aldehído o cetona 11 correspondiente como materiales de partida.
Tabla 2
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
3
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-[1-(4-trifluorometil-bencil)-piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,85 CL-EM 1TFA 653,4
4
(E)-N-[1-(2-metil-oxazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,79 CL-EM 1TFA 590,4
5
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 563,4
6
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,77 CL-EM 1TFA 585,5
7
(E)-N-(1-etil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 523,4
8
(E)-N-[1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-N-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,78 CL-EM 1TFA 565,5
9
(E)-N-(1-ciclopropil-metil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,73 CL-EM 1TFA 549,5
10
(E)-N-(1’-Biciclo-[2,2,1]-hept-5-en-2-il-metil-piperidin-4-il)N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,80 CL-EM 1TFA 601,5
11
(E)-N-[1-(3,4-dicloro-bencil)-piperidin-4-il]-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,85 CL-EM 1TFA 653,5
12
(E)-N-[1-(4-metil-bencil)-piperidin-4-il]-N-[4-(metil-piridin-4il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,81 CL-EM 1TFA 599,5
13
(E)-N-[1-(4-metoxi-bencil)-piperidin-4-il]-N-[4-(metil-piridin4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,79 CL-EM 1TFA 615,5
14
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-fenetilpiperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,80 CL-EM 1TFA 599,4
15
(E)-N-[1-(2,2-difenil-etil)-piperidin-4-il]-N-[4-(metil-piridin-4il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,88 CL-EM 1TFA 675,5
16
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-N-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 591,4
17
(E)-N-[1-(2-metil-2H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 589,4
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
18
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-[1-(1-fenil-1Hpirazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,81 CL-EM 1TFA 651,5
19
(E)-N-[1-(3-metil-3H-imidazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 589,5
20
(E)-N-(1-imidazo-[1,5-a]-piridin-3-il-metil-piperidin-4-il)-N-[4(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 625,5
21
(E)-N-[1-(1-metil-1H-benzo-imidazol-2-il-metil)-piperidin-4il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida 0,78 CL-EM 1TFA 639,7
22
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-piridin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,73 CL-EM 1TFA 586,5
23
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,68 CL-EM 1TFA 586,4
24
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-[1-(2-metilpirimidin-5-il-metil)-piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,70 CL-EM 1TFA 601,5
25
(E)-N-(1-imidazo-[1,2-a]-piridin-7-il-metil-piperidin-4-il)-N-[4(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 625,6
26
(E)-N-(1’-metil-[1,4’]-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 592,4
27
(E)-N-[1-(4-ciano-bencil)-piperidin-4-il]-N-[4-(metil-piridin-4il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,76 CL-EM 1TFA 610,4
28
(E)-N-[1-(1-acetil-1H-indol-3-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,82 CL-EM 1TFA 666,5
29
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-pirimidin-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 587,5
30
(+)(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-[1-(1-feniletil)-piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,80 CL-EM 1TFA 599,4
Procedimiento B: A una solución de (E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-piperidin-4-il-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida (50 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq.) en DCM (1 ml), se añadió ciclopropancarboxaldehído (7 mg, 0,1 mmol, 1,0
5 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 20 min. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (42 mg, 0,20 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 ml) y DCM (1 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 min. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (5 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: X-bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones básicas) y se concentró al vacío.
10 En la siguiente Tabla 3 se listan los ejemplos de los compuestos de Fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado con la amina correspondiente de la Estructura 10 y el aldehído o cetona 11 correspondiente como materiales de partida.
Tabla 3
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
31
(E)-N-(1-ciclopropil-metil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,73 CL-EM 1TFA 549,4
32
(E)-N-[1-(2,5-dimetil-oxazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 604,5
33
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-propilpiperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,73 CL-EM 1TFA 537,4
34
(E)-N-[1-(5-metil-isoxazol-3-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,74 CL-EM 1TFA 590,3
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
35
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-[1-(4-metiltiazol-5-il-metil)-piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 606,4
36
(E)-N-[1-(2-metil-oxazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 590,4
37
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,77 CL-EM 1TFA 585,4
38
(E)-N-(1-imidazo-[1,2-a]-piridin-3-il-metil-piperidin-4-il)-N-[4(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,66 CL-EM 1TFA 625,5
39
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-N-[1-(3,3,3-trifluoro-propil)-piperidin-4-il]acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 591,4
40
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-tiazol-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,73 CL-EM 1TFA 592,4
41
(E)-N-[1-(1-metil-1H-imidazol-2-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 589,5
42
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-[1-(4-metiltiazol-2-il-metil)-piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 606,4
43
(E)-N-[1-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il-metil)-piperidin-4-il]-N[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 603,4
44
(E)-N-[1-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,74 CL-EM 1TFA 604,4
45
(E)-N-(1-imidazo-[1,5-a]-piridin-1-il-metil-piperidin-4-il)-N-[4(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 625,5
46
(E)-N-(1-imidazo-[1,5-a]-piridin-3-il-metil-piperidin-4-il)-N-[4(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 625,5
47
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-pirimidin-2il-metil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 587,4
48
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-piridin-3-ilmetil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,68 CL-EM 1TFA 586,5
49
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-pirimidin-5il-metil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 587,4
50
(E)-N-[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-N-[4(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 589,4
51
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-[1-(2-metilpirimidin-5-il-metil)-piperidin-4-il]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,70 CL-EM 1TFA 601,4
52
(E)-N-[1-(2,3-dimetil-3H-imidazol-4-il-metil)-piperidin-4-il]-N[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 603,5
Procedimiento C: A una solución de 3-dimetil-amino-metil-4-hidroxi-benzaldehído (22 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (1,0 ml), se añadió una solución de (E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-piperidin-4-il-3-(45 trifluorometilfenil)-acrilamida (60 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo/N,N-dimetil-formamida, 1:1 (2 ml). Se añadió en porciones triacetoxi-borohidruro de sodio (39 mg, 0,18 mmol, 1,5 eq.), y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 horas. Se añadieron 3-dimetil-amino-metil-4-hidroxi-benzaldehído (22 mg, 0,12 mmol, 1,0 eq.), y triacetoxi-borohidruro de sodio (51 mg, 0,24 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas. La suspensión resultante se filtró, y el filtrado se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x
10 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones básicas), y se concentró al vacío.
En la siguiente Tabla 4 se listan los ejemplos de compuestos de Fórmula I, preparados de acuerdo con el
procedimiento anteriormente mencionado,
con la amina correspondiente de Estructura 10 y el aldehído 11
correspondiente como materiales de partida.
Tabla 4
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
53
(E)-N-[1-(3-dimetil-amino-metil-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4il]-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida 0,65 CL-EM 1TFA 658,5
54
(E)-N-[1-(3-dietil-amino-metil-4-hidroxi-bencil)-piperidin-4il]-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida 0,67 CL-EM 1TFA 686,5
5
Procedimiento D: A una solución de (E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(S)-piperidin-3-il-3-(4
trifluorometilfenil)-acrilamida (42 mg, 0,085 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (1 ml), se añadió N-metil-4-piperidona (10
µl, 0,079 mmol, 0,9 eq.). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 horas. Se añadió en porciones
triacetoxiborohidruro sódico (25 mg, 0,12 mmol, 1,4 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 horas. La 10 mezcla se filtró a través de Isolute H-NM, y se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x
75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones ácidas), y se concentró al vacío.
En la siguiente Tabla 5 se listan ejemplos de compuestos de Fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento
anteriormente
mencionado, con la amina correspondiente de Estructura 10 y el aldehído o cetona 11
correspondiente como materiales de partida.
15
Tabla 5
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
55
(S,E)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-N-(1’-metil[1,4’-bipiperidin]-3-il)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,62 CL-EM 1TFA 592,4
56
(R,E)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-N-(1’-metil[1,4’-bipiperidin]-3-il)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,63 CL-EM 1TFA 592,5
57
(+)(E)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-N-(1-(1metil-piperidin-4-il)-azepan-4-il)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 606,5
58
(S,E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-N-(4-(metil-(piridin-4il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,76 CL-EM 1TFA 563,4
59
(R,E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-3-il)-N-(4-(metil-(piridin-4il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,66 CL-EM 4 563,3
60
(+)(E)-N-(1-ciclopentil-azepan-4-il)-N-(4-(metil-(piridin-4il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,90 CL-EM 1TFA 577,6
61
(S,E)-N-(1-isopentil-piperidin-3-il)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,80 CL-EM 1TFA 565,4
62
(R,E)-N-(1-isopentil-piperidin-3-il)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,80 CL-EM 1TFA 565,5
63
(+)(E)-N-(1-isopentil-azepan-4-il)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,86 CL-EM 1TFA 579,5
64
(E)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-N-((3aR,6aS)2-(1-metil-piperidin-4-il)-octahidro-ciclopenta-[c]-pirrol-5il)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida (mezcla de estereoisómeros) 0,65 CL-EM 1TFA 618,5
65
(E)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-N-(3-(1-metilpiperidin-4-il)-3-azaespiro-[5,5]-undecan-9-il)-3-(4(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,68 CL-EM 1TFA 660,6
66
(E)-N-((3aR,6aS)-2-ciclopentil-octahidro-ciclopenta-[c]pirrol-5-il)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida (mezcla de estereoisómeros) 0,72 CL-EM 1TFA 589,5
67
(E)-N-(3-ciclopentil-3-azaespiro-[5,5]-undecan-9-il)-N-(4(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)-acrilamida 0,76 CL-EM 1TFA 631,5
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
68
(E)-N-((3aR,6aS)-2-isopentil-octahidro-ciclopenta-[c]pirrol-5-il)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida (mezcla de estereoisómeros) 0,81 CL-EM 1TFA 591,5
69
(E)-N-(3-isopentil-3-azaespiro-[5,5]-undecan-9-il)-N-(4(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)-acrilamida 0,85 CL-EM 1TFA 633,6
70
(+)(E)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-N-(1-(1metil-piperidin-4-il)-azepan-3-il)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 606,5
71
(+)(E)-N-(1-ciclopentil-azepan-3-il)-N-(4-(metil-(piridin-4il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,81 CL-EM 1TFA 577,5
72
(+)(E)-N-(1-isopentil-azepan-3-il)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)-fenil)-acrilamida 0,73 CL-EM 4 579,2
73
(E)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-N-(2-(1-metilpiperidin-4-il)-2-azaespiro-[3,3]-heptan-6-il)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)-acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 604,4
74
(E)-N-(2-ciclopentil-2-azaespiro-[3,3]-heptan-6-il)-N-(4(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)-acrilamida 0,76 CL-EM 1TFA 575,4
75
(E)-N-(2-isopentil-2-azaespiro-[3,3]-heptan-6-il)-N-(4(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)-acrilamida 0,80 CL-EM 1TFA 577,4
76
(+)(E)-N-(cis-1-ciclopentil-3-fluoro-piperidin-4-il)-N-(4(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)-acrilamida 0,73 CL-EM 1TFA 581,4
77
(+)(E)-N-(cis-3-fluoro-1-isopentil-piperidin-4-il)-N-(4(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)-acrilamida 0,77 CL-EM 1TFA 583,5
78
(+)(E)-N-(cis-3-fluoro-1’-metil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-N-(4(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)-acrilamida 0,56 CL-EM 4 610,2
79
(+)(E)-N-(trans-3-fluoro-1’-metil-[1,4’-bipiperidin]-4-il)-N(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)-acrilamida 0,67 CL-EM 1TFA 610,5
80
(+)(E)-N-(trans-1-ciclopentil-3-fluoro-piperidin-4-il)-N-(4(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)-acrilamida 0,76 CL-EM 1TFA 581,3
81
(+)(E)-N-(trans-3-fluoro-1-isopentil-piperidin-4-il)-N-(4(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-3-(4-(trifluoro-metil)fenil)-acrilamida 0,80 CL-EM 1TFA 583,5
Procedimiento E: A una solución de (E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(S)-piperidin-3-il-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida (50 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.) en MeCN (2 ml), se añadió acetaldehído (6 µl, 0,10 mmol, 1,0 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (32 mg, 0,15 mmol, 1,5 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones básicas), y se concentró al vacío.
En la siguiente Tabla 6 se listan ejemplos de compuestos de Fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento
10
anteriormente mencionado, con la amina correspondiente de Estructura 10 y el aldehído o cetona 11
correspondiente como materiales de partida.
Tabla 6
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
82
(E)-N-((S)-1-etil-piperidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 523,4
83
(E)-N-((S)-1-isopropil-piperidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,73 CL-EM 1TFA 537,4
Ejemplo 84: (+)(E)-N-[1-(2-metoxi-1-metil-etil)-piperidin-4-il]-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
A una solución de (E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-piperidin-4-il-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida (59 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq.) en DCM (1 ml), se añadieron metoxi-acetona (9 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.), y AcOH (6 µl, 0,10 5 mmol, 1,0 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora. Se añadió triacetoxi-borohidruro de sodio (42 mg, 0,20 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 (1 ml) y DCM (1 ml). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 30 min. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con DCM (5 x 1 ml). Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: X-bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones básicas), y se concentró al
10 vacío. CL-EM 1TFA: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 567,4
Acoplamiento Cruzado de Buchwald
Procedimiento A: A una solución de (E)-N-(4-bromo-bencil)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida (161 mg, 0,30 mmol, 1,00 eq.) en dioxano (1,5 ml), se añadieron 4-amino-2-metil-quinolina (48 mg, 0,30 15 mmol, 1,00 eq.), y terbutóxido de sodio (43 mg, 0,45 mmol, 1,50 eq.). La solución se desgasificó con N2 durante 15 min, y la solución se calentó a 105 °C. Una solución del catalizador de Pd Solvias SK-CC02-A (9 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq.) en dioxano (1 ml) previamente desgasificada con N2, se añadió a la mezcla de reacción caliente. La reacción se calentó a 105 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la t.a., y se filtró a través de Celite. El Celite se enjuagó con dioxano y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC
20 preparativa (columna: Waters X-bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones básicas), y se concentró al vacío.
En la siguiente Tabla 7 se listan ejemplos de compuestos de Fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, con la amina 6 correspondiente y el bromuro correspondiente de Estructura 5 como materiales de partida.
Tabla 7
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
85
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-quinolin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,80 CL-EM 1TFA 613,5
86
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,74 CL-EM 1TFA 549,4
87
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(2,6-dimetil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,76 CL-EM 1TFA 577,4
88
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(6-metoxi-quinolin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,81 CL-EM 1TFA 629,5
89
(E)-N-[4-(2,8-bis-trifluoro-metil-quinolin-4-il-amino)-bencil]-N(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 1,20 CL-EM 1TFA 735,5
90
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-N-[4(7-trifluoro-metil-quinolin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,84 CL-EM 1TFA 667,5
91
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(pirimidin-5-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,86 CL-EM 1TFA 550,4
92
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(pirimidin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,73 CL-EM 1TFA 550,4
93
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-(4-fenil-amino-bencil)-3(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 1,07 CL-EM 1TFA 548,4
94
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metoxi-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 579,5
95
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 563,3
96
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-3-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,76 CL-EM 1TFA 563,4
97
(E)-N-[4-(7-cloro-quinolin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,81 CL-EM 1TFA 633,5
98
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(5-metil-piridin-2-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,78 CL-EM 1TFA 563,5
99
(+)(E)-N-(1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,78 CL-EM 1TFA 549,5
100
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(6-metoxi-2-metilquinolin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,82 CL-EM 1TFA 643,5
101
(+)(E)-N-(1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,78 CL-EM 1TFA 549,5
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
102
(E)-N-(1-ciclopentil-azetidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,76 CL-EM 1TFA 535,3
Procedimiento B: Una solución de (E)-N-(6-bromo-piridin-3-il-metil)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida (100 mg, 0,19 mmol, 1,00 eq.), terbutóxido de sodio (22 mg, 0,23 mmol, 1,25 eq.), y 45 amino-piridina (18 mg, 0,19 mmol, 1,00 eq.) en dioxano (1,5 ml), se desgasificó con N2 durante 15 min antes de la adición de X-Phos (9 mg, 0,02 mmol, 0,10 eq.), y tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (8,5 mili-g, 0,01 mmol, 0,05 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente con N2 durante 15 min, y entonces se agitó a 105 °C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la t.a., y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones
10 básicas), y se concentró al vacío.
En la siguiente Tabla 8 se listan ejemplos de compuestos de Fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, con la amina 6 correspondiente y el bromuro correspondiente de Estructura 5 como materiales de partida.
Tabla 8
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
103
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(piridin-4-il-amino)piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 550,4
104
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(metil-piridin-4-ilamino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 564,4
105
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(1-metil-piperidin-4il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 570,4
106
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-{6-[metil-(1-metilpiperidin-4-il)-amino]-piridin-3-il-metil}-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 584,5
107
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(pirimidin-4-ilamino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 551,4
108
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(2-metil-pirimidin-4il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 565,4
109
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(6-metil-pirimidin-4il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 565,4
110
(E)-N-(1’-metil-[1,4’]-bipiperidinil-4-il)-N-[6-(piridin-4-ilamino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,61 CL-EM 1TFA 579,4
111
(E)-N-(1’-metil-[1,4’]-bipiperidinil-4-il)-N-[6-(2-metil-piridin-4il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,63 CL-EM 1TFA 593,5
112
(E)-N-(1’-metil-[1,4’]-bipiperidinil-4-il)-N-[6-(metil-piridin-4-ilamino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,60 CL-EM 1TFA 593,6
113
(E)-N-((R)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,78 CL-EM 1TFA 549,4
114
(E)-N-((S)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,78 CL-EM 1TFA 549,4
115
(E)-N-(1’-metil-[1,4’]-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,60 CL-EM 1TFA 578,4
116
(E)-N-(1’-metil-[1,4’]-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,84 CL-EM 3 592,1
117
(E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(1’-metil-[1,4’]-bipiperidinil-4-il)-N-[4(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,60 CL-EM 1TFA 558,4
118
(E)-N-(1’-metil-[1,4’]-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 594,5
119
(E)-N-(1’-metil-[1,4’]-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4il-amino)-bencil]-3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-acrilamida 0,66 CL-EM 1TFA 608,6
120
(E)-N-((S)-1-isopropil-piperidin-3-il)-N-[6-(2-metil-piridin-4-ilamino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 538,4
Procedimiento C: A una solución bajo Ar de (E)-N-(3-bromo-bencil)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida (51 mg, 0,10 mmol, 1,00 eq.), y metil-(2-metil-piridin-4-il)-amina (15 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq.) en dioxano (1 ml), se añadieron en secuencia tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio(0) (4,6 mg, 0,005 mmol, 0,05 eq.), X-Phos (4,8 mg, 0,01 mmol, 0,10 eq.), y tBuONa (14 mg, 0,14 mmol, 1,40 eq.). La mezcla se agitó a 105 °C
5 durante 3 horas, y además a t.a. durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de alúmina neutra, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones ácidas), y se concentró al vacío.
En la siguiente Tabla 9 se listan ejemplos de compuestos de Fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, con la amina 6 correspondiente y el bromuro correspondiente de estructura 5 como
10 materiales de partida.
Tabla 9
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z[M+H]+
121
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-{3-[metil-(2metil-piridin-4-il)-amino]-bencil}-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,74 CL-EM 1TFA 551,5
122
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[3-(2-metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 537,4
123
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[3-(3-metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 537,4
124
Formiato de (E)-N-[3-(3-fluoro-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(1isopropil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 541,4
125
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[3-(pirimidin4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,70 CL-EM 1TFA 524,4
126
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[3-(piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 523,4
127
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[6-(metilpiridin-4-il-amino)-piridin-2-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 538,4
128
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-{6-[metil-(2metil-piridin-4-il)-amino]-piridin-2-il-metil}-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 552,4
129
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[6-(2-metilpiridin-4-il-amino)-piridin-2-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 538,4
130
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[6-(3-metilpiridin-4-il-amino)-piridin-2-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,70 CL-EM 1TFA 538,5
131
Formiato de (E)-N-[6-(3-fluoro-piridin-4-il-amino)-piridin-2-ilmetil]-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 542,4
132
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[6-(piridin-4-ilamino)-piridin-2-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 524,4
133
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[5-(metilpiridin-4-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,66 CL-EM 1TFA 538,4
134
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[5-(metilpiridin-3-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,66 CL-EM 1TFA 538,4
135
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-{5-[metil-(2metil-piridin-4-il)-amino]-piridin-3-il-metil}-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida 0,67 CL-EM 1TFA 552,4
136
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[5-(2-metilpiridin-4-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,65 CL-EM 1TFA 538,4
137
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[5-(3-metilpiridin-4-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,65 CL-EM 1TFA 538,4
138
Formiato de (E)-N-[5-(3-fluoro-piridin-4-il-amino)-piridin-3-ilmetil]-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,65 CL-EM 1TFA 542,4
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z[M+H]+
139
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[5-(pirimidin4-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 525,4
140
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[5-(metilpiridin-2-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 538,4
141
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[5-(piridin-4-ilamino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,64 CL-EM 1TFA 524,4
142
Formiato de (E)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-N-[3-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 537,4
Acoplamiento de amida
Procedimiento A: A una solución de ácido (2E)-3-[4-(propan-2-iloxi)-fenil]-prop-2-enoico (21 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.),
5 {4-[(1-bencil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-metil-piridin-4-il-amina (39 mg, 0,10 mmol, 1,0 eq.), y HOAT (16 mg, 0,12 mmol, 1,2 eq.) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (1 ml), se añadió Si-DCC (300 mg, 0,30 mmol, 3,0 eq.). La reacción se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la t.a., y se añadieron PI-HCO3 (97 mg, 0,20 mmol, 2,0 eq.), y PI-DETA (38 mg, 0,30 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas, entonces se filtró. Los sólidos se enjuagaron con DCM/MeOH, 1:1, El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó
10 mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones básicas), y se concentró al vacío.
En la siguiente Tabla 10 se listan ejemplos de compuestos de Fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, con la amina correspondiente de estructura 1 y el ácido 2 correspondiente como materiales de partida.
15 Tabla 10
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z[M+H]+
143
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(4-isopropoxi-fenil)-N-[4(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,77 CL-EM 1TFA 575,5
144
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(4-terbutil-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,85 CL-EM 1TFA 573,5
145
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(4-difluoro-metoxi-fenil)-N-[4(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 583,4
146
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-acrilamida 0,80 CL-EM 1TFA 601,4
147
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(4-etil-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,77 CL-EM 1TFA 545,3
148
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-propoxi-fenil)-acrilamida 0,79 CL-EM 1TFA 575,5
149
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(4-metoxi-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,68 CL-EM 1TFA 547,5
150
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(3-metoxi-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 547,5
151
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(2-metoxi-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 547,5
152
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(4-cloro-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,74 CL-EM 1TFA 551,4
153
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(3-cloro-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,74 CL-EM 1TFA 551,4
154
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(2-cloro-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 551,4
155
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(4-fluoro-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 535,4
156
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(3-fluoro-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 535,4
157
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(2-fluoro-fenil)-N-[4-(metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 535,4
(continuación)
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z[M+H]+
158
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-p-tolil-acrilamida 0,53 CL-EM 1TFA 531,4
159
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-m-tolil-acrilamida 0,72 CL-EM 1TFA 531,4
160
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-o-tolil-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 531,4
161
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 586,5
162
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(4-metan-sulfonil-fenil)-N-[4(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,59 CL-EM 1TFA 595,4
163
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-N-[4(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,59 CL-EM 1TFA 552,4
164
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,57 CL-EM 1TFA 535,4
165
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-acrilamida 0,58 CL-EM 1TFA 549,6
Procedimiento B: A una suspensión de ácido 4-(trifluoro-metil)-cinámico (40 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml), se añadieron en secuencia di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (95 µl, 0,55 mmol, 3,0 eq.), y
5 TBTU (71 mg, 0,22 mmol, 1,2 eq.). La solución resultante se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadió una solución de N,N-dimetil-N'-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-propan-1,3-diamina (55 mg, 0,18 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (DMF) (1 ml), y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones básicas), y se concentró al vacío.
10 En la siguiente Tabla 11 se listan ejemplos de compuestos de Fórmula I, preparados de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, con la amina correspondiente de Estructura 1 y el ácido 2 correspondiente como materiales de partida.
Tabla 11
Ejemplo
Compuesto de Fórmula I tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
166
(E)-N-(3-dimetil-amino-propil)-N-[4-(2-metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 497,3
167
(E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(3-dimetil-amino-propil)-N-[4-(2-metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-acrilamida 0,65 CL-EM 1TFA 463,4
168
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(2-metil-piridin-4-ilamino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,74 CL-EM 1TFA 564,4
169
(E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(2metil-piridin-4-il-amino)-piridin-3-il-metil]-acrilamida 0,70 CL-EM 1TFA 530,4
170
(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[5-(2-metil-piridin-4-ilamino)-piridin-2-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,71 CL-EM 1TFA 564,4
171
(E)-3-(4-cloro-fenil)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[5-(2metil-piridin-4-il-amino)-piridin-2-il-metil]-acrilamida 0,67 CL-EM 1TFA 530,4
172
(E)-N-(1’-metil-[1,4’]-bipiperidinil-4-il-metil)-N-[4-(2-metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,63 CL-EM 1TFA 606,5
173
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(3-morfolin-4-ilpropil)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,70 CL-EM 1TFA 539,4
174
(E)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 509,4
175
(E)-N-(4-hidroxi-1-metil-piperidin-4-il-metil)-N-[4-(2-metilpiridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,68 CL-EM 1TFA 539,4
176
(E)-N-(2-dimetil-amino-etil)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,69 CL-EM 1TFA 483,4
177
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-{4-[metil-(1-metil-piperidin-4il)-amino]-bencil}-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida 0,75 CL-EM 1TFA 605,6
178
(E)-N-(1-bencil-piperidin-4-il)-N-{4-[metil-(1-metil-piperidin-4il)-amino]-bencil}-3-(4-trifluoro-metoxi-fenil)-acrilamida 0,77 CL-EM 1TFA 621,6
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imagen19
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En la siguiente Tabla 17 se enlista la amina de Estructura 1, preparada de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, con la amina 4 correspondiente (o la sal correspondiente), y el aldehído 3 correspondiente como materiales de partida.
Tabla 17
Amina de Estructura 1
tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z[M+H]+
5-(((1-ciclopentil-piperidin-4-il)-amino)-metil)-N-(2-metil-piridin-4-il)piridin-2-amina
0,75 CL-EM 3 366,1
6-(((1-ciclopentil-piperidin-4-il)-amino)-metil)-N-(2-metil-piridin-4-il)piridin-3-amina
0,71 CL-EM 3 366,1
{4-[(1-ciclopentil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-(2-metil-piridin-4-il)amina
0,80 CL-EM 3 365,2
N,N-dimetil-N'-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-propan-1,3-diamina
0,67 CL-EM 3 299,0
{4-[(1-isopropil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-(2-metil-piridin-4-il)amina
0,75 CL-EM 3 339,1
(4-{[(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il-metil)-amino]-metil}-fenil)(2-metilpiridin-4-il)-amina
0,70 CL-EM 3 408,2
(2-metil-piridin-4-il)-{4-[(3-morfolin-4-il-propil-amino)-metil]-fenil}-amina
0,65 CL-EM 3 341,1
{4-[(1-metil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-(2-metil-piridin-4-il)-amina
0,67 CL-EM 3 311,2
(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencil]-amina
0,80 CL-EM 3 357,2
1-metil-4-{[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil-amino]-metil}-piperidin-4-ol
0,62 CL-EM 3 341,1
{4-[(1-ciclopentil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-metil-(2-metil-piridin-4il)-amina
0,85 CL-EM 3 379,2
(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-{4-[metil-(2-metil-piridin-4-il)-amino]bencil}-amina
0,74 CL-EM 3 408,2
5
Procedimiento B: A una solución de clorhidrato de 1-ciclopentil-piperidin-4-amina (307 mg, 1,50 mmol, 1,0 eq.) en metanol (MeOH) (4,5 ml), se añadieron en secuencia trietil-amina (0,21 ml, 1,50 mmol, 1,0 eq.), y 4-(metil-piridin-4-ilamino)-benzaldehído (318 mg, 1,50 mmol, 1,0 eq.). La solución resultante se puso a reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió en porciones borohidruro de sodio (89 mg, 2,25 mmol, 1,5 eq.). El baño de
10 enfriamiento se removió, y la solución se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se apagó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, La mezcla se extrajo con DCM (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante Flashmaster (columna: 50 g, flujo: 40 ml/min, 20 fracciones de 40 ml desde AcOEt-NEt3 (10 %) hasta el 92 % de AcOEt-NEt3 (10 %) con MeOH), para proporcionar la amina deseada de Estructura 1 como un sólido amarillo.
15 En la siguiente Tabla 18 se enlista la amina de Estructura 1, preparada de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, con la amina 4 correspondiente (o la sal correspondiente), y el aldehído 3 correspondiente como materiales de partida.
Tabla 18
Amina de Estructura 1
tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z[M+H]+
{4-[(1-ciclopentil-piperidin-4-il-amino)-metil]-fenil}-metil-piridin-4-il-amina
0,82 CL-EM 3 365,2
N-(4-(((1-bencil-piperidin-4-il)-amino)-metil)-fenil)-N,1-dimetil-piperidin-4amina
0,88 CL-EM 3 407,2
(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-amina
0,71 CL-EM 3 393,9
(4-{[1-(2-dimetil-amino-etil)-piperidin-4-il-amino]-metil}-fenil)-metil-piridin4-il-amina
0,69 CL-EM 3 368,3
Metil-(4-{[(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il-metil)-amino]-metil}-fenil)-piridin4-il-amina
0,72 CL-EM 3 408,3
(4-{[(1-ciclopentil-piperidin-4-il-metil)-amino]-metil}-fenil)-metil-piridin-4-ilamina
0,85 CL-EM 3 379,3
imagen21
5
10
15
20
25
30
al 10 %) 80:20 hasta AcOEt/NEt3 (NEt3 al 10 %)), para proporcionar el terbutil-éster del ácido (1-bencil-piperidin-4-il)[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-carbámico como una goma color marrón. CL-EM 3: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 487,0
Etapa 4: A una solución helada del terbutil-éster del ácido (1-bencil-piperidin-4-il)-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]carbámico (3,29 g, 6,76 mmol, 1 equivalente) en DCM (50 ml), se añadió HCl 4M en dioxano (18 ml). La solución resultante se agitó a t.a. durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de NaOH 1M y se extrajo con DCM (3 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color marrón. El producto se utilizó sin mayor purificación. CL-EM 3: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 387,1
Procedimiento general para la síntesis de un bromuro de Estructura 5
Etapa 1: A una solución de clorhidrato de (S)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-amina (1,36 g, 5,99 mmol, 1,0 eq.) en metanol (MeOH) (12 ml), se añadieron en secuencia trietil-amina (0,83 ml, 5,99 mmol, 1,0 eq.), y 4-bromo-benzaldehído (1,11 g, 5,99 mmol, 1,0 eq.). La solución resultante se puso a reflujo durante 4 horas. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (354 mg, 8,98 mmol, 1,5 eq.) en porciones. El baño de enfriamiento se removió, y la solución se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se apagó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, La mezcla se extrajo con DCM (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante Flashmaster (columna: 100 g, flujo: 45 ml/min, 30 fracciones de 45 ml, AcOEt/NEt3 (NEt3 al 10 %) hasta metanol (MeOH) al 4 %/ AcOEt/NEt3 (NEt3 al 10 %)), para proporcionar la (4-bromo-bencil)((S)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-amina como un aceite amarillo. CL-EM 3: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 323,0
Etapa 2: A una solución del ácido 4-(trifluoro-metil)-cinámico (134 mg, 0,62 mmol, 1,0 eq.) en DCM (2,0 ml), se añadieron en secuencia N-etil-di-isopropil-amina (0,32 ml, 1,83 mmol, 3,0 eq.), y TBTU (199 mg, 0,62 mmol, 1,0 eq.). La solución resultante se agitó a t.a. durante 30 min. Entonces se añadió una solución de (4-bromo-bencil)-((S)-1ciclopentil-pirrolidin-3-il)-amina (200 mg, 0,62 mmol, 1,0 eq.) en DCM (2,0 ml), y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 días. La mezcla se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones básicas), y se concentró al vacío, para dar el bromuro de Estructura 5 deseado.
En la siguiente Tabla 19 se enlista el bromuro de Estructura 5, preparado de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, con la amina 4 correspondiente (o la sal correspondiente) como el material de partida.
Tabla 19
Bromuro de Estructura 5
tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
(E)-N-(4-bromo-bencil)-N-((S)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
1,16 CL-EM 3 520,8
(+)(E)-N-(4-bromo-bencil)-N-(1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
1,16 CL-EM 3 520,8
(E)-N-(4-bromo-bencil)-N-((R)-1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
1,16 CL-EM 3 520,8
(E)-N-(4-bromo-bencil)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrilamida
0,99 CL-EM 3 580,0
(E)-N-(4-bromo-bencil)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,98 CL-EM 3 564,0
(E)-N-(4-bromo-bencil)-3-(4-cloro-fenil)-N-(1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)acrilamida
0,97 CL-EM 3 529,9
(E)-N-(6-bromo-piridin-3-il-metil)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
1,03 CL-EM 3 536,0
(E)-N-(4-bromo-bencil)-N-(1-metil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida
0,99 CL-EM 3 480,9
(E)-N-(3-bromo-bencil)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,80 CL-EM 4 509,1
(E)-N-(6-bromo-piridin-2-il-metil)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,77 CL-EM 4 510,2
(E)-N-(5-bromo-piridin-3-il-metil)-N-(1-isopropil-piperidin-4-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,74 CL-EM 4 510,2
Terbutil-éster del ácido 4-{(4-bromo-bencil)-[(E)-3-(4-trifluorometilfenil)acriloil]-amino}-piperidin-1-carboxílico
1,10 CL-EM 3 566,9
(E)-N-(6-bromo-piridin-3-il-metil)-N-((S)-1-isopropil-piperidin-3-il)-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,78 CL-EM 4 510,0
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5
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apagó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, La mezcla se extrajo con DCM (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vacío, para proporcionar el terbutil-éster del ácido 4-[4(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil-amino]-piperidin-1-carboxílico como un aceite incoloro. El producto se utilizó sin mayor purificación. CL-EM 3: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 397,1
Etapa 2: A una solución del ácido 4-(trifluoro-metil)-cinámico (179 mg, 0,83 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (4 ml), se añadieron en secuencia di-isopropil-etil-amina (DIPEA) (0,43 ml, 2,49 mmol, 3,0 eq.), y TBTU (320 mg, 1,00 mmol, 1,2 eq.). La solución resultante se agitó a t.a. durante 30 min. Se añadió una solución de terbutiléster del ácido 4-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil-amino]-piperidin-1-carboxílico (329 mg, 0,83 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 18 horas. La mezcla se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters X-Bridge, 30 x 75 mm, 10 µm, UV/MS, condiciones básicas), y se concentró al vacío (Genevac), para proporcionar la amina protegida por Boc 12 deseada, como una espuma amarilla.
En la siguiente Tabla 20 se listan las aminas de la amina 12 protegida por Boc, preparadas de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado, con la amina 14 correspondiente (o la sal correspondiente) como el material de partida.
Tabla 20
Amina 12 protegida por Boc
tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
Terbutil-éster del ácido 4-{[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-[(E)-3(4-trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-piperidin-1-carboxílico
0,96 CL-EM 3 595,1
Terbutil-éster del ácido (S)-3-{[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-[(E)3-(4-trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-piperidin-1-carboxílico
1,01 CL-EM 3 595,2
Terbutil-éster del ácido (R)-3-{[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-[(E)3-(4-trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-piperidin-1-carboxílico
1,01 CL-EM 3 595,2
Terbutil-éster del ácido (+)-4-{[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-[(E)3-(4-trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-azepan-1-carboxílico
1,05 CL-EM 3 609,2
Terbutil-éster del ácido (+)-3-{[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-[(E)3-(4-trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-azepan-1-carboxílico
1,05 CL-EM 3 609,0
Terbutil-éster del ácido 6-{[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-[(E)-3-(4trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-2-aza-espiro-[3,3]-heptan-2carboxílico
0,98 CL-EM 3 607,0
Terbutil-éster del ácido (3ar,6as)-5-{[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-[(E)-3-(4-trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-octahidrociclopenta-[c]-pirrol-2-carboxílico (mezcla de estereoisómeros)
0,86 CL-EM 3 621,9
Terbutil-éster del ácido 9-{[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-[(E)-3-(4trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-3-aza-espiro-[5,5]-undecan-3carboxílico
1,06 CL-EM 3 663,1
Terbutil-éster del ácido (+)-trans-3-fluoro-4-{[4-(metil-piridin-4-ilamino)-bencil]-[(E)-3-(4-trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-piperidin-1carboxílico
0,98 CL-EM 3 612,9
Terbutil-éster del ácido (+)-cis-3-fluoro-4-{[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-[(E)-3-(4-trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-piperidin-1carboxílico
0,98 CL-EM 3 612,9
Síntesis de terbutil-éster del ácido 4-{[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-[(E)-3-(4-trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}piperidin-1-carboxílico
Etapa 1: A una solución de clorhidrato de 4-amino-Boc-piperidina (11,84 g, 50 mmol, 1,0 eq.) en metanol (MeOH) (100 ml), se añadieron en secuencia NEt3 (6,96 ml, 50 mmol, 1,0 eq.), y 4-bromo-benzaldehído (9,25 g, 50 mmol, 1,0 eq.). La solución resultante se puso a reflujo durante 18 horas. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió borohidruro de sodio (3,03 g, 80 mmol, 1,6 eq.) en porciones. El baño de enfriamiento se removió, y la solución se agitó a t.a. durante 3 horas. La mezcla de reacción resultante se apagó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml). La mezcla se extrajo con DCM (50 ml, 3 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml, 1 vez), se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vacío, para dar el terbutil-éster del ácido 4-(4-bromo-bencil-amino)-piperidin-1-carboxílico como un sólido blanco. El producto se utilizó sin mayor purificación. CL-EM 4: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 369,0,
Etapa 2: A una mezcla del terbutil-éster del ácido 4-(4-bromo-bencil-amino)-piperidin-1-carboxílico (7,39 g, 20 milimoles, 1,0 eq.), y ácido 4-(trifluoro-metil)-cinámico (4,32 g, 20 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetil-formamida (DMF) (50 ml), se añadieron en secuencia EDC (5,75 g, 30 mmol, 1,5 eq.), y 4-(dimetil-amino)-piridina (3,67 g, 30 mmol, 1,5
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eq.). La mezcla se agitó a t.a. durante 15 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt (300 ml). La solución diluida se lavó con HCl acuoso 1N (150 ml, 2 veces), una solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml, 2 veces), una solución acuosa saturada de NaCl (150 ml, 1 vez), se secó sobre MgSO4, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante CC (SiO2, Heptanos/AcOEt, 6:4 a 1:1), para dar el terbutil-éster del ácido 4-{(4-bromo-bencil)-[(E)-3-(4trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}-piperidin-1-carboxílico como una espuma blanca. CL-EM 2: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 567,1,
Etapa 3: Una solución del terbutil-éster del ácido 4-{(4-bromo-bencil)-[(E)-3-(4-trifluorometilfenil)-acriloil]-amino}piperidin-1-carboxílico (500 mg, 0,88 mmol, 1,00 eq.), terbutóxido de sodio (106 mg, 1,10 mmol, 1,25 eq.), 4-(metilamino)-piridina (146 mg, 1,32 mili-moles, 1,50 eq.), 2-(diciclohexilol-fosfino)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-isopropil-1,1'bifenilo (47 mg, 0,09 mmol, 0,10 eq.), y tris-(dibenciliden-acetona)-dipaladio (40 mg, 0,04 mmol, 0,05 eq.) en dioxano (20 ml), se desgasificó con N2 durante 15 min, y la solución entonces se agitó a 105 °C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la t.a., y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se dividió entre agua (70 ml), y DCM (100 ml). Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con DCM (70 ml, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante Flashmaster (columna: 100 g, flujo: 45 ml/min, 60 fracciones de 45 ml, Heptanos/AcOEt/NEt3 (NEt3 al 10 %) 85:15 hasta AcOEt/NEt3 (NEt3 al 10 %)), para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. CL-EM 4: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 595,3,
Procedimiento general para la síntesis de un compuesto 10 de la estructura
A una solución helada del terbutil-éster del ácido 4-{[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-[(E)-3-(4-trifluorometilfenil)acriloil]-amino}-piperidin-1-carboxílico (4,04 g, 6,79 mmol, 1,0 eq.) en DCM (60 ml), se añadió HCl 4M en dioxano (60 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la t.a. y se agitó a t.a. durante 4 horas. La mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de NaHCO3, Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con DCM (2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, para dar la amina deseada como una espuma color marrón. El producto se utilizó sin mayor purificación.
En la siguiente Tabla 21 se listan las aminas de Estructura 10, preparadas de acuerdo con el procedimiento anteriormente mencionado con la amina 12 protegida por Boc correspondiente como el material de partida.
Tabla 21
Amina de Estructura 10
tR [min] Procedimiento CL-EM Datos-MS m/z [M+H]+
(E)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-piperidin-4-il-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,83 CL-EM 3 495,1
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-piperidin-4-il-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,54 CL-EM 2 495,3
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(S)-piperidin-3-il-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,61 CL-EM 4 495,5
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(R)-piperidin-3-il-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,85 CL-EM 3 495,2
(+)(E)-N-Azepan-4-il-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,89 CL-EM 3 509,2
(+)(E)-N-Azepan-3-il-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida
0,90 CL-EM 3 509,1
(E)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-N-(3aR,6aS)-octahidrociclopenta-[c]-pirrol-5-il-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida (mezcla de estereoisómeros)
0,63 CL-EM 4 521,4
(E)-N-(3-aza-espiro-[5,5]-undec-9-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida
0,98 CL-EM 3 562,3
(+)(E)-N-(cis-3-fluoro-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida
0,61 CL-EM 4 512,9
(+)(E)-N-(trans-3-fluoro-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida
0,62 CL-EM 4 513,0
Síntesis de formiato de (E)-N-(4-(metil-(piridin-4-il)-amino)-bencil)-N-(2-azaespiro-[3,3]-heptan-6-il)-3-(4-(trifluorometil)-fenil)-acrilamida
A una solución helada del terbutil-éster del ácido 6-{[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-[(E)-3-(4-trifluorometilfenil)acriloil]-amino}-2-aza-espiro-[3,3]-heptan-2-carboxílico (300 mg, 0,49 mmol, 1 equivalente) en DCM (8 ml), se añadió ácido trifluoro-acético (TFA) (0,38 ml, 4,94 mmol, 10 eq.) por goteo. La mezcla se agitó a t.a. durante 48 horas. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xbridge C18, 10 µm, 30 x 75 mm, condiciones ácidas), para proporcionar el compuesto del título como un aceite color amarillo. CL-EM 4: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 507,1
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Síntesis de metil-(2-metil-piridin-4-il)-amina
Etapa 1: A una solución de 4-amino-2-picolina (1,08 g, 10 mmol, 1,0 eq.), trietil-amina (2,1 ml, 15 mili-moles, 1,5 eq.), y 4-(dimetil-amino)-piridina (122 mili-g, 1 mmol, 0,1 eq.) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml), se añadió por goteo una solución de dicarbonato de diterbutilo (2,62 g, 12 mmol, 1,2 eq.) en tetrahidrofurano (THF) (20 ml). Al completarse la adición, la mezcla se agitó a 50 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la t.a., y se concentró al vacío. El residuo se dividió entre agua (50 ml), y DCM (50 ml). Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (50 ml, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml, 1 vez), una solución acuosa saturada de NaCl (50 ml, 1 vez), se secaron sobre MgSO4, y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante Flashmaster (columna: 100 g, flujo: 45 ml/ minuto, 50 fracciones de 45 ml, desde Heptanos / AcOEt-NEt3 (10 % de NEt3), 9:1, hasta Heptanos/AcOEt-NEt3 (10 % de NEt3), 3:7), para proporcionar el terbutil-éster del ácido (2-metil-piridin-4-il)-carbámico como un sólido blanco. CL-EM 3: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 209,3
Etapa 2: A una solución helada del terbutil-éster del ácido (2-metil-piridin-4-il)-carbámico (995 mg, 4,8 mmol, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (THF) (30 ml), se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (954 mg, 23,9 mmol, 5 eq.). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 14 horas. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, y se apagó en secuencia con agua (2 ml), una solución acuosa de NaOH 1M (2 ml), y agua (6 ml). La suspensión resultante se diluyó con EtOH (15 ml), y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se dividió entre NaOH 1M acuoso (25 ml), y DCM (25 ml). Las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (25 ml, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido que se solidificó después de reposar. El producto se utilizó sin mayor purificación. CL-EM 4: tR = 0,34 min; [M+H]+ = 123,2
Actividad contra la malaria in vitro: Ensayo de Plasmodium falciparum in vitro:
La actividad contra las etapas eritrocíticas de P. Falciparum en glóbulos rojos sanguíneos humanos in vitro se determina utilizando un ensayo de incorporación de [3H]-hipoxantina. Se utiliza una cepa sensible a todos los fármacos (P. Falciparum NF54) en este ensayo, y todos los compuestos probados se comparan para determinar su actividad con los fármacos estándares de clorocina (Sigma C6628), y artesunato (Sigma 36, 159-3). Los compuestos, probados por duplicado, se diluyen en serie con el medio de rastreo [medio RPMI1640, complementado con HEPES (5,94 g/litro), NaHCO3 (2,1 g/litro), neomicina (100 U/ml), y suero humano (concentración final del 50 %)] en placas de microtitulación de 96 pocillos dentro de un intervalo de concentración apropiado. Posteriormente, se añaden los cultivos de parásitos incubados en el medio de rastreo que contiene glóbulos rojos sanguíneos humanos lavados en un hematocrito del 2,5 % (0,3 % de parasitemia) a los compuestos diluidos en serie, y se incuban en una atmósfera humidificante a 37 °C, con el 4 % de CO2, el 3 % de O2, y el 93 % de N2, Después de 48 horas, se añade [3H]-hipoxantina (0,5 µCi) a cada pocillo de una placa. Las placas se incuban durante 24 horas adicionales bajo las mismas condiciones; entonces se cosechan con un cosechador de células Betaplate (Wallac), y se lava con agua destilada. Los filtros secados se insertan en una lámina de plástico con 10 ml de fluido de centelleo, y se cuentan en un contador de centelleos de líquido Betaplate. Los valores IC50 se calculan a partir de las curvas de inhibición sigmoideas utilizando Microsoft Excel.
Tabla 26: Valores IC50 (nM) para los compuestos de la fórmula I
Compuesto de Ejemplo
CI50 [nM] Compuesto de Ejemplo CI50 [nM] Compuesto de Ejemplo CI50 [nM]
1
121 71 167 141 82
2
82 72 152 142 27
3
72 73 42 143 102
4
133 74 41 144 174
5
11 75 30 145 69
6
58 76 50 146 48
7
26 77 53 147 157
8
43 78 12 148 61
9
27 79 21 149 181
10
14 80 105 150 293
11
84 81 122 151 222
12
29 82 140 152 76
13
50 83 120 153 87
14
55 84 42 154 145
(continuación)
Compuesto de Ejemplo
CI50 [nM] Compuesto de Ejemplo CI50 [nM] Compuesto de Ejemplo CI50 [nM]
15
41 85 43 155 101
16
154 86 43 156 101
17
180 87 28 157 190
18
51 88 21 158 190
19
54 89 337 159 195
20
256 90 138 160 167
21
355 91 291 161 58
22
176 92 269 162 160
23
123 93 418 163 289
24
328 94 286 164 368
25
41 95 13 165 192
26
14 96 351 166 68
27
64 97 120 167 110
28
44 98 370 168 42
29
296 99 43 169 134
30
175 100 21 170 67
31
39 101 43 171 134
32
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54
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Claims (6)

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    acrilamida; (E)-N-[2-(3-metil-butil)-2-aza-espiro-[3.3]-hept-6-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-((3R,4S)-1-ciclopentil-3-fluoro-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[(3R,4S)-3-fluoro-1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-((3R,4S)-3-fluoro-1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-((3S,4S)-3-fluoro-1'-metil-[1,4']-bipiperidinil-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-((3S,4S)-1-ciclopentil-3-fluoro-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-[(3S,4S)-3-fluoro-1-(3-metil-butil)-piperidin-4-il]-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-((S)-1-etil-piperidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; 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(E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(pirimidin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-(4-fenil-amino-bencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metoxi-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(metil-piridin-3-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-[4-(7-cloro-quinolin-4-il-amino)-bencil]-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(5-metil-piridin-2-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[4-(6-metoxi-2-metil-quinolin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-pirrolidin-3-il)-N-[4-(2-metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-azetidin-3-il)-N-[4-(metil-piridin-4-il-amino)-bencil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(piridin-4-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(metil-piridin-4-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(1-metil-piperidin-4-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-{6-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-piridin-3-il-metil}-3-(4trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(pirimidin-4-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)-acrilamida; (E)-N-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-N-[6-(2-metil-pirimidin-4-il-amino)-piridin-3-il-metil]-3-(4-trifluorometilfenil)acrilamida; 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    o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
  2. 9.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un material vehículo farmacéuticamente aceptable.
  3. 10.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  4. 11.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o en la prevención de infecciones por protozoos.
  5. 12.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o en la prevención de malaria.
  6. 13.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la malaria por Plasmodium falciparum.
    53
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