KR20210135279A - 신경퇴행성 질환 및 암 치료용 화합물 - Google Patents

신경퇴행성 질환 및 암 치료용 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20210135279A
KR20210135279A KR1020217031674A KR20217031674A KR20210135279A KR 20210135279 A KR20210135279 A KR 20210135279A KR 1020217031674 A KR1020217031674 A KR 1020217031674A KR 20217031674 A KR20217031674 A KR 20217031674A KR 20210135279 A KR20210135279 A KR 20210135279A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
phenyl
pyridin
pyrimidin
ylamino
Prior art date
Application number
KR1020217031674A
Other languages
English (en)
Inventor
웨이린 선
Original Assignee
홍이 앤드 어쏘시에이츠 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 홍이 앤드 어쏘시에이츠 엘엘씨 filed Critical 홍이 앤드 어쏘시에이츠 엘엘씨
Publication of KR20210135279A publication Critical patent/KR20210135279A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신경퇴행성 질환에서 혈액뇌장벽을 통과하고 병인성 과정을 매개할 수 있는 신규한 치환된 방향족-지방족 아민에 관한 것이다.

Description

신경퇴행성 질환 및 암 치료용 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 3월 5일에 출원된 미국 가특허출원 제62/814,160호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.
기술분야
본 발명은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 헌팅턴병(HD)과 같은 신경퇴행성 질환에서 혈액뇌장벽을 통과하고 병인성 과정을 매개할 수 있는 신규한 치환된 방향족-지방족 아민에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 특정 키나제를 억제함으로써 암 치료에 유용하다.
신경퇴행성 질환은 신경 세포와 뉴런의 점진적으로 진행되는 손실을 특징으로 하고, 결국 손상된 운동 및/또는 인지 기능을 초래하는 이질적 장애 그룹이다. 신경퇴행성 질환의 병인은 아직 많이 알려져 있지 않다.
가장 널리 퍼진 신경퇴행성 질환인 AD의 특질은 진행성 신경 손실, 세포외 아밀로이드 플라크의 축적 및 세포내 신경원섬유 엉킴 및 신경 염증을 특징으로 한다.
PD는 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이다. 흑색질의 치밀부(substantia nigra pars compacta)에서 도파민성 뉴런의 변성 및 뇌에서 흑질선조체 DA 경로에서 DA 수준의 손실은 PD의 주요 특징이다. PD의 분자 메커니즘은 여전히 파악하기 어렵다. 독성 잘못 접힌(misfolded) α-시누클레인의 응집 및 이어지는 루이체의 형성은 PD의 병리학적 진행에 역할을 한다. AD 및 PD의 병인은 다르지만 이 두 가지 신경퇴행성 질환은 단백질 잘못 접힘(misfolding) 및 응집체의 축적을 포함한 공통적인 병리학적 현상을 공유한다.
신경퇴행성 질환 환자와 그 가족이 처한 파괴적인 상황을 감안할 때, 새로운 치료나 치료법에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 상당하다.
Abl 키나제 억제제인 이매티닙(Imatinib)은 Notch의 γ-새크레타제 절단에 영향을 미치지 않고 아밀로이드-β(Aβ) 펩타이드의 생성을 억제하고, 뉴런 독성을 나타내지 않는 것으로 밝혀졌다(Netzer, PNAS 2003). 그러나 이매티닙은 아마도 p-당단백질 기질로 인해 혈액뇌장벽을 통과하지 못한다. 2세대 Abl 키나제 억제제인 닐로티닙(Nilotinib)은 전임상 모델에서 개선된 뇌 침투 및 아밀로이드 및 p-tau의 감소를 보여주었다(Hebron, et al. Tyrosine Kinase Inhibition Regulates Early Systemic Immune Changes and Modulates Neuroimmune Response in α-Synucleinopathy. J Clin Cell Immunol, 5, 259.; Lonskaya, et al. Nilotinib-induced autophagic changes increase endogenous parkin level and ubiquitination, leading to amyloid clearance. J Mol Med, 92, 373-386). 닐로티닙은 또한 전임상 PD 동물 모델에서 생체 내 효능을 보여주고 도파민성 뉴런 손실 및 행동 결핍을 예방하는 것으로 보고되었다(Senthilkumar et al. The c-Abl inhibitor, Nilotinib, protects dopaminergic neurons in a preclinical animal model of Parkinson's disease. Scientific Reports 2014, 1-8). PD의 치료를 위한 소규모 비-제어된 파일럿 임상 시험에서, 닐로티닙은 6개월 치료 후 파킨슨병 환자를 위해 운동 및 인지 능력에 약간의 유익한 효과를 나타낼 수 있다(Pagan, et al. Nilotinib Effects in Parkinson's disease and Dementia with Lewy Bodies. Journal of Parkinson's diseases. 6 (2016) 503-517). 최근 완료된 2건의 PD 임상 시험으로부터, 닐로티닙은 일부 바이오마커에 대한 효과를 나타내었지만, 아마도 뇌 투과성의 한계와 약한 효능 때문에 시험에서 PD 환자에서 운동 이동성을 개선하지 못했다(Pagan et al. Nilotinib effects on safety, tolerability, and potential biomarkers in Parkinson disease. JAMA Neurology. 2019. doi:10.1001/jamaneurol.2019.4200). 닐로티닙의 브랜드 이름인 Tasigna®는 잠재적으로 심각한 심장 부작용과 관련이 있다는 블랙 박스 경고를 가진다. 블랙박스 경고가 있는 만성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)에 대해 승인된 키나제 억제제인 포나티닙(Ponatinib)은 또한 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 것이다(WO 2012/139029 A1). 따라서, 신경퇴행성 질환에 대한 뇌 투과성 및 보다 안전한 신규 화합물을 개발하기 위한 성장하는 필요성이 있다(Brahmachari, et al. c-Abl and Parkinson's disease: Mechanisms and Therapeutic Potential. Journal of Parkinson's disease 7 (2017) 589-601).
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 제공한다. 화학식 (I)의 화합물은 단일 입체이성질체(예를 들어, 존재하는 모든 입체이성질체의 총량에 대해 적어도 95% 순도로 농축됨), 라세미체, 또는 임의의 비율로 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
Figure pct00001
화학식 (I)
여기서,
고리 A는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 치환된 또는 미치환된 6원 헤테로아릴 고리이고;
L은 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -C(CF3)NH-, -NH-C(CF3)-, -C(CH2CH2)-NH-, -NH(CH2CH2)C-, -C(F)=CH-, -CH=(F)C-, -C(CH2OCH2)NH-, -NH(CH2OCH2)C-, -C(CH2OCH2)O-, -O(CH2OCH2)C-, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 링커이고;
Y = CH, 또는 N;
R4는 수소, 할로겐, -OMe, -CF3, 시아노 및 에틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및
R5는 미치환된 또는 치환된 알킬아민이다.
본 발명은 혈액뇌장벽을 가로지르고, Aβ의 형성 및 축적뿐만 아니라 타우의 과인산화를 억제하고, 도파민성 뉴런 손실 및 행동 결핍을 방지하고, α-시누클레인의 축적 및 루이체의 형성을 감소시키는 신규 화합물에 관한 것이며; 신경퇴행성 질환, 특히 PD 및 AD의 치료에 유용하다.
본 명세서에 포함되어 있다.
본 발명의 전술한 요약뿐만 아니라 후술하는 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 이매티닙과 비교하여 Aβ40 및 Aβ42 수준을 감소시키는 이매티닙 유사체 1의 효능을 나타낸다.
도 2는 이매티닙 유사체 1의 구조를 나타낸다.
정의
용어 "H"는 단일 수소 원자를 나타낸다. 이 라디칼은 예를 들어 산소 원자에 부착되어 하이드록실 라디칼을 형성할 수 있다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 "할로알킬" 또는 "알킬아미노"와 같이 다른 용어 내에서 사용되는 경우, 이는 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 1개 내지 약 6개의 탄소 원자를 가진 "저급 알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실 등을 포함한다. 1개 또는 2개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 용어 "알킬렌일" 또는 "알킬렌"은 메틸렌일 또는 에틸렌일과 같은 가교 2가 알킬 라디칼을 포함한다. 용어 "R2로 치환된 저급 알킬"은 아세탈 모이어티를 포함하지 않는다. 용어 "알킬"은 사슬 내의 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자로 치환된 알킬 라디칼을 추가로 포함한다.
용어 "알켄일"은 2개 내지 약 12개의 탄소 원자로 이루어진 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 선형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알켄일 라디칼은 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 가진 "저급 알켄일" 라디칼이다. 가장 바람직한 저급 알켄일 라디칼은 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 가진 라디칼이다. 알켄일 라디칼의 예는 에텐일, 프로페닐, 알릴, 프로페닐, 부텐일 및 4-메틸부텐일을 포함한다. 용어 "알켄일" 및 "저급 알켄일"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 가진 라디칼을 포함한다.
용어 "알킨일"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 라디칼을 나타낸다. 보다 바람직한 알킨일 라디칼은 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 가진 "저급 알킨일" 라디칼이다. 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 가진 저급 알킨일 라디칼이 가장 바람직하다. 이러한 라디칼의 예는 프로파길, 및 부틴일 등을 포함한다.
알킬, 알킬렌일, 알켄일, 및 알킨일 라디칼은 할로, 하이드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로 등과 같은 하나 이상의 작용기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 할로겐을 의미한다.
용어 "할로알킬"은 임의의 하나 이상의 알킬 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 모노할로알킬, 디할로알킬 및 퍼할로알킬을 포함하는 폴리할로알킬 라디칼이 구체적으로 포함된다. 예를 들어, 모노할로알킬 라디칼은 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 라디칼을 포함한다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 저급 할로알킬 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 할로알킬 라디칼의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다.
용어 "퍼플루오로알킬"은 모든 수소 원자가 플루오로 원자로 대체된 알킬 라디칼을 의미한다. 예는 트리플루오로메틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다.
용어 "하이드록시알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하며, 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 하이드록실 라디칼로 치환될 수 있다. 보다 바람직한 하이드록시알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 하이드록실 라디칼을 가진 "저급 하이드록시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸 및 하이드록시헥실을 포함한다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 저급 하이드록시알킬 라디칼이 훨씬 더 바람직하다.
용어 "알콕시"는 각각 1 내지 약 10개의 탄소 원자의 알킬 부분을 가진 선형 또는 분지형 옥시-함유 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알콕시 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 "저급 알콕시" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 저급 알콕시 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 알콕시 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 하나 이상의 할로 원자로 추가로 치환되어 "할로알콕시" 라디칼을 제공할 수 있다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 저급 할로알콕시 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 이러한 라디칼의 예는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 포함한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 1개 또는 2개의 고리를 함유하는 카보사이클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 이러한 고리는 융합된 방식으로 함께 부착될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 아릴은 페닐이다. "아릴" 기는 저급 알킬, 하이드록실, 할로, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시 및 저급 알킬아미노 등과 같은 1개 이상의 치환기를 가질 수 있다. -O-CH2-O-로 치환된 페닐은 아릴 벤조디옥솔릴 치환기를 형성한다.
용어 "헤테로사이클릴"(또는 "헤테로사이클로")은 포화된, 부분 포화된 및 불포화된 헤테로원자-함유 고리 라디칼을 포함하며, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 수 있다. -O-O-, -O-S- 또는 -S-S- 부분을 함유하는 고리는 포함하지 않는다. "헤테로사이클릴" 기는 하이드록실, Boc, 할로, 할로알킬, 시아노, 저급 알킬, 저급 아르알킬, 옥소, 저급 알콕시, 아미노 및 저급 알킬아미노와 같은 1개 내지 4개의 치환기를 가질 수 있다.
포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3- 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기[예, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피페라지닐]; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원 헤테로모노사이클릭 기[예, 모르폴리닐]; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 포화된 3- 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기[예, 티아졸리디닐]를 포함한다. 부분 포화된 헤테로사이클릴 라디칼의 예는 디하이드로티에닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸릴 및 디하이드로티아졸릴을 포함한다.
"헤테로아릴" 라디칼이라고도 하는 불포화된 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 1개 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로모노사이클릴 기, 예를 들어 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴[예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴]; 산소 원자를 함유하는 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴 등; 황 원자를 함유하는 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어 2-티에닐, 3-티에닐 등; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴[예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴]; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 5- 내지 6-원 헤테로모노사이클릭 기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴[예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴]을 포함한다.
용어 헤테로사이클릴(또는 헤테로사이클로)은 또한 헤테로사이클릭 라디칼이 아릴 라디칼과 융합/축합되는 라디칼을 포함한다: 1개 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 기, 예를 들어, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐[예, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐]; 1개 내지 2개의 산소 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 기[예, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴]; 1개 내지 2개의 황 원자 및 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로사이클릭 기[예, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴]; 및 1개 내지 2개의 산소 또는 황 원자를 함유하는 포화된, 부분 불포화된 및 불포화된 축합 헤테로사이클릭 기[예, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐 및 디하이드로벤조푸릴]을 포함한다. 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 5-원 내지 10-원 융합 또는 비융합 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 보다 바람직한 예는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 이미다졸릴, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 푸릴 및 피라지닐을 포함한다. 다른 바람직한 헤테로아릴 라디칼은 황, 질소 및 산소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 인다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피페리디닐 및 피라지닐로부터 선택된다.
비-질소 함유 헤테로아릴의 특정 예는 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 벤조푸릴, 및 벤조티에닐 등을 포함한다.
부분 포화된 및 포화된 헤테로사이클릴의 특정 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸리디닐, 디하이드로티에닐, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디올리디닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조티에닐, 디하이드로벤조푸릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 1,2-디하이드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀릴, 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-3-아자-플루오레닐, 5,6,7-트리하이드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴, 3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진, 벤조[1,4]디옥사닐, 2,3-디하이드로-1H-1λ'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸릴 및 디하이드로티아졸릴 등을 포함한다.
따라서 용어 "헤테로사이클로"는 하기 고리 시스템을 포함한다:
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
등.
용어 "설포닐"은 단독으로 사용되거나 알킬설포닐과 같은 다른 용어와 연결되어 사용되는지 여부에 관계없이 각각 2가 라디칼 -SO2-를 나타낸다.
용어 "설파밀", "아미노설포닐" 및 "설폰아미딜"은 설폰아미드(-SO2NH2)를 형성하는 아민 라디칼로 치환된 설포닐 라디칼을 나타낸다.
용어 "알킬아미노설포닐"은 설파밀 라디칼이 1개 또는 2개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된 "N-알킬아미노설포닐"을 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노설포닐 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 "저급 알킬아미노설포닐" 라디칼이다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬아미노설포닐 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 이러한 저급 알킬아미노설포닐 라디칼의 예는 N-메틸아미노설포닐 및 N-에틸아미노설포닐을 포함한다.
용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 단독으로 사용되든 또는 "카르복시알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든 -CO2H를 나타낸다.
용어 "카르보닐"은 단독으로 사용되든 "아미노카르보닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든 -(C=O)-를 나타낸다.
용어 "아미노카르보닐"은 화학식 C(=O)NH2의 아미드 기를 나타낸다.
용어 "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐"은 각각 1개 또는 2개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된 아미노카르보닐 라디칼을 나타낸다. 아미노카르보닐 라디칼에 부착된 상기 기재된 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 가진 "저급 알킬아미노카르보닐"이 보다 바람직하다.
용어 "N-아릴아미노카보닐" 및 "N-알킬-N-아릴아미노카보닐"은 각각 하나의 아릴 라디칼, 또는 하나의 알킬 및 하나의 아릴 라디칼로 치환된 아미노카보닐 라디칼을 나타낸다.
용어 "헤테로사이클릴알킬렌일" 및 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릭-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로사이클릴알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 부분 및 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼을 가진 "5- 또는 6-원 헤테로아릴알킬" 라디칼이다. 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 부분을 가진 저급 헤테로아릴알킬렌일 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 예는 피리딜메틸 및 티에닐메틸과 같은 라디칼을 포함한다.
용어 "아르알킬"은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 아르알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 가진 "저급 아르알킬" 라디칼이다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬 부분에 부착된 "페닐알킬렌일"이 훨씬 더 바람직하다. 이러한 라디칼의 예는 벤질, 디페닐메틸 및 페닐에틸을 포함한다. 상기 아르알킬의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할코알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된 1개 내지 10개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬티오 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. "알킬티오"의 예는 메틸티오(CH3S-)이다.
용어 "할로알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된 1개 내지 10개의 탄소 원자의 할로알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 저급 할로알킬티오 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. "할로알킬티오"의 예는 트리플루오로메틸티오이다.
용어 "알킬아미노"는 "N-알킬아미노" 및 "N,N-디알킬아미노"를 포함하며, 여기서 아미노기는 각각 1개의 알킬 라디칼 및 2개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된다. 보다 바람직한 알킬아미노 라디칼은 질소 원자에 부착된 1개 내지 6개의 탄소 원자의 1 또는 2개의 알킬 라디칼을 가진 "저급 알킬아미노" 라디칼이다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬아미노 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 적합한 알킬아미노 라디칼은 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, 및 N,N-디에틸아미노 등과 같은 모노 또는 디(C1-C6)알킬아미노일 수 있다.
용어 "아릴아미노"는 N-페닐아미노와 같은 1개 또는 2개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 아릴아미노 라디칼은 라디칼의 아릴 고리 부분 상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴아미노"는 N-티에닐아미노와 같은 1개 또는 2개의 헤테로아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. "헤테로아릴아미노" 라디칼은 라디칼의 헤테로아릴 고리 부분 상에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬아미노"는 1개 또는 2개의 아르알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. N-벤질아미노와 같은 페닐-C1-C3-알킬아미노 라디칼이 보다 바람직하다. 아르알킬아미노 라디칼은 아릴 고리 부분에서 추가로 치환될 수 있다.
용어 "N-알킬-N-아릴아미노" 및 "N-아르알킬-N-알킬아미노"는 아미노기를 나타내며, 이는 아미노기에 각각 1개의 아르알킬 및 1개의 알킬 라디칼, 또는 1개의 아릴 및 1개의 알킬 라디칼로 독립적으로 치환된다.
용어 "아미노알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하며 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 아미노 라디칼로 치환될 수 있다. 보다 바람직한 아미노알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 하나 이상의 아미노 라디칼을 가진 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸 및 아미노헥실을 포함한다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 저급 아미노알킬 라디칼이 훨씬 더 바람직하다.
용어 "알킬아미노알킬"은 알킬아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 가진 "저급 알킬아미노알킬" 라디칼이다. 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 가진 저급 알킬아미노알킬 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 적합한 알킬아미노알킬 라디칼은, N-메틸아미노메틸, N,N-디메틸-아미노에틸, 및 N,N-디에틸아미노메틸 등과 같이, 모노 또는 디알킬 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노알콕시"는 알킬아미노 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노알콕시 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼을 가진 "저급 알킬아미노알콕시" 라디칼이다. 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 가진 저급 알킬아미노알콕시 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 적합한 알킬아미노알콕시 라디칼은, N-메틸아미노에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시, 및 N,N-디에틸아미노에톡시 등과 같이, 모노 또는 디알킬 치환될 수 있다.
용어 "알킬아미노알콕시알콕시"는 알킬아미노알콕시 라디칼로 치환된 알콕시 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자의 알콕시 라디칼을 가진 "저급 알킬아미노알콕시알콕시" 라디칼이다. 1개 내지 3개의 탄소 원자의 알킬 라디칼을 가진 저급 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼이 훨씬 더 바람직하다. 적합한 알킬아미노알콕시알콕시 라디칼은, N-메틸아미노메톡시에톡시, N-메틸아미노에톡시에톡시, N,N-디메틸아미노에톡시에톡시, 및 N,N-디에틸아미노메톡시메톡시 등과 같이, 모노 또는 디알킬 치환될 수 있다.
용어 "카르복시알킬"은 1개 내지 약 10개의 탄소 원자를 가진 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하며 이들 중 임의의 하나는 하나 이상의 카르복시 라디칼로 치환될 수 있다. 보다 바람직한 카르복시알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 카르복시 라디칼을 가진 "저급 카르복시알킬" 라디칼이다. 이러한 라디칼의 예는 카르복시메틸, 및 카르복시프로필 등을 포함한다. 1개 내지 3개의 CH2기를 가진 저급 카르복시알킬 라디칼이 훨씬 더 바람직하다.
용어 "할로설포닐"은 할로겐 라디칼로 치환된 설포닐 라디칼을 포함한다. 이러한 할로설포닐 라디칼의 예는 클로로설포닐 및 플루오로설포닐을 포함한다.
용어 "아릴티오"는 2가 황 원자에 부착된 6 내지 10개의 탄소 원자의 아릴 라디칼을 포함한다. "아릴티오"의 예는 페닐티오이다.
용어 "아르알킬티오"는 2가 황 원자에 부착된 상기 기재된 바와 같은 아르알킬 라디칼을 포함한다. 페닐-C1-C3-알킬티오 라디칼이 보다 바람직하다. "아르알킬티오"의 예는 벤질티오이다.
용어 "아릴옥시"는 산소 원자에 부착된, 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함한다. 이러한 라디칼의 예에는 페녹시가 포함된다.
용어 "아르알콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 옥시-함유 아르알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 아르알콕시 라디칼은 상기 기재된 바와 같은 저급 알콕시 라디칼에 부착된 선택적으로 치환된 페닐 라디칼을 가진 "저급 아르알콕시" 라디칼이다.
용어 "헤테로아릴옥시"는 산소 원자에 부착된, 상기 정의된 바와 같이, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 포함한다.
용어 "헤테로아릴알콕시"는 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 옥시-함유 헤테로아릴알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 헤테로아릴알콕시 라디칼은 상기 기재된 바와 같은 저급 알콕시 라디칼에 부착된 선택적으로 치환된 헤테로아릴 라디칼을 가진 "저급 헤테로아릴알콕시" 라디칼이다.
용어 "사이클로알킬"은 포화된 카보사이클릭기를 포함한다. 바람직한 사이클로알킬기는 C3-C6 고리를 포함한다. 보다 바람직한 화합물은 사이클로펜틸, 사이클로프로필 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 사이클로알킬-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 바람직한 사이클로알킬알킬 라디칼은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼에 부착된 사이클로알킬 라디칼을 가진 "저급 사이클로알킬알킬" 라디칼이다. 1개 내지 3개의 탄소 원자를 가진 알킬 부분에 부착된 "5- 내지 6-원 사이클로알킬알킬"이 훨씬 더 바람직하다. 이러한 라디칼의 예는 사이클로헥실메틸을 포함한다. 상기 라디칼에서 사이클로알킬은 할로, 알킬, 알콕시 및 하이드록시로 추가로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알켄일"은 "사이클로알킬디엔일" 화합물을 포함하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 카보사이클릭기를 포함한다. 바람직한 사이클로알켄일기는 C3-C6 고리를 포함한다. 보다 바람직한 화합물은 예를 들어 사이클로펜텐일, 사이클로펜타디엔일, 사이클로헥센일 및 사이클로헵타디엔일을 포함한다.
용어 "포함하는(comprising)"은 표시된 구성요소를 포함하지만 다른 구성요소를 배제하지 않는 개방형을 의미한다.
수소 원자를 대체하는 기 또는 원자는 또한 치환기라고 불린다.
임의의 특정 분자 또는 기는 대체될 수 있는 수소 원자의 수에 따라 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
기호 "-"는 공유 결합을 나타내며 다른 기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 라디칼 기에서 사용할 수도 있다. 화학 구조에서, 기호는 일반적으로 분자에서 메틸기를 나타내는 데 사용된다.
용어 "치료 유효량"은 특정 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상을 개선하거나, 약화하거나 또는 제거하거나, 또는 특정 질병 또는 상태의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 또는 지연시키는 화합물의 양을 의미한다.
용어 "환자" 및 "대상"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며 개, 고양이, 소, 말, 양 및 인간과 같은 동물을 의미한다. 특정 환자는 포유류이다. 용어 환자는 남성과 여성을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 언급된 물질, 예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 또는 화학식 (I)의 화합물의 염, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 특정 부형제을 함유하는 제제가 환자에 투여하기에 적합함을 의미한다.
"치환된"은, 언급된 기가, 예를 들어 아실, 알킬, 알킬아릴, 사이클로알킬, 아르알킬, 아릴, 카보하이드레이트, 카보네이트, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 머캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 에스테르, 티오카르보닐, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 옥소, 퍼할로알킬, 퍼플루오로알킬, 포스페이트, 실릴, 설피닐, 설포닐, 설폰옥시아미딜, 설폭실, 설포네이트, 우레아, 및 모노- 및 디-치환된 아미노기, 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기, 라디칼 또는 모이어티를 부착할 수 있음을 의미한다. 치환기 자체는 치환될 수 있고, 예를 들어, 사이클로알킬 치환기는 그 자체의 고리 탄소 중 하나 이상에서 할라이드 치환기를 가질 수 있다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 기, 라디칼 또는 모이어티로의 선택적인 치환을 의미한다.
용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료" 등은 예방적(preventative)(예, 예방적(prophylactic)) 및 완화적 치료를 포함한다.
용어 "부형제"는 환자에 대한 제형 및/또는 투여를 위해 전형적으로 포함되는 활성 약학적 성분(API) 이외에, 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제, 담체, 희석제, 아주반트 또는 기타 성분을 의미한다.
본 발명의 화합물은 치료적 유효량으로 환자에게 투여된다. 화합물은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 조성물 또는 제형의 일부로서 투여될 수 있다. 또한, 화합물 또는 조성물은 모두 한번에, 예를 들어 볼루스 주사에 의해, 여러번에 일련의 정제에 의해 투여될 수 있거나, 또는 예를 들어 경피 전달을 사용하여 일정 기간에 걸쳐 실질적으로 균일하게 전달될 수 있다. 또한, 화합물의 용량은 시간이 지남에 따라 변할 수 있다는 점이 유의된다.
또한, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합하여, 또는 다른 약학적 활성 화합물과 함께 투여될 수 있다. 다른 약학적 활성 화합물은 본 발명의 화합물과 동일한 질병 또는 상태 또는 상이한 질병 또는 상태를 치료하도록 의도될 수 있다. 환자가 여러 약학적 활성 화합물을 받거나 받는 경우, 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제의 경우, 활성 화합물은 1개의 정제에서 또는 별도의 정제에서 발견될 수 있으며, 이는 한번에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 다른 형태일 수 있음이 인식되어야 한다. 예를 들어, 하나 이상의 화합물은 정제를 통해 전달될 수 있는 반면, 다른 화합물은 주사를 통해 또는 경구로 시럽으로 투여될 수 있다. 모든 조합, 전달 방법 및 투여 순서가 고려된다.
화합물
본 발명의 화합물은 화학식 (I) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물로 표시된다.
Figure pct00061
화학식 (I)
화학식 (I)의 화합물은 단일 입체이성질체(예를 들어, 존재하는 모든 입체이성질체의 총량에 대해 적어도 95% 순도로 강화됨(enriched)), 라세미체, 또는 임의의 비율로 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
고리 A는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 6-원 헤테로아릴 고리이다. 고리 A는 치환되지 않거나 고리 상에서 치환된다. 치환된 기는 할로겐, 치환된 및 미치환된 아릴, 치환된 및 미치환된 헤테로아릴, 및 치환된 및 미치환된 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 고리 A는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00062
여기서, R2 및 R3은 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 아미노, 시아노, (C2-C8)알킨일, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 및 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
L은 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -C(CF3)NH-, -NH-C(CF3)-, -C(CH2CH2)-NH-, -NH(CH2CH2)C-, -C(F)=CH-, -CH=(F)C-, -C(CH2OCH2)NH-, -NH(CH2OCH2)C-, -C(CH2OCH2)O-, -O(CH2OCH2)C-, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 링커이고;
Y = CH, 또는 N;
R4는 수소, 할로겐, -OMe, -CF3, 시아노 및 에틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 미치환 또는 치환된 아민이다. 일부 실시양태에서, R5는 미치환 또는 치환된 알킬아민이다. 일부 실시양태에서, R5는 적합하게는 1차 아미노알킬, 2차 또는 3차 알킬-아미노-알킬, 또는 비방향족 헤테로사이클-아미노알킬이다. 특정 R5 기는 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디프로필아미노에틸, 2-(디메틸아미노)프로필, 3-피페리디닐, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-에틸-피롤리딘-3-일, 1-프로필-피롤리딘-3-일, 1-이소프로필-피롤리딘-3-일, 1-이소-부틸-피롤리딘-3-일, t-부틸-피롤리딘-3-일, 1-네오-펜틸-피롤리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-에틸-피페리딘-3-일, 1-프로필-피페리딘-3-일, 1-부틸-피페리딘-3-일, 1-이소프로필-피페리딘-3-일, 1-이소-부틸-피페리딘-3-일, 1-t-부틸-피페리딘-3-일, 1-네오-펜틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-프로필-피페리딘-4-일, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 1-이소-부틸-피페리딘-4-일, 1-t-부틸-피페리딘-4-일, 1-네오-펜틸-피페리딘-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-프로필-피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진-1-일, 4-이소-부틸-피페라진-1-일, 4-t-부틸-피페라진-1-일, 4-네오-펜틸-피페라진-1-일, 및 1-메틸-아제판-3-일, 1-에틸-아제판-3-일, 1-프로필-아제판-3-일, 1-에틸-아제판-3-일, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-t-부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-네오-펜틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-t-부틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-네오-펜틸)-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-t-부틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-네오-펜틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-이소프로필)-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-t-부틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-네오-펜틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-t-부틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-네오-펜틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-t-부틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-네오-펜틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, R5는 생체이용률 및 뇌 투과성을 개선하기 위한 시도에서 전구약물로서 아미드 또는 카르바메이트로서 차폐되는 치환된 알킬아민이다. 차폐기는 다음 예에서 선택되지만 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00063
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (II) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물로 표시되며, 여기서 X는 CH 또는 질소이고; R4는 수소 또는 CF3이고; R3 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다. 화학식 (II)의 화합물의 예는 표 1에 열거되어 있다.
Figure pct00064
화학식 (II)
표 1: 화학식 (II)의 실시양태
구조 이름
Figure pct00065
 4-(2-디에틸아미노-에틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00066
 4-(2-디프로필아미노-에틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00067
 4-(2-디메틸아미노-프로필)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00068
 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00069
 4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00070
 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00071
 4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00072
 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00073
 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00074
 4-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00075
 4-(1-tert-부틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00076
 4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-3-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00077
 4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00078
 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
Figure pct00079
 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00080
 4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00081
 4-(1-tert-부틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00082
 4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00083
 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00084
 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드
Figure pct00085
 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00086
 4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00087
 4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00088
 4-[4-(2,2-디메틸-프로필)-피페라진-1-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00089
 4-(2-디메틸아미노-프로필)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00090
 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00091
 4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00092
 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00093
 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00094
 4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00095
 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00096
 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00097
 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00098
 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00099
 4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00100
 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00101
 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00102
 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00103
 N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00104
 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00105
 4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00106
 4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00107
 4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00108
 4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00109
 4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00110
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00111
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
Figure pct00112
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드
Figure pct00113
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드
Figure pct00114
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00115
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00116
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
Figure pct00117
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00118
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00119
 4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00120
 4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00121
 4-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00122
 4-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00123
 4-(2-디메틸아미노-프로필)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00124
 4-(2-디메틸아미노-프로필)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00125
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00126
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00127
 N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-3-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00128
 4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00129
 4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00130
 4-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00131
 4-(2-디메틸아미노-프로필)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00132
 4-(2-디에틸아미노-에틸)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00133
 4-(2-디프로필아미노-에틸)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00134
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-피롤리딘-3-일-벤즈아미드
Figure pct00135
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00136
 4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00137
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00138
 4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00139
 4-(1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00140
 4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00141
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-피페리딘-3-일-벤즈아미드
Figure pct00142
 4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00143
 4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00144
 4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00145
 4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00146
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-벤즈아미드
Figure pct00147
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00148
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-피페리딘-4-일-벤즈아미드
Figure pct00149
 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00150
 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00151
 4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00152
 4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00153
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드
Figure pct00154
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00155
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드
Figure pct00156
 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00157
 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드
Figure pct00158
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드
Figure pct00159
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00160
 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00161
 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00162
 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00163
 3-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00164
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-3-(4-프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00165
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00166
 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00167
 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00168
 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00169
 3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
Figure pct00170
 N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (III) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물로 표시되며, 여기서 X는 CH 또는 질소이고; Y는 CH 또는 N이고; R4는 수소 또는 CF3이고; R3 및 R5는 화학식 (I)에서 정의된 바와 동일하다. 화학식 (III)의 화합물의 예는 표 2에 열거되어 있다.
Figure pct00171
화학식 (III)
표 2: 화학식 (III)의 실시양태
구조 이름
Figure pct00172
 N-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00173
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00174
 N-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00175
 4-메틸-N-[4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00176
 N-[4-(2-디메틸아미노-프로필)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00177
 N-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00178
 N-[4-(2-프로필아미노-에틸)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00179
 4-메틸-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00180
 4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아미드
Figure pct00181
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00182
 N-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00183
 4-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00184
 N-[4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00185
 N-[4-(1-tert-부틸-피페리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00186
 N-[4-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00187
 N-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-3-일]-페닐}-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00188
 4-메틸-N-(4-피페리딘-4-일-페닐)-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00189
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00190
 N-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00191
 4-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00192
 N-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00193
 N-[4-(1-tert-부틸-피페리딘-4-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00194
 N-[4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00195
 N-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-페닐}-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00196
 N-{4-[4-(2,2-디메틸-프로필)-피페라진-1-일]-페닐}-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00197
 N-[4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00198
 4-메틸-N-[4-(4-프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00199
 N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00200
 4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00201
 4-메틸-N-(4-피페라진-1-일-페닐)-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00202
 N-(4-아제판-3-일-페닐)-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00203
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00204
 N-[4-(1-에틸-아제판-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00205
 4-메틸-N-[4-(1-프로필-아제판-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00206
 N-[4-(1-이소프로필-아제판-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00207
 N-[4-(1-이소부틸-아제판-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00208
 N-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-아제판-3-일]-페닐}-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00209
 N-[4-(1-tert-부틸-아제판-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00210
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00211
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00212
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00213
 4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00214
 4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00215
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00216
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00217
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00218
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00219
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00220
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00221
 4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00222
 4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00223
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00224
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00225
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00226
 4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-페닐]-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00227
 4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00228
 4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00229
 4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00230
 4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[3-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00231
 4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00232
 4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00233
 4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00234
 4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00235
 N-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-2-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00236
 N-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐]-4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00237
 N-[4-(2-디메틸아미노-프로필)-페닐]-4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00238
 N-[4-(2-디메틸아미노-프로필)-2-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드
Figure pct00239
 N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00240
 4-메틸-N-[4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00241
 4-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00242
 N-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00243
 N-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00244
 4-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00245
 4-메틸-N-[3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00246
 N-[3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00247
 N-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00248
 4-메틸-N-[3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00249
 4-메틸-N-[3-(4-프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00250
 N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00251
 N-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00252
 N-[4-(2-디메틸아미노-프로필)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00253
 N-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00254
 N-[4-(2-디프로필아미노-에틸)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00255
 6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-니코틴아미드
Figure pct00256
 6-메틸-N-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00257
 N-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00258
 6-메틸-N-[4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00259
 N-[4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00260
 N-[4-(1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00261
 N-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-페닐}-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00262
 N-[4-(1-tert-부틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00263
 6-메틸-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00264
 6-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00265
 6-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00266
 N-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00267
 6-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00268
 6-메틸-N-(4-피페리딘-4-일-페닐)-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00269
 6-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00270
 N-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00271
 6-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00272
 6-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00273
 6-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00274
 N-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00275
 6-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00276
 N-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00277
 6-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00278
 N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00279
 6-메틸-N-[4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00280
 6-메틸-N-(4-피페라진-1-일-페닐)-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00281
 6-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00282
 N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00283
 6-메틸-N-[4-(4-프로필-피페라진-1-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00284
 6-메틸-N-[3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00285
 6-메틸-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00286
 6-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00287
 N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00288
 6-메틸-N-[3-(4-프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00289
 6-메틸-N-[3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00290
 N-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00291
 N-[3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
Figure pct00292
 6-메틸-N-[3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (IV), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물로 표시되며, 여기서 X1, X2, 또는 X3은 독립적으로 CH 또는 N이고; Y는 CH 또는 N이고; R8 또는 R9는 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 차폐기이고; R4는 화학식 (I)에서 정의된 것과 동일하다. 한 실시양태에서, R4는 수소 또는 CF3이다.
Figure pct00293
화학식 (IV)
한 실시양태에서, R8 또는 R9는 H,
Figure pct00294
및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (IV)의 화합물의 예는 표 3에 열거되어 있다.
표 3: 화학식 (IV)의 실시양태
Figure pct00295
 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산에틸 에스테르
Figure pct00296
 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르
Figure pct00297
 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르
Figure pct00298
 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르
Figure pct00299
 2,2-디메틸-부틸산 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르
Figure pct00300
 탄산 이소프로필 에스테르 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르
Figure pct00301
 이소프로필-카르밤산 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르
Figure pct00302
 4-[1-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일메틸)-피페리딘-3-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00303
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산에틸 에스테르
Figure pct00304
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르
Figure pct00305
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르
Figure pct00306
 이소프로필-카르밤산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르
Figure pct00307
 탄산 이소프로필 에스테르 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르
Figure pct00308
 2,2-디메틸-프로피온산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르
Figure pct00309
 4-[1-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00310
 4-[4-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일메틸)-피페라진-1-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드
Figure pct00311
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-카르복실산에틸 에스테르
Figure pct00312
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르
Figure pct00313
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르
Figure pct00314
 이소프로필-카르밤산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-일메틸 에스테르
Figure pct00315
 탄산 이소프로필 에스테르 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-일메틸 에스테르
Figure pct00316
 2,2-디메틸-프로피온산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-일메틸 에스테르
일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 (V), 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물로 표시되며, 여기서 X1, X2, 또는 X3은 독립적으로 CH 또는 N이고; R8 또는 R9는 독립적으로 수소 또는 상기 정의된 차폐기이고; R4는 화학식 (I)에서 정의된 것과 동일하다. 한 실시양태에서, R4는 수소 또는 CF3이다.
한 실시양태에서, R8 또는 R9는 H,
Figure pct00317
및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
화학식 (V)의 화합물의 예는 표 4에 열거되어 있다.
Figure pct00318
화학식 (V)
Figure pct00319
 2,2-디메틸-프로피온산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-일메틸 에스테르
Figure pct00320
 2,2-디메틸-프로피온산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르
Figure pct00321
 탄산 이소프로필 에스테르 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르
Figure pct00322
 탄산 이소프로필 에스테르 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-일메틸 에스테르
Figure pct00323
 (4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-일메틸)-카르밤산 이소프로필 에스테르
Figure pct00324
 (4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸)-카르밤산 이소프로필 에스테르
Figure pct00325
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르
Figure pct00326
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르
Figure pct00327
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르
Figure pct00328
 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르
Figure pct00329
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르
Figure pct00330
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산에틸 에스테르
Figure pct00331
 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복실산에틸 에스테르
Figure pct00332
 4-메틸-N-{4-[4-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00333
 4-메틸-N-{4-[1-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일)-피페리딘-4-일]-페닐}-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00334
 4-메틸-N-{4-[1-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일)-피페리딘-3-일]-페닐}-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드
Figure pct00335
 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산에틸 에스테르
Figure pct00336
 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르
Figure pct00337
 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르
Figure pct00338
 (3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸)-카르밤산 이소프로필 에스테르
Figure pct00339
 탄산 이소프로필 에스테르 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르
Figure pct00340
 2,2-디메틸-프로피온산 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 모든 입체이성질체 형태 뿐만 아니라 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물이 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 모든 기하 및 위치 이성질체를 고려한다. 예를 들어, 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 시스 및 트랜스 형태(각각 S 및 E로 지정됨) 및 혼합물이 고려된다.
부분입체이성체 혼합물과 같은 입체이성체의 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 공지된 방법에 의해 물리적 화학적 차이를 기반으로 개별 입체화학적 성분으로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 또한 적절한 광학 활성 화합물(예: 알코올)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예: 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 또한 일부 화합물은 회전장애이성질체(예: 치환된 비아릴)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 물(수화물), 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태 모두를 고려하고 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체(tautomer)가 고려된다. 예를 들어, 테트라졸 모이어티의 모든 호변이성질체 형태가 본 발명에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-에놀 또는 이민-엔아민 형태가 본 발명에 포함된다.
당업계에서 숙련된 자는 본 명세서에 포함된 화합물 이름 및 구조가 화합물의 특정 호변이성질체에 기초할 수 있음을 인식할 것이다. 특정 호변이성질체에 대한 이름 또는 구조가 사용될 수 있지만, 달리 언급되지 않는 한 모든 호변이성질체가 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
또한 본 발명은 합성 화학자에게 잘 알려진 것과 같은 실험실 기술을 사용하여 시험관 내에서 합성되거나; 또는 대사, 발효, 소화 등과 같은 생체내 기술을 사용하여 합성된 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본 발명의 화합물은 시험관내 및 생체내 기술의 조합을 사용하여 합성될 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 인용된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 다른 원자 질량 또는 질량 수를 가진 원자로 대체되는 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 16O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl를 포함한다. 한 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자가 중수소(2H) 원자로 대체된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 또는 헌팅턴병을 앓고 있는 대상을 치료하는데 유용하다. 예를 들어, 화합물은 알츠하이머병 치료하는데에, 알츠하이머병의 발병 예방 또는 지연을 돕는데에, MCI(경도 인지 장애)를 가진 환자를 치료하고, 및 MCI에서 AD로 진행하는 사람에서 알츠하이머병의 발병을 예방하거나 또는 지연하는데에, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 잠재적인 결과, 즉 단일 및 재발성 국소 출혈을 예방하기 위해, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 연관된 치매, 진행성 핵상 마비와 연관된 치매, 피질 기저 퇴행 및 미만성 루이체형 알츠하이머병과 연관된 치매를 비롯한 다른 퇴행성 치매를 치료하는 데에 유용하다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 특히 유용하다. 이들 질병을 치료 또는 예방할 때, 본 발명의 화합물은, 환자에게 가장 좋은 대로, 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는"은 본 발명의 화합물이 적어도 질병의 잠정적 진단을 받은 인간에서 사용될 수 있음을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질병의 진행을 지연시키거나 늦추어 개인에게 보다 유용한 수명을 제공할 것이다.
용어 "예방하는"은 본 발명의 화합물이 투여 당시 질병을 가질 가능성이 있는 것으로 진단되지 않았지만 일반적으로 질병이 발병하거나 질병에 대한 위험이 증가할 것으로 예상되는 환자에게 투여될 때 유용함을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질병 증상의 발달을 늦추거나, 질병의 발병을 지연시키거나, 또는 개인이 질병을 발달시키는 것을 아예 방지할 것이다. 예방은 또한 연령, 가족력, 유전적 또는 염색체 이상으로 인해, 및/또는 뇌 조직 또는 체액에서 APP 또는 APP 절단 생성물의 알려진 유전적 돌연변이와 같이 질병에 대한 하나 이상의 생물학적 마커의 존재로 인해, 질병에 걸리기 쉬운 것으로 생각되는 개인에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
상기 질환의 치료 또는 예방에 있어서, 본 발명의 화합물은 치료학적 유효량으로 투여된다. 치료적 유효량은 당업계에 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 바와 같이 사용된 특정 화합물 및 투여의 경로에 따라 달라질 것이다.
진단된 상기 상태 중 임의의 것을 나타내는 환자를 치료하는 데에 있어서, 의사는 본 발명의 화합물을 즉시 투여하고 필요 시 무기한 투여를 계속할 수 있다. 알츠하이머병으로 진단되지는 않았지만 알츠하이머병에 대한 상당한 위험이 있는 것으로 여겨지는 환자를 치료하는 데에 있어서, 의사는 환자가 노화와 연관된 기억 또는 인지 문제와 같은 초기 예비-알츠하이머 증상을 처음 경험할 때 치료를 시작하는 것이 바람직하다. 또한, APOE4 또는 알츠하이머병을 예측할 수 있는 기타 생물학적 지표와 같은 유전자 마커의 검출을 통해 알츠하이머 발병 위험이 있는 것으로 결정될 수 있는 일부 환자가 있다. 이러한 상황에서, 환자에게 질병의 증상이 없더라도, 본 발명의 화합물의 투여는 증상이 나타나기 전에 시작될 수 있고, 치료는 질병의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해 무기한 계속될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 약학적 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시는 본 명세서에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물을 포함하는 약학적 유효량의 조성물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 대상은 인간이다.
한 실시양태에서, 암은 방광암, 두경부암, 췌관 선암종(PDA), 췌장암, 결장 암종, 유선 암종, 유방암, 섬유육종, 중피종, 신세포 암종, 폐암 암종, 흉선종, 전립선암, 결장직장암, 난소암, 뇌암, 편평세포암, 피부암, 눈암, 망막모세포종, 흑색종, 안내 흑색종, 구강 및 인두암, 위암(gastric cancer), 위암(stomack cancer), 자궁경부암, 신장암, 간암, 식도암, 고환암, 부인과암, 갑상선암, 카포시육종, 바이러스-유도된 암, 교모세포종, 다형성교모세포종, 비-소세포폐암, 간세포암, 전이성 결장암, 다발성 골수종, 소세포폐암, 흑색종, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 암은 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 급성 림프성 백혈병(ALL), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 골수성 백혈병(AML), 외투 세포 림프종 및 T 세포 림프종, 혈액 종양, 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포 중심 림프종, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), B-세포 비-호지킨 림프종, 원발성 중추신경계 림프종, 골수이형성 증후군(MDS) 및 골수증식성 질환로 이루어진 그룹으로부터 선택된 혈액 악성종양이다.
투여 형태 및 양
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(IV, IM, depo-IM, SQ, 및 depo SQ), 설하, 비강내(흡입), 척추강내, 국소 또는 직장으로 투여될 수 있다. 당분야에서 숙련된 자에게 공지된 투여 형태는 본 발명의 화합물의 전달에 적합하다.
치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물이 제공된다. 화합물은 바람직하게 경구 투여를 위한 정제, 캡슐 또는 엘릭서와 같은 적합한 약학적 제제로, 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액으로 제형화된다. 전형적으로, 상기 기재된 화합물은 당업계에 널리 공지된 기술 및 절차를 사용하여 약학적 조성물로 제형화된다.
약 1 내지 500mg의 본 발명의 화합물 또는 화합물의 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 허용된 제약 관행에서 요구하는 단위 투여 형태로 생리학적으로 허용되는 비히클, 담체, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등과 배합된다. 이러한 조성물 또는 제제 중 활성 물질의 양은 표시된 범위에서 적절한 투여가 얻어지도록 하는 양이다. 용어 "단위 투여량"은 인간 대상 및 기타 포유동물에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 여기서 각 단위는, 적절한 약학적 부형제와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다.
조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 적합한 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된다. 화합물(들)의 혼합 또는 첨가 시, 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 리포솜 현탁액은 또한 약학적으로 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업계에서 숙련된 자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 생성된 혼합물의 형태는 의도된 투여 방식 및 선택된 담체 또는 비히클에서 화합물의 용해도를 비롯한 여러 요인에 따라 달라진다. 유효 농도는 치료되는 질병, 장애 또는 상태의 적어도 하나의 증상을 완화 또는 개선하기에 충분하며 경험적으로 결정될 수 있다.
본 명세서에 제공된 화합물의 투여에 적합한 약학적 담체 또는 비히클은 당업계에서 숙련된 자에게 특정 투여 방식에 적합한 것으로 공지된 임의의 그러한 담체를 포함한다. 또한, 활성 물질은 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보완하거나 다른 작용을 가진 물질과 혼합될 수도 있다. 화합물은 조성물에서 유일한 약학적 활성 성분으로서 제형화될 수 있거나 다른 활성 성분과 조합될 수 있다.
화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 가용화 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 공지되어 있고, 이에 제한되지 않지만, 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 공용매를 사용하고, 트윈 D와 같은 계면활성제를 사용하고, 수성 중탄산나트륨에 용해하는 것을 포함한다. 염 또는 전구약물과 같은 화합물의 유도체는 또한 효과적인 약학적 조성물을 제형화하는데 사용된다.
화합물의 농도는 화합물이 투여되는 장애의 적어도 하나의 증상을 경감시키거나 개선시키는 투여시 양의 전달에 효과적이다. 전형적으로, 조성물은 단일 투여량 투여용으로 제형화된다.
본 발명의 화합물은 시간-방출 제형 또는 코팅과 같이 신체로부터 빠르게 제거되는 것을 방지하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 이러한 담체는 마이크로캡슐화된 전달 시스템과 같은 제어 방출 제형을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 활성 화합물은 치료되는 환자에게 바람직하지 않은 부작용이 없는 상태에서 치료적으로 유용한 효과를 발휘하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체에 포함된다. 치료적 유효 농도는 치료된 장애에 대해 공지된 시험관내 및 생체내 모델 시스템에서 화합물을 시험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 다중 또는 단일 용량 용기에 봉입될 수 있다. 봉입된 화합물 및 조성물은 예를 들어 사용을 위해 조립될 수 있는 구성성분 부분을 포함하는 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 동결건조된 형태의 화합물 억제제 및 적합한 희석제는 사용 전에 조합을 위한 분리된 구성성분으로서 제공될 수 있다. 키트는 화합물 억제제 및 공동 투여를 위한 제 2 치료제를 포함할 수 있다. 억제제 및 제 2 치료제는 별도의 구성성분 부분으로 제공될 수 있다. 키트는 복수의 용기를 포함할 수 있으며, 각 용기는 본 발명의 화합물의 하나 이상의 단위 용량을 보유한다. 용기는 바람직하게, 이에 제한되지 않지만, 경구 투여를 위한 정제, 겔 캡슐, 지속 방출 캡슐 등; 비경구 투여를 위한 데포 제품, 미리-채워진 주사기, 앰플, 바이알 등; 및 국소 투여를 위한 패치, 메디패드, 크림 등을 포함하는, 원하는 투여 방식에 적합하다.
약물 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 불활성화 및 배설 속도, 투여 일정, 투여량 뿐만 아니라 당업계에서 숙련된 자에게 공지된 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 시간 간격으로 투여될 수 있는 더 적은 용량으로 분할될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료되는 질병의 함수이며 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 데이터로부터 외삽함으로써 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 투여량 값은 또한 완화될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상에 대해 특정 투여 요법은 개인적 필요 및 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 하며, 본 명세서에 기재된 농도 범위는 예시일 뿐이며 청구된 조성물의 범위 또는 실행을 제한하기 위해 의도되는 것이 아니라는 것이 추가로 이해되어야 한다.
경구 투여가 필요한 경우, 화합물은 위의 산성 환경으로부터 화합물을 보호하는 조성물로 제공되어야 한다. 예를 들어, 조성물은 위에서 그 완전성을 유지하고 장에서 활성 화합물을 방출하는 장용 코팅으로 제형화될 수 있다. 조성물은 또한 제산제 또는 기타 이러한 성분과 조합하여 제형화될 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이며 정제로 압축되거나 젤라틴 캡슐에 봉입될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물 또는 화합물들은 부형제와 혼입될 수 있고, 정제, 캡슐 또는 트로키제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 상용성인 결합제 및 아주반트 물질이 조성물의 일부로 포함될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니지만, 미정질 셀룰로오스, 전분 또는 유당; 붕해제, 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알긴산 및 옥수수 전분; 윤활제, 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니지만, 마그네슘 스테아레이트; 활택제, 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니지만, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 과일 향료.
투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 지방유와 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태, 예를 들어 설탕 및 기타 장용제의 코팅을 변형시키는 다양한 기타 물질을 함유할 수 있다. 화합물은 또한 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 구성성분으로서 투여될 수 있다. 시럽에는 활성 화합물 외에 감미료로 수크로스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제, 및 향미료를 함유할 수 있다.
활성 물질은 또한 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보완하는 물질과 혼합될 수 있다.
비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 임의의 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 고정유, 천연 식물성 기름, 예컨대 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 면실유 등, 또는 합성 지방 비히클, 예컨대 에틸 올레이트 등, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예컨대 벤질알코올, 메틸파라벤; 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA); 완충제, 예컨대 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 긴장성(tonicity) 조절제, 예컨대 염화나트륨 및 텍스트로스. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 기타 적절한 재료로 만든 다회 용량 바이알에 봉입될 수 있다. 완충제, 방부제, 산화방지제 등은 필요에 따라 혼입될 수 있다.
정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체는 생리 식염수, 인산 완충 식염수(PBS), 및 증점제를 함유하는 용액 및 가용화제, 예를 들어 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌글리콜 및 이들의 혼합물을 포함한다. 조직-표적화 리포솜을 포함하는 리포솜 현탁액도 약학적으로 허용가능한 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 예를 들어 미국 등록 특허 제4,522,811호에 개시된 바와 같이, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
활성 화합물은 신체로부터 신속한 제거에 대항하여 화합물을 보호하는 담체와 함께, 예컨대 시간-방출 제형 또는 코팅과 함께 제조될 수 있다. 이러한 담체는 제어된 방출 제형, 예컨대, 이에 제한되는 것은 아니지만, 임플란트 및 미세캡슐화된 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등을 포함한다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업계에서 숙련된 자에게 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 장내로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여될 때, 본 발명의 화합물은 당업계에서 숙련된 자에게 잘 알려진 바와 같이 경구 투여를 위한 통상적인 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태는 정제 및 캡슐의 일반적인 고체 단위 투여 형태뿐만 아니라 용액, 현탁액 및 엘릭서와 같은 액체 투여 형태를 포함한다. 고체 투여 형태가 사용되는 경우, 본 발명의 화합물이 1일 1회 또는 2회만 투여될 필요가 있도록 서방성 유형인 것이 바람직하다.
경구 투여 형태는 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 환자에게 투여된다. 본 발명의 화합물은 3회 이하, 보다 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 경구 투여 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 어떤 경구 투여 형태가 사용되든 간에, 위의 산성 환경으로부터 본 발명의 화합물을 보호하도록 설계되는 것이 바람직하다. 장용 코팅 정제는 당업계에서 숙련된 자에게 잘 알려져 있다. 또한, 산성 위로부터 보호하기 위해 각각 코팅된 작은 구체로 채워진 캡슐도 당업계에서 숙련된 자에게 잘 알려져 있다.
경구 투여되는 경우, AD를 치료하거나 예방하는 데 치료적으로 효과적인 투여량은 약 0.1mg/일 내지 약 1,000mg/일이다. 경구 투여량은 약 1mg/일 내지 약 100mg/일인 것이 바람직하다. 경구 투여량이 약 5mg/일 내지 약 50mg/일인 것이 보다 바람직하다. 환자가 1회 용량으로 시작될 수 있지만 그 용량은 환자의 상태 변화에 따라 시간이 지남에 따라 달라질 수 있음이 이해된다.
본 발명의 화합물은 또한 나노 결정 분산 제형으로 유리하게 전달될 수 있다. 이러한 제형의 제조는 예를 들어 미국 등록 특허 제5,145,684호에 개시된다. HIV 프로테아제 억제제의 나노 결정질 분산액 및 이의 사용 방법은 미국 등록 특허 제6,045,829호에 개시된다. 나노 결정질 제형은 전형적으로 약물 화합물의 더 큰 생체이용률을 제공한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 IV, IM, depo-IM, SC 또는 depo-SC에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적으로 투여되는 경우, 약 0.5 내지 약 100mg/일, 바람직하게는 매일 약 5 내지 약 50mg의 치료 유효량이 전달되어야 한다. 데포 제형이 월 1회 또는 2주에 1회 주사를 위해 사용되는 경우, 용량은 약 0.5mg/일 내지 약 50mg/일, 또는 약 15mg 내지 약 1,500mg의 월간 용량이어야 한다. 부분적으로는 알츠하이머병 환자의 건망증 때문에, 비경구 투여 형태는 데포 제형인 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 설하 투여될 수 있다. 설하로 제공되는 경우, 본 발명의 화합물은 IM 투여에 대해 상기 기재된 양으로 1일 1회 내지 4회 제공되어야 한다.
본 발명의 화합물은 비강내 투여될 수 있다. 이 경로에 의해 제공될 때, 적절한 투여 형태는 당업계에서 숙련된 자에게 공지된 바와 같이 비강 스프레이 또는 건조 분말이다. 비강내 투여를 위한 본 발명의 화합물의 투여량은 IM 투여에 대해 상기 기재된 양이다.
본 발명의 화합물은 경막내 투여될 수 있다. 이 경로에 의해 제공되는 경우, 적절한 투여 형태는 당업계에서 숙련된 자에게 공지된 바와 같은 비경구 투여 형태일 수 있다. 경막내 투여를 위한 본 발명의 화합물의 투여량은 IM 투여에 대해 상기 기재된 양이다.
본 발명의 화합물은 국소적으로 투여될 수 있다. 이 경로로 투여할 때 적절한 투여 형태는 크림, 연고 또는 패치이다. 투여될 본 발명의 화합물의 양 때문에, 패치가 바람직하다. 국소 투여되는 경우, 투여량은 약 0.5mg/일 내지 약 200mg/일이다. 패치에 의해 전달될 수 있는 양이 제한되어 있기 때문에, 두 개 이상의 패치가 사용될 수 있다. 패치의 수 및 크기는 중요하지 않으며, 중요한 것은 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량이 당업계에서 숙련된 자에게 공지된 바와 같이 전달된다는 것이다. 본 발명의 화합물은 당업계에서 숙련된 자에게 공지된 좌제에 의해 직장으로 투여될 수 있다. 좌제로 투여되는 경우, 치료 유효량은 약 0.5mg 내지 약 500mg이다.
본 발명의 화합물은 당업계에서 숙련된 자에게 공지된 바와 같이 임플란트에 의해 투여될 수 있다. 임플란트에 의해 본 발명의 화합물을 투여하는 경우, 치료적 유효량은 데포 투여에 대해 상기 기재된 양이다.
본 발명의 화합물은 MCI(경도 인지 장애)를 가진 환자를 질병을 예방하거나 치료하기 위해, 및 MCI에서 AD로 진행되는 사람들에서 알츠하이머병의 발병을 예방 또는 지연하기 위해, 더치-유형의 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈이 있는 사람을 치료하기 위해, 뇌 아밀로이드 혈관병증을 치료하고 그 잠재적인 결과, 즉 단일 및 재발성 대엽 출혈을 예방하기 위해, 혼합 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성 핵상 마비와 관련된 치매, 피질 기저 퇴행과 관련된 치매 및 알츠하이머병의 미만성 루이체 유형을 포함하는 기타 퇴행성 치매를 치료하기 위해, 동일한 약학적 투여 형태를 사용하여 동일한 투여 경로에 의해, 및 상술한 바와 같이 동일한 투여 스케쥴로, 동일한 방식으로 사용된다.
본 발명의 화합물은 서로, 또는 상기 열거된 상태를 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 다른 치료제 또는 접근법과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 제제 또는 접근법은 아세틸콜린 에스테라제 억제제, 예컨대 타크린(테트라하이드로아미노아크리딘, COGNEX®로 판매됨), 도네페질 염산염(Aricept®로 판매됨) 및 리바스티그민(Exelon®으로 판매됨); 감마-새크레타제 억제제, 항염증제, 예컨대 사이클로옥시게나제 II 억제제; 항산화제, 예컨대 비타민 E 및 징콜라이드; 면역학적 접근 방식, 예컨대 A 베타 펩타이드를 사용한 면역화 또는 항-A 베타 펩타이드 항체의 투여; 스타틴; 직접 또는 간접 향정신성 제제, 예컨대 Cerebrolysin®, AIT-082(Emilieu, 2000, Arch. Neurol. 57:454), 및 미래의 기타 향정신성 제제를 포함한다.
정확한 투여량 및 투여 빈도는 투여되는 본 발명의 특정 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 일반적인 신체 상태, 및 당분야에서 숙련된 투여 의사에게 잘 알려진 바와 같이 개인이 복용할 수 있는 기타 약물에 따라 변할 것임이 당업계의 숙련된 자에게 명확하여야 한다.
실시예
합성 방법
화학식 (I)에 따른 화합물은 하기 방법론의 적용을 통해 제조될 수 있다.
반응식 1: 표 1의 치환되지 않은 피리드-4-일 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00341
반응식 2. 역전된 아미드 결합된 화합물의 일반 합성
Figure pct00342
반응식 3. 표 1의 치환된 피리드-4-일 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00343
반응식 4. 표 3 및 4의 화합물에 대한 샘플로서 Me-POEM 치환된 화합물의 합성
Figure pct00344
실시예 1: N-(4-(2-(디메틸아미노)프로필)페닐)-4-메틸-3-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)벤즈아미드
Figure pct00345
단계 1: 디메틸-[1-메틸-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아민
100mL의 CH2Cl2 중 1-(4-니트로-페닐)-프로판-2-온(0.7g, 4mmol)의 용액에, 실온에서 질소 보호 하에서 MeOH 중 디메틸아민(1M, 6mL)이 첨가되고, 30분 동안 교반되고, 그 다음 NaBH(OAc)3(1.5g) 분획 방식으로 3시간 동안 추가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 밤새 교반되고 물로 급랭되었다. 분리된 수성 층은 4N의 aq. NaOH로 pH = 8-9로 중화되고 CH2Cl2로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되고 농축되었다. 잔류물은 MTBE에서 슬러리화되고 디옥산 중 4N HCl(5mL)이 첨가되었다. 침전물은 여과에 의해 수집되어 디메틸-[1-메틸-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아민(HCl 슬랫)이 회백색 고체(0.8g, 81%)로서 수득되었다.
단계 2: 4-(2-디메틸아미노-프로필)-페닐아민
100mL의 MeOH 중 디메틸-[1-메틸-2-(4-니트로-페닐)-에틸]-아민(0.8g)의 용액에, 질소 보호 하에서 Pd(c) 10%(100mg)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 H2로 3회 퍼징되고 H2 분위기 하에 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되고 여액은 농축되어 4-(2-디메틸아미노-프로필)-페닐아민(0.7g)을 얻었다.
단계 3: N-(4-(2-(디메틸아미노)프로필)페닐)-4-메틸-3-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)벤즈아미드
0℃에서 DMF 100mL 중 3-(2-피리딘-3-일-피리미딘-4-일아미노)-벤조산(0.7g)의 현탁액에 4-(2-디메틸아미노-프로필)-페닐아민(0.5g), HATU(0.8g) 및 디PEA(1.2mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 얼음물(800mL)로 붓기 전에 실온에서 밤새 교반되었다. 혼합물은 EtOAc로 추출되고, 염수로 세척되고, Na2SO4로 건조되고, 농축되었다. 수집된 끈적끈적한 미세한 고체는 MTBE에 슬러리화되고 상온에서 2시간 동안 교반되고 여과 및 건조되어 황색 고체(0.9g, 74%)로 화합물 1을 얻었다. MS: [M+H]+: 467.2; HPLC 순도: 100.0%
실시예 2: 4-메틸-N-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-3-((2-(피리딘-3-일)피리미딘-4-일)아미노)벤즈아미드
Figure pct00346
0℃에서 100mL의 DMF 중 3-(2-피리딘-3-일-피리미딘-4-일아미노)-벤조산(0.7g)의 현탁액에, 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐아민(0.6g), HATU(0.9g) 및 디PEA(1.3mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 얼음물로 붓기 전에 실온에서 밤새 교반되었다. 슬러리는 실온에서 교반되고, 여과되고, MTBE로 세척되어 옅은 갈색 고체(1.1g, 81%)로 화합물 2를 얻었다. MS: [M+H]+: 479.2; HPLC 순도: 97.9%.
실시예 3: Aβ40 및 Aβ42 수준에 대한 분석
Aβ40 및 Aβ42 펩타이드는 독성 Aβ 형성을 위한 주요 빌딩 블록이다. Aβ40 및 Aβ42 생성 억제 및/또는 Aβ40 및 Aβ42 제거 증가는 AD 치료를 위한 약물 개발의 중요한 전략이다. 발달성 γ-새크레타제 억제제, BACE 억제제 및 Aβ 항체가 이 범주에 속한다. 항암 약물 이매티닙 및 닐로티닙은 알츠하이머병의 두 가지 병인성 특징인 Aβ와 타우 응집체를 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이매티닙 및 닐로티닙은 Aβ40 및 Aβ42의 생성을 억제하고 자가포식 분해 경로를 매개함으로써 Aβ40 및 Aβ42의 수준을 낮춘다. 제한된 뇌 투과성과 약한 효능으로 인해, 개선된 뇌 투과를 가진 보다 강력한 이매티닙 및 닐로티닙 유사체가 개발되어 본 명세서에 개시되었다. 예를 들어, ELISA 분석에서 이매티닙 유사체 1은 Aβ40 및 Aβ42 수준을 감소시키는 데 있어 이매티닙보다 더 강력하다(도 1 및 2). 이러한 이매티닙 유사체는 또한 AD 동물 연구에서 생체내 효능을 보여주었다(Sun. J. Med. Chem. 2019, 3122-3134).
세포 기반 분석에서, 6-웰 조직 배양 플레이트(Corning)는 오버나잇 인큐베이션을 위해 4.0x105 - 4.5x105 N2a695 세포/mL, 2mL/웰로 시딩되었다. 배지는 조심스럽게 제거되고 특정 농도의 화합물을 함유하는 새로운 배지가 부착 세포(>95% 융합) 상으로 부드럽게 층을 이뤘다. 세포는 5% CO2에서 37℃에서 5시간 동안 화합물과 함께 인큐베이션된 후, 배양 배지가 수집되었다. 배양 배지에서 가용성 Aβ 농도를 측정하기 위해, 인간 Aβ40 펩타이드의 경우 96-웰 플레이트의 스트립으로, 또는 Ab 펩타이드 패널 1(6E10) 키트(카탈로그 번호 K15200G)의 경우 96-웰 V-Plex Plus MSD(Mesoscale Discovery) 플레이트로 옮겨지고, 제조업체 지침에 따라 처리되었다. Ab에 대한 신호는 Perkin Elmer Envision 및 SQ120 MSD ELISA 판독기를 사용하여 측정되었다.
화합물 2는 닐로티닙 유사체이다. 본 명세서에 기재된 화합물 1 및 2 및 기타 닐로티닙 유사체는 생체내 PK 연구에서 입증된 바와 같이 닐로티닙 및 이매티닙과 비교하여 훨씬 개선된 뇌 투과성을 나타내었다.
실시예 4: 생체내 PK 연구:
PK 프로파일링 연구에서, 화합물 1 및 2는 3마리의 Sprague Dawley 래트에 경구 투여되었다. 동물은 약물 투여 전에 밤새 금식되었다. 먹이 공급은 투여 후 4시간에 재개되었다. 혈액 샘플은 투여 후 8개의 시점에서 수집되었다: 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h 및 24h. 각 시점에 대해 3개의 샘플이 있다. 뇌 조직은 24시간 혈액 샘플 수집 후 수집되었다. 혈액 및 뇌에서 약물 농도는 LC-MS/MS로 분석되었다. 분석 결과는 분석 내 변동에 대한 품질 관리 샘플을 사용하여 확인되었다. 품질 관리 샘플의 >66.7%의 정확도는 알려진 값의 80 내지 120%이어야 한다. 곡선 아래 면적(AUC(0-t) 및 AUC(0-Δ), 제거 반감기(T1/2), 최대 혈장 농도(Cmax), 최대 혈장 농도 도달 시간(Tmax)을 포함하는 매개변수의 표준 세트가 FDA 인증 약동학 프로그램인 Phoenix WinNonlin 7.0(Pharsight, USA)의 비구획 분석 모듈을 사용하여 계산되었다. 뇌 대 혈장 농도의 비율은 뇌 조직에서 농도 대 혈장에서 농도로 계산되었다. 동물 연구 및 임상 시험에서, 환자에서 닐로티닙의 CSF 대 혈장의 비율은 약 0.5-1%에 불과하다. 이 닐로티닙 유사체는 더 높은 효능과 현저하게 개선된 뇌 투과성을 통해 알츠하이머병, PD 및 기타 질병을 포함한 신경 퇴행성 질환의 치료에 큰 잠재력을 가지고 있다.
화합물 1 및 2의 PK 파라미터
화합물 조직 T1/2 (h) Tmax (h) Cmax ng/mL AUC(0-t) h*ng/mL AUC(0-∞)
h*ng/mL		 AUC(0-t) 뇌/ AUC(0-t) 혈장
1 혈장 3.98 4.00 6675.33 64018.72 65367.69 12.1%
뇌 7.10 6.00 557.24 7715.31 8742.29
2 혈장 26.84 6.00 5375.86 91970.52 218573.64 14.2%
뇌 20.23 6.00 796.38 13094.62 25641.86

Claims (18)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물:
    Figure pct00347
    화학식 (I)
    여기서,
    고리 A는 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 탄소인 치환 또는 미치환된 6원 헤테로아릴 고리이고;
    L은 -NHC(O)-, -C(O)NH-, -SO2NH-, -NHSO2-, -C(CF3)NH-, -NH-C(CF3)-, -C(CH2CH2)-NH-, -NH(CH2CH2)C-, -C(F)=CH-, -CH=(F)C-, -C(CH2OCH2)NH-, -NH(CH2OCH2)C-, -C(CH2OCH2)O-, -O(CH2OCH2)C-, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 링커이고;
    Y = CH, 또는 N;
    R4는 수소, 할로겐, -OMe, -CF3, 시아노 및 에틸렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 및
    R5는 미치환된 또는 치환된 알킬아민이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    고리 A는
    Figure pct00348
    로부터 선택되고,
    여기서, R2 및 R3은 각 경우에 독립적으로, 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 아미노, 시아노, (C2-C8)알킨일, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 및 (C1-C6)알킬옥시로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R5는 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디프로필아미노에틸, 2-(디메틸아미노)프로필, 3-피페리딘일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-에틸-피롤리딘-3-일, 1-프로필-피롤리딘-3-일, 1-이소프로필-피롤리딘-3-일, 1-iso-부틸-피롤리딘-3-일, t-부틸-피롤리딘-3-일, 1-neo-펜틸-피롤리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-에틸-피페리딘-3-일, 1-프로필-피페리딘-3-일, 1-부틸-피페리딘-3-일, 1-이소프로필-피페리딘-3-일, 1-iso-부틸-피페리딘-3-일, 1-t-부틸-피페리딘-3-일, 1-neo-펜틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-프로필-피페리딘-4-일, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 1-iso-부틸-피페리딘-4-일, 1-t-부틸)-피페리딘-4-일, 1-neo-펜틸-피페리딘-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-프로필-피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진-1-일, 4-iso-부틸-피페라진-1-일, 4-t-부틸-피페라진-1-일, 4-neo-펜틸-피페라진-1-일, 및 1-메틸-아제판-3-일, 1-에틸-아제판-3-일, 1-프로필-아제판-3-일, 1-에틸-아제판-3-일, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-t-부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-neo-펜틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-t-부틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-neo-펜틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-t-부틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-neo-펜틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-t-부틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-neo-펜틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-t-부틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-neo-펜틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-t-부틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 및 3-(1-neo-펜틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물:
    Figure pct00349
    화학식 (II)
    여기서,
    X는 CH 또는 N이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 아미노, 시아노, (C2-C8)알킨일, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 수소 또는 CF3이고;
    R5는 미치환된 또는 치환된 알킬아민이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R5는 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디프로필아미노에틸, 2-(디메틸아미노)프로필, 3-피페리딘일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-에틸-피롤리딘-3-일, 1-프로필-피롤리딘-3-일, 1-이소프로필-피롤리딘-3-일, 1-이소-부틸-피롤리딘-3-일, t-부틸-피롤리딘-3-일, 1-neo-펜틸-피롤리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-에틸-피페리딘-3-일, 1-프로필-피페리딘-3-일, 1-부틸-피페리딘-3-일, 1-이소프로필-피페리딘-3-일, 1-이소-부틸-피페리딘-3-일, 1-t-부틸-피페리딘-3-일, 1-neo-펜틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-프로필-피페리딘-4-일, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 1-이소-부틸-피페리딘-4-일, 1-t-부틸)-피페리딘-4-일, 1-neo-펜틸-피페리딘-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-프로필-피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진-1-일, 4-이소-부틸-피페라진-1-일, 4-t-부틸-피페라진-1-일, 4-neo-펜틸-피페라진-1-일, 및 1-메틸-아제판-3-일, 1-에틸-아제판-3-일, 1-프로필-아제판-3-일, 1-에틸-아제판-3-일, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-t-부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-neo-펜틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-t-부틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-neo-펜틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-t-부틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-neo-펜틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-t-부틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-neo-펜틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-t-부틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-neo-펜틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-t-부틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-neo-펜틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    4-(2-디에틸아미노-에틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(2-디프로필아미노-에틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(2-디메틸아미노-프로필)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-벤즈아미드;
    4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(1-tert-부틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-3-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(1-tert-부틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-[4-(2,2-디메틸-프로필)-피페라진-1-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(2-디메틸아미노-프로필)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-3-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-아제판-3-일)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드;
    4-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드;
    4-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(2-디메틸아미노-프로필)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드;
    4-(2-디메틸아미노-프로필)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-3-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-(4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-페닐)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    4-(2-디메틸아미노-프로필)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    4-(2-디에틸아미노-에틸)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    4-(2-디프로필아미노-에틸)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-피롤리딘-3-일-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드;
    4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    4-(1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-피페리딘-3-일-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-피페리딘-4-일-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    4-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-메틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(4-에틸-피페라진-1-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-3-(4-프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드;
    N-[6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  7. 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물:
    Figure pct00350
    화학식 (III)
    여기서,
    X는 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R3은 수소, 할로겐, (C1-C6)알킬, 아미노, 시아노, (C2-C8)알킨일, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 및 (C1-C6)알콕시로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고;
    R4는 수소 또는 CF3이고;
    R5는 미치환된 또는 치환된 알킬아민이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R5는 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디프로필아미노에틸, 2-(디메틸아미노)프로필, 3-피페리딘일, 1-메틸-피롤리딘-3-일, 1-에틸-피롤리딘-3-일, 1-프로필-피롤리딘-3-일, 1-이소프로필-피롤리딘-3-일, 1-이소-부틸-피롤리딘-3-일, t-부틸-피롤리딘-3-일, 1-neo-펜틸-피롤리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-3-일, 1-에틸-피페리딘-3-일, 1-프로필-피페리딘-3-일, 1-부틸-피페리딘-3-일, 1-이소프로필-피페리딘-3-일, 1-이소-부틸-피페리딘-3-일, 1-t-부틸-피페리딘-3-일, 1-neo-펜틸-피페리딘-3-일, 1-메틸-피페리딘-4-일, 1-에틸-피페리딘-4-일, 1-프로필-피페리딘-4-일, 1-이소프로필-피페리딘-4-일, 1-이소-부틸-피페리딘-4-일, 1-t-부틸)-피페리딘-4-일, 1-neo-펜틸-피페리딘-4-일, 4-메틸-피페라진-1-일, 4-에틸-피페라진-1-일, 4-프로필-피페라진-1-일, 4-이소프로필-피페라진-1-일, 4-이소-부틸-피페라진-1-일, 4-t-부틸-피페라진-1-일, 4-neo-펜틸-피페라진-1-일, 및 1-메틸-아제판-3-일, 1-에틸-아제판-3-일, 1-프로필-아제판-3-일, 1-에틸-아제판-3-일, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-t-부틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(4-neo-펜틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-t-부틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-neo-펜틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-t-부틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 4-(1-neo-펜틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-t-부틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(4-neo-펜틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-t-부틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-neo-펜틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-t-부틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐, 3-(1-neo-펜틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서,
    N-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(2-디메틸아미노-프로필)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(2-프로필아미노-에틸)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-이소프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-tert-부틸-피페리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-이소부틸-피페리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-3-일]-페닐}-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-(4-피페리딘-4-일-페닐)-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-tert-부틸-피페리딘-4-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-이소부틸-피페리딘-4-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피페리딘-4-일]-페닐}-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-{4-[4-(2,2-디메틸-프로필)-피페라진-1-일]-페닐}-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(4-이소부틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(4-프로필-피페라진-1-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-(4-피페라진-1-일-페닐)-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-(4-아제판-3-일-페닐)-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-에틸-아제판-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-프로필-아제판-3-일)-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-이소프로필-아제판-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-이소부틸-아제판-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-아제판-3-일]-페닐}-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-tert-부틸-아제판-3-일)-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피라진-2-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-페닐]-3-{4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-메틸-아제판-3-일)-페닐]-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[3-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-2-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    N-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐]-4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    N-[4-(2-디메틸아미노-프로필)-페닐]-4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    N-[4-(2-디메틸아미노-프로필)-2-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-{4-[5-(4-메틸-이속사졸-5-일)-피리딘-3-일]-피리미딘-2-일아미노}-벤즈아미드;
    N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-[3-(4-프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    N-[4-(2-디메틸아미노-에틸)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(2-디메틸아미노-프로필)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(2-디에틸아미노-에틸)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(2-디프로필아미노-에틸)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-N-(4-피롤리딘-3-일-페닐)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(1-에틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(1-프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(1-이소부틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-{4-[1-(2,2-디메틸-프로필)-피롤리딘-3-일]-페닐}-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(1-tert-부틸-피롤리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-(4-피페리딘-3-일-페닐)-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-(4-피페리딘-4-일-페닐)-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(1-에틸-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(4-프로필-피페라진-1-일)-2-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-(4-피페라진-1-일-페닐)-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[4-(4-프로필-피페라진-1-일)-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[3-(4-프로필-피페라진-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[3-(1-프로필-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    N-[3-(1-에틸-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-6-메틸-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드;
    6-메틸-N-[3-(1-프로필-피페리딘-3-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-5-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-니코틴아미드; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  10. 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물;
    Figure pct00351
    화학식 (IV)
    여기서,
    X1, X2, 또는 X3은 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R4는 수소 또는 CF3이고;
    R8 또는 R9는 H,
    Figure pct00352
    및 그의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산에틸 에스테르;
    3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르;
    3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르;
    3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르;
    2,2-디메틸-부틸산 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르;
    탄산 이소프로필 에스테르 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르;
    이소프로필-카르밤산 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르;
    4-[1-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일메틸)-피페리딘-3-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산에틸 에스테르;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르;
    이소프로필-카르밤산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르;
    탄산 이소프로필 에스테르 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르;
    4-[1-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-[4-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일메틸)-피페라진-1-일]-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐]-벤즈아미드;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-카르복실산에틸 에스테르;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르;
    이소프로필-카르밤산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-일메틸 에스테르;
    탄산 이소프로필 에스테르 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-일메틸 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-페닐카바모일]-페닐}-피페라진-1-일메틸 에스테르; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 화학식 (V)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물:
    Figure pct00353
    화학식 (V)
    여기서,
    X1, X2, 또는 X3은 독립적으로 CH 또는 N이고;
    Y는 CH 또는 N이고;
    R4는 수소 또는 CF3이고;
    R8 또는 R9는 H,
    Figure pct00354
    및 그의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    2,2-디메틸-프로피온산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-일메틸 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르;
    탄산 이소프로필 에스테르 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르;
    탄산 이소프로필 에스테르 4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-일메틸 에스테르;
    (4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-일메틸)-카르밤산 이소프로필 에스테르;
    (4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸)-카르밤산 이소프로필 에스테르;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르;
    3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산에틸 에스테르;
    4-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페라진-1-카르복실산에틸 에스테르;
    4-메틸-N-{4-[4-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일)-피페라진-1-일]-페닐}-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-{4-[1-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일)-피페리딘-4-일]-페닐}-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    4-메틸-N-{4-[1-(5-메틸-2-옥소-[1,3]디옥소l-4-일)-피페리딘-3-일]-페닐}-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드;
    3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산에틸 에스테르;
    3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시)-에틸 에스테르;
    3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-카르복실산벤질옥시메틸 에스테르;
    (3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸)-카르밤산 이소프로필 에스테르;
    탄산 이소프로필 에스테르 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르;
    2,2-디메틸-프로피온산 3-{4-[4-메틸-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤조일아미노]-페닐}-피페리딘-1-일메틸 에스테르; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 공결정 또는 전구약물
    로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 및 헌팅턴병을 포함하는 신경퇴행성 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    대상은 인간인 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물의 약학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    대상은 인간인 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    암은 방광암, 두경부암, 췌관 선암종(PDA), 췌장암, 결장 암종, 유선 암종, 유방암, 섬유육종, 중피종, 신세포 암종, 폐암 암종, 흉선종, 전립선암, 결장직장암, 난소암, 뇌암, 편평세포암, 피부암, 눈암, 망막모세포종, 흑색종, 안내 흑색종, 구강 및 인두암, 위암(gastric cancer), 위암(stomack cancer), 자궁경부암, 신장암, 간암, 식도암, 고환암, 부인과암, 갑상선암, 카포시육종, 바이러스-유도된 암, 교모세포종, 다형성교모세포종, 비-소세포폐암, 간세포암, 전이성 결장암, 다발성 골수종, 소세포폐암, 흑색종, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
KR1020217031674A 2019-03-05 2020-03-05 신경퇴행성 질환 및 암 치료용 화합물 KR20210135279A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962814160P 2019-03-05 2019-03-05
US62/814,160 2019-03-05
PCT/US2020/021063 WO2020181026A1 (en) 2019-03-05 2020-03-05 Compounds for treating neurodegenerative diseases and cancers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210135279A true KR20210135279A (ko) 2021-11-12

Family

ID=72338031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217031674A KR20210135279A (ko) 2019-03-05 2020-03-05 신경퇴행성 질환 및 암 치료용 화합물

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20220048893A1 (ko)
EP (1) EP3935057A4 (ko)
JP (1) JP2022523562A (ko)
KR (1) KR20210135279A (ko)
CN (1) CN114127065A (ko)
AU (1) AU2020232755A1 (ko)
CA (1) CA3132730A1 (ko)
IL (1) IL286097A (ko)
SG (1) SG11202109678RA (ko)
WO (1) WO2020181026A1 (ko)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0022438D0 (en) * 2000-09-13 2000-11-01 Novartis Ag Organic Compounds
AU2003246100A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-19 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Amide derivative
US7232825B2 (en) * 2003-05-02 2007-06-19 Guoqing P Chen Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use
AU2004309248B2 (en) * 2003-12-25 2009-11-05 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Amide derivative and medicine
WO2008070350A2 (en) * 2006-10-27 2008-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions related to wrapping of dehydrons
US8530492B2 (en) * 2009-04-17 2013-09-10 Nektar Therapeutics Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates
WO2016172528A1 (en) * 2015-04-23 2016-10-27 Inhibikase Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting kinases
JP7291076B2 (ja) * 2016-10-25 2023-06-14 インヒビカーセ セラピューティクス，インコーポレーテッド キナーゼを阻害する組成物及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL286097A (en) 2021-10-31
US20220048893A1 (en) 2022-02-17
WO2020181026A1 (en) 2020-09-10
CA3132730A1 (en) 2020-09-10
AU2020232755A1 (en) 2021-11-04
EP3935057A1 (en) 2022-01-12
SG11202109678RA (en) 2021-10-28
JP2022523562A (ja) 2022-04-25
CN114127065A (zh) 2022-03-01
EP3935057A4 (en) 2023-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI827646B (zh) Ptpn11抑制劑
CN105452239B (zh) 作为jak抑制剂的联吡唑衍生物
CA2626623C (en) Method of inhibiting flt3 kinase
AU2015213679B2 (en) Pharmaceutical compounds
AU2016293441A1 (en) Indazole and azaindazole compounds as IRAK-4 inhibitors
KR101171433B1 (ko) 이미다졸리딘온 유도체
AU2011299082A1 (en) Compounds as c-Met kinase inhibitors
WO2011141716A2 (en) Pharmaceutical compounds
TW202039435A (zh) 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法
CA2921208A1 (en) Fused pyrimidine compound or salt thereof
US10112945B2 (en) Fused quinoline compunds as PI3K, mTOR inhibitors
CA3103166A1 (en) Compounds
BR112020013247A2 (pt) amidas heterocíclicas como inibidores de quinase
EP3412664B1 (en) Heterocyclic sulfonamide derivative and medicine containing same
MX2008013528A (es) Metodo para inhibir la cinasa del c-kit.
WO2018214796A1 (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
CN110156782B (zh) 作为pi3k/mtor抑制剂的吡啶基取代的稠合喹啉化合物
JP2023535932A (ja) 三環式のヘテロ環
JPWO2019022223A1 (ja) 環状アミン誘導体及びその医薬用途
KR20210135279A (ko) 신경퇴행성 질환 및 암 치료용 화합물
WO2002067918A1 (fr) Nouveau derive de diallylmethylamine
AU2011271480A1 (en) Riminophenazines with 2-(heteroaryl)amino substituents and their anti-microbial activity
CN108997328B (zh) 亚氨基噻二嗪二氧化物衍生物及其用途
KR20220023982A (ko) 신규한 트리사이클릭 5-ht2 길항제
AU2019404572A1 (en) Analogues of pentamidine and uses therefor