KR20150132437A - 항말라리아제로서의 신규의 아크릴아미드 유도체 - Google Patents

항말라리아제로서의 신규의 아크릴아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 신규의 식 (I) 의 아크릴아미드 유도체:
Figure pct00073

[식 중, R1, R2, R3, X, 및 고리 A 는 설명에 정의된 바와 같음], 및 약학 조성물의 제조에서의 활성 성분으로서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 원생동물 감염, 예컨대 특히 말라리아의 치료 또는 예방을 위한 약제로서의 그 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.

Description

항말라리아제로서의 신규의 아크릴아미드 유도체 {NOVEL ACRYLAMIDE DERIVATIVES AS ANTIMALARIAL AGENTS}
본 발명은 신규의 식 I 의 아크릴아미드 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 식 I 의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 특히 말라리아 감염의 치료 또는 예방, 또는 수면병, 샤가스병(Chagas disease), 아메바증, 편모충증, 트리코모나스증, 톡소플라스마증, 및 레쉬마니아증(leishmaniasis) 과 같은 기타 원충감염증의 치료 또는 예방을 위한 약제로서의 그 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
인간, 뿐만 아니라 가축 및 축산 동물에 영향을 미치는 수많은 심각한 질환이, 예를 들어 키네토플라스티다(kinetoplastida), 정단복합체충류, 혐기성 원생동물, 미포자충 및 플라스모듐(plasmodium) 과 같은 원생동물 생물체에 의해 야기된다. 이들 질환 중에서 임상적으로 가장 관련이 있는 것이 말라리아이다.
말라리아는 21 세기에 인류에 영향을 미치는 가장 심각하고 복잡한 건강 문제 중 하나이다. 그 질환은 약 3 억명의 전세계의 사람들에게 영향을 미쳐 매년 백만 내지 백오십만 명의 사람들을 살상한다. 말라리아는 원생 기생충 플라스모듐의 4 개의 종에 의해 야기되는 감염성 질환으로서, P. 팔시파룸 (P. falciparum) 은 4 개 중 가장 심각한 것이다. P. 팔시파룸에 대한 백신을 개발하고자 하는 모든 시도가 지금까지 실패해왔다. 따라서, 말라리아에 대한 치료 및 예방 방안은 약물로 국한된다. 각종 부류의 항말라리아 약물이 존재한다. 예방 및 치료 둘 모두에 특히 효과적인 약물이었던 퀴놀린 항말라리아제, 예를 들어 클로로퀸이 가장 널리 사용된다. 그러나, 수많은 현재 이용가능한 항말라리아 약물에 대한 내성이 급격히 확산되어 말라리아가 고질병인 지역의 사람들을 위협한다. 말라리아 기생충의 다제내성 균주들의 보고는 새로운 항말라리아제에 대한 탐색을 특히 긴급하게 만든다.
P. 팔시파룸은 암컷 얼룩날개모기가 뭄으로써 인체에 들어간다 (점근적 공여체로부터의 혈액 투입에 의해 또한 전염될 수 있고; 적혈구, 혈소판 농축물, 백혈구, 동결침전물 및 신선 혈장을 포함하는 거의 모든 감염된 혈액 성분들이 말라리아를 전염시킬 수 있음). 플라스모듐 기생충은 우선 간에 거주하고, 감염 사이클의 후기 단계 동안 적혈구에서 번식한다. 이 단계 동안에, 기생충은 헤모글로빈을 분해하고, 그 분해 생성물을 성장을 위한 영양분으로서 사용한다.
현 항원생동물 화학치료적 아스날(arsenal) 의 한계는 상기 치료 분야에서의 새로운 약물에 대한 필요성을 강조한다. 본 발명은 원생동물 감염의 치료 및/또는 예방, 특히 말라리아, 특히 플라스모듐 팔시파룸 말라리아의 치료 및/또는 예방에 유용한 신규의 식 I 의 아크릴아미드 유도체의 식별에 관한 것이다.
1) 본 발명의 제 1 구현예는 하기 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00001
[식 중,
고리 A 는 페닐렌 또는 피리딘-디일 고리이며, 이때 기 -X-R3 은 -CH2- 기에 대한 고리 A 의 부착점에 있어서 메타- 또는 파라-위치의 고리 A 에 부착되고;
R1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐, 이미다졸릴, 및 피라졸릴, 특히 피리디닐로부터 선택됨) 을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환 (특히, 파라 위치에서 모노-치환) 되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-5)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C1-3)알킬-SO2- 로부터 선택되고;
· X 는 -NR4- 를 나타내며, 이때 R4 는 수소 또는 (C1-3)알킬; -O-; 또는 -(CO)- 를 나타내고;
R3 은 하기를 나타내거나:
▷ 피페리딘-4-일로서, 이는 (C1-4)알킬로 질소에서 임의 치환됨;
▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택됨) 로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택됨;
▷ 8- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히, 퀴놀리닐) 로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택됨;
▷ 미치환 페닐; 또는
▷ 4-히드록시-3-(디에틸아미노-메틸)-페닐;
· 또는 X 는 직접 결합을 나타내고,
R3 은 하기를 나타내거나:
▷ 4-[(C1-4)알킬]-피페라진-1-일 또는 피롤리딘-1-일; 또는
▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택됨) 로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 (C1-4)알킬로 모노-치환됨;
· 또는 X 는 -O- 를 나타내고, R3 은 -(C2-4)알킬렌-NR10R11 을 나타내며, 이때 R10 및 R11 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내고;
R2 는 하기를 나타내고:
· -(C2-4)알킬렌-NR12R13 으로서, 이때 R12 및 R13 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내거나, R12 및 R13 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성함; 또는
· (C3-7)시클로알킬로서, 이는 NR14R15 로 모노-치환되며, 이때 R14 및 R15 는 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내거나, R14 및 R15 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성함; 또는
· -(C0-2)알킬렌-헤테로시클릴로서, 이때 상기 헤테로시클릴은 하나의 고리 질소 원자를 포함하는 4- 내지 7-원 포화 모노시클릭 또는 7- 내지 11-원 포화 바이시클릭 카르보시클릭 고리이고; 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 임의의 치환기를 보유할 수 있으며, 이때 상기 치환기는 히드록시 및 플루오로로부터 선택되고; 상기 헤테로시클릴은 미치환, 또는 상기 고리 질소 원자에서 하기로부터 선택되는 치환기로 치환됨:
▷ (C1-6)알킬,
▷ (C2-3)플루오로알킬;
▷ -(C2-4)알킬렌-(C1-4)알콕시;
▷ -(C2-4)알킬렌-NR16R17 로서, 이때 R16 및 R17 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타냄;
▷ (C3-7)시클로알킬;
▷ -(C1-3)알킬렌-(C3-7)시클로알킬;
▷ 바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸;
▷ 피페리딘-4-일로서, 상기 피페리딘기는 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 치환됨;
▷ 2,2-디페닐에틸;
▷ 3-디에틸아미노메틸-4-히드록시-벤질;
▷ -(C1-3)알킬렌-페닐로서, 이때 페닐기는 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시 (특히, 벤질, 4-메틸벤질, 4-시아노벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-메톡시벤질, 4-트리플루오로메틸-벤질, 1-페닐-에틸, 또는 2-페닐-에틸) 로부터 선택됨; 및
▷ -(C1-3)알킬렌-헤테로아릴로서, 이때 헤테로아릴은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 이미다조피리디닐, 벤지미다졸릴, 인돌릴로부터 선택됨) 이며, 이는 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 페닐, 및 -(CO)-(C1-4)알킬로부터 선택됨;
하기는 제외됨:
N-[3-(4-모르폴리닐)-프로필]-N-[(3-페녹시페닐)-메틸]-3-페닐-2-프로페나미드 (CAS Reg. No 334660-71-8); 및
N-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]-N-[(3-페녹시페닐)-메틸]-3-페닐-2-프로페나미드 (CAS Reg. No 294630-42-5)].
식 I 의 화합물은 하나 이상의 입체 또는 비대칭 중심, 예컨대 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 식 I 의 화합물은 따라서 입체이성질체들의 혼합물 또는 바람직하게는 순수 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체들의 혼합물은 당업자에 공지된 방식으로 분리될 수 있다.
복수형이 화합물, 염, 약학 조성물, 질환 등에 사용되는 경우, 이는 단일 화합물, 염 등을 또한 의미하는 것으로 의도된다.
상기 또는 하기에서 식 I 의 화합물에 대한 어떠한 언급이든지 적절하고 편의적이게는 식 I 의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염으로도 칭하는 것으로 여겨진다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 대상 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하고, 최소한의 목적하지 않는 독성학적 영향을 나타내는 염으로 칭한다. 상기 염은 대상 화합물에서 염기성 및/또는 산성기의 존재에 따라 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 참조를 위해, 예를 들어 ["Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing, 2012] 를 참조하라.
본 발명은 또한 동위원소 라벨링된, 특히 2H (중수소) 라벨링된 식 I 의 화합물을 포함하는데, 상기 화합물은 하나 이상의 원자가 각각 동일한 원자수를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 식 I 의 화합물과 동일하다. 동위원소 라벨링된, 특히 2H (중수소) 라벨링된 식 I 의 화합물 및 그 염은 본 발명의 범주 내에 있다. 수소의 보다 중질의 동위원소 2H (중수소) 로의 치환은 보다 큰 대사 안정성을 유도하여, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요건의 절감을 이끌 수 있거나, 시토크롬 P450 효소의 감소된 저해를 유도하여, 예를 들어 안전 프로파일의 개선을 이끌 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 식 I 의 화합물은 동위원소 라벨링되지 않거나, 오로지 하나 이상의 중수소 원자로 라벨링된다. 하위-구현예에서, 식 I 의 화합물은 결코 동위원소 라벨링되지 않는다. 동위원소 라벨링된 식 I 의 화합물은 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위원소 변형을 사용하는 것을 제외하고는, 하기 기재되는 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
본 특허 출원에서, 점선으로 그려진 결합은 그려진 라디칼의 부착점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 그려진 라디칼
Figure pct00002
은 피페리딘-1,4-디일기이다.
하기 정의는, 본 설명 및 청구범위를 통틀어 명백히 나열된 정의가 보다 광의 또는 협의적 정의를 달리 제공하지 않는한 구현예 1) 에 따른 식 I 의 화합물에 단일 적용되고, 필요한 부분만 약간 수정될 수 있다. 본원에서 하기 또는 설명 또는 청구범위의 다른 어느 곳에서 정의된 바와 같은 용어의 정의 또는 바람직한 정의가 본원에 정의된 바와 같은 임의 또는 모든 기타 용어들의 임의적 정의 또는 바람직한 정의와 독립적으로 (및 그와의 조합으로) 각각의 용어를 정의하고 대체할 수 있는 것으로 익히 여겨진다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소로 칭한다.
단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기로 칭한다. 용어 "(Cx-y)알킬" (x 및 y 각각은 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C1-4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 및 tert.-부틸이다. 메틸 및 에틸이 바람직하다. 메틸이 가장 바람직하다.
단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "알킬렌" 은 상기 정의된 바와 같은 2 가 결합된 알킬기로 칭하며, 이때 용어 "-(C0)알킬렌" 은 상기 기가 부재인 것, 즉 2 개의 부착된 기가 직접 결합을 통해 연결된 것을 의미한다. 바람직하게는, 임의의 2 가 결합된 알킬기의 부착점은 1,1-디일, 또는 1,2-디일 배열이다. 예를 들어, 용어 "-(C1-3)알킬렌-헤테로아릴" 및 "-(C1-3)알킬렌-페닐" 에서와 같이 알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸렌, 및 에탄-1,1-디일; 바람직하게는 메틸렌이다. 알킬렌기가 2 개의 헤테로원자를 연결하는 경우, 에틸렌이 바람직하다. 치환기 R2 에서 사용된 바와 같은 용어 "-(C0-2)알킬렌-헤테로시클릴" 에서, -(C0-2)알킬렌- 기는 상기 정의된 바와 같은 -(C0-2)알킬렌- 기로 칭하며; 이때 바람직하게는 상기 기는 -(C0)알킬렌인데, 즉 이는 부재인 것이거나, 거의 바람직하지 않은 것이고, 이는 메틸렌기이다.
단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함하는 포화 시클릭 알킬기로 칭한다. 용어 "(Cx-y)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C3-7)시클로알킬기는 3 내지 7 개의 탄소 원자를 포함한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이다. 헤테로시클릴인, R2 의 치환기에 바람직한 것은 시클로펜틸이다.
용어 "-(C1-3)알킬렌-(C3-7)시클로알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 (C1-3)알킬렌기를 통해 분자의 나머지에 연결된 상기 정의된 바와 같은 (C3-7)시클로알킬기로 칭한다. 예는 시클로프로필메틸이다.
단독 또는 조합으로 사용되는 용어 "알콕시" 는 알킬-O- 기로 칭하며, 이때 알킬기는 상기 정의된 바와 같다. 용어 "(Cx-y)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기로 칭한다. 예를 들어, (C1-4)알콕시기는 식 (C1-4)알킬-O- 의 기를 의미하며, 이때 용어 "(C1-4)알킬" 은 상기 제시된 의미를 갖는다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시이다. 에톡시 및 특히 메톡시가 바람직하다.
용어 "플루오로알킬" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 칭하며, 이때 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자는 불소로 대체되었다. 용어 "(Cx-y)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬기로 칭한다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하며, 이때 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되었다. 플루오로알킬기의 대표예는 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 및 3,3,3-트리플루오로프로필을 포함한다. R1 의 치환기에 사용된 바와 같은 바람직한 (C1-3)플루오로알킬기는 트리플루오로메틸이다. 바람직한 (C2-3)플루오로알킬기는 3,3,3-트리플루오로프로필이다.
용어 "플루오로알콕시" 는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알콕시기로 칭하며, 이때 하나 이상의 (및 가능하게는 모든) 수소 원자가 불소로 대체되었다. 용어 "(Cx-y)플루오로알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 플루오로알콕시기로 칭한다. 예를 들어, (C1-3)플루오로알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 포함하며, 이때 1 내지 7 개의 수소 원자가 불소로 대체되었다. 플루오로알콕시기의 대표예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시 및 2,2,2 트리플루오로에톡시를 포함한다. R1 의 치환기에 사용된 바와 같은 바람직한 (C1-3)플루오로알콕시기는 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시이다.
단독 또는 기타 기와의 조합으로, 치환기 R2 에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클릴" 은 하나의 질소 원자를 포함하는 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 포화 모노시클릭 탄화수소 고리; 또는 하나의 질소 원자를 포함하는 7-, 8-, 9-, 10-, 또는 11-원 포화 바이시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다 (이때, 상기 질소 원자가 자유 원자가를 가지며, 즉 이것이 브릿지헤드 원자가 아닌 것으로 여겨지고; 용어 바이시클릭 탄화수소 고리계는 바이시클릭 브릿지화 고리계, 바이시클릭 융합 고리계, 바람직하게는 바이시클릭 스피로-고리계를 포함하는 것으로 여겨짐). 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 임의의 치환기를 보유하지 않는 상기 헤테로시클릴기의 예는 아제티디닐 (특히, 아제티딘-3-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-3-일), 피페리디닐 (특히, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일), 및 아제파닐 (특히, 아제판-3-일, 아제판-4-일) 과 같은 모노시클릭 헤테로시클릴기; 및 2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일, 및 3-아자-스피로[5.5]운데-9-실과 같은 바이시클릭 헤테로시클릴기, 특히 바이시클릭 스피로-헤테로시클릴기이다. 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 임의의 치환기를 보유한 상기 헤테로시클릴기의 예는 특히 치환된 모노시클릭 헤테로시클릴기, 예컨대 1-히드록시-피페리딘-4-일, 특히 3-플루오로-피페리딘-4-일이다. 치환기 R2 에 사용된 바와 같은 바람직한 헤테로시클릴기는 피페리디닐 (특히, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 3-플루오로-피페리딘-4-일), 2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 및 3-아자-스피로[5.5]운데-9-실이다.
페닐기를 나타내는 R1 의 예는 특히 파라-위치에서 모노-치환된 페닐기이다. 예는 페닐, 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 2-메톡시-페닐, 3-메톡시-페닐, 2-플루오로-페닐, 3-플루오로-페닐, 2-클로로-페닐, 및 3-클로로-페닐; 특히 파라-치환 기인 4-트리플루오로메틸-페닐, 4-트리플루오로메톡시-페닐, 4-디플루오로메톡시-페닐, 4-플루오로-페닐, 4-클로로-페닐, 4-시아노-페닐, 4-메틸-페닐, 4-에틸-페닐, 4-tert.-부틸-페닐, 4-메톡시-페닐, 4-이소-프로폭시-페닐, 4-n-프로폭시-페닐, 및 4-메탄술포닐-페닐이다. 4-트리플루오로메틸-페닐이 바람직하다.
용어 "헤테로아릴" 은 달리 명백히 언급되지 않는한 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 최대 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 모노시클릭, 또는 바이시클릭 방향족 고리로 칭한다. 상기 헤테로아릴기의 예는 5-원 모노시클릭 헤테로아릴기, 예컨대 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 및 트리아졸릴; 6-원 모노시클릭 헤테로아릴, 예컨대 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 및 피라지닐; 및 8- 내지 10-원 바이시클릭 헤테로아릴, 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤지미다졸릴, 벤족사졸릴 (또는 벤조옥사졸릴), 벤지속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 피라졸로피리딜 (특히, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 피라졸로[1,5-a]피리미딜), 이미다조피리딜 (특히, 이미다조[1,2-a]피리딜), 피롤로피리딜 (특히, 1H-피롤로[3,2-b]피리딜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 피롤로피리미디닐 (특히, 피롤로[3,2-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-d]피리미디닐), 4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 피롤로[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴 및 퓨리닐이다.
-(C0-2)알킬렌-헤테로시클릴인, 기 R2 의 치환기인 -(C1-3)알킬렌-헤테로아릴에서, 헤테로아릴기의 예는 5-원 헤테로아릴, 예컨대 특히 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴; 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 특히 피리디닐 및 피리미디닐; 및 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 8- 내지 10-원 (특히, 9-원) 헤테로아릴, 예컨대 이미다조피리디닐, 벤지미다졸릴, 및 인돌릴이다. 상기 언급된 기는 명백히 정의된 바와 같이 미치환, 또는 치환된다. 9-원 헤테로아릴기는 바람직하게는 미치환, 또는 자유 간극을 갖는 질소 원자에서 모노-치환된다.
치환기 R3 에 사용된 바와 같은 5- 또는 6-원 헤테로아릴기에서, 헤테로아릴기의 예는 5-원 헤테로아릴, 예컨대 피라졸릴 및 티아졸릴; 및 특히 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리디닐 및 피리미디닐이다. 치환기 R3 에 사용된 바와 같은 8- 내지 10-원 헤테로아릴기에서, 헤테로아릴기의 예는 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 8- 내지 10-원 (특히, 9-원) 헤테로아릴기, 예컨대 특히 퀴놀리닐이다. 상기 언급된 기는 명백히 정의된 바와 같이 미치환, 또는 치환된다.
치환기 R1 에 사용된 바와 같은 5- 또는 6-원 헤테로아릴기에서, 헤테로아릴기의 예는 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 5-원 헤테로아릴기, 예컨대 특히 이미다졸릴 및 피라졸릴; 및 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 특히 피리디닐이다. 상기 언급된 기는 명백히 정의된 바와 같이 미치환, 또는 치환된다. 특히, 상기 언급된 5-원 헤테로아릴기는 메틸로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; 상기 언급된 6-원 헤테로아릴기는 트리플루오로메틸로 모노-치환된다.
고리 A 에 사용된 바와 같이 메타 또는 파라 위치에서 디-치환된 피리딘-디일 고리의 예는 피리딘-2,6-디일, 피리딘-2,5-디일, 피리딘-2,4-디일, 및 피리딘-3,5-디일이고; 피리딘-2,5-디일이 바람직하다.
(C1-3)알킬-SO2- 기의 예는 메탄술포닐이다.
"4-[(C1-4)알킬]-피페라진-1-일" 기의 예는 4-메틸-피페라진-1-일이다.
"-(C2-4)알킬렌-NR10R11" 기의 예는 3-디메틸아미노-프로필이다.
"-(C2-4)알킬렌-NR12R13" 기의 예는 2-디메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-1-메틸-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 및 3-(모르폴린-4-일)-프로필이다.
"NR14R15 로 모노-치환된 (C3-7)시클로알킬" 기의 예는 4-디메틸아미노-시클로헥실, 및 4-(피롤리딘-1-일)-시클로헥실이다.
"-(C2-4)알킬렌-NR16R17" 기의 예는 2-디메틸아미노-에틸이다.
"피페리딘기가 (C1-4)알킬로 질소 원자에서 치환된 피페리딘-4-일" 기의 예는 1-메틸-피페리딘-4-일이다.
본 발명의 추가의 구현예가 하기 제시된다:
2) 본 발명의 제 2 구현예는 또한 하기 식 II 의 화합물인, 구현예 1) 에 따른 식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00003
[식 중,
고리 A 는 1,4-페닐렌, 또는 피리딘-2,5-디일이고 (이때, X 는 바람직하게는 위치 2 에서 부착됨);
R 은 (C1-5)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 또는 (C1-3)알킬-SO2- (특히, 트리플루오로메틸) 을 나타내고;
· X 는 -NR4- 를 나타내며, 이때 R4 는 수소 또는 메틸; 또는 -O- 를 나타내고;
R3 은 하기를 나타내거나:
▷ 피페리딘-4-일로서, 이는 (C1-4)알킬로 질소에서 임의 치환됨;
▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택됨) 로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 특히 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로부터 선택됨;
▷ 10-원 헤테로아릴 (특히, 퀴놀리닐) 로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬로부터 선택됨;
▷ 미치환 페닐; 또는
▷ 4-히드록시-3-(디에틸아미노-메틸)-페닐;
· 또는 X 는 직접 결합을 나타내고,
R3 은 하기를 나타내거나:
▷ 4-[(C1-4)알킬]-피페라진-1-일 또는 피롤리딘-1-일; 또는
▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴 (특히, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택됨) 로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 (C1-4)알킬로 모노-치환됨;
· 또는 X 는 -O- 를 나타내고, R3 은 -(C2-4)알킬렌-NR10R11 을 나타내며, 이때 R10 및 R11 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내고;
R2 는 하기를 나타냄:
· -(C2-4)알킬렌-NR12R13 으로서, R12 및 R13 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내거나, R12 및 R13 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성함; 또는
· (C3-7)시클로알킬로서, 이는 NR14R15 로 모노-치환되며, 이때 R14 및 R15 는 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내거나, R14 및 R15 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성함; 또는
· 헤테로시클릴로서, 이때 상기 헤테로시클릴은 하나의 고리 질소 원자를 포함하는 4- 내지 7-원 포화 모노시클릭 또는 7- 내지 11-원 포화 바이시클릭 카르보시클릭 고리이고; 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 임의의 플루오로 치환기를 보유할 수 있고; 상기 헤테로시클릴은 하기로부터 선택되는 치환기로 상기 고리 질소 원자에서 치환됨:
▷ (C1-6)알킬,
▷ (C2-3)플루오로알킬;
▷ -(C2-4)알킬렌-(C1-4)알콕시;
▷ -(C2-4)알킬렌-NR16R17 로서, 이때 R16 및 R17 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타냄;
▷ (C3-7)시클로알킬;
▷ -(C1-3)알킬렌-(C3-7)시클로알킬;
▷ 바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸;
▷ 피페리딘-4-일로서, 이때 상기 피페리딘기는 (C1-4)알킬로 질소 원자에서 치환됨;
▷ 2,2-디페닐에틸;
▷ 3-디에틸아미노메틸-4-히드록시-벤질;
▷ -(C1-3)알킬렌-페닐로서, 이때 페닐기가 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 및 (C1-3)플루오로알킬 (특히, 벤질, 4-메틸벤질, 4-시아노벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-메톡시벤질, 4-트리플루오로메틸-벤질, 1-페닐-에틸, 또는 2-페닐-에틸) 로부터 선택됨; 및
▷ -(C1-3)알킬렌-헤테로아릴로서, 이때 헤테로아릴은 5- 내지 10-원 헤테로아릴 (특히, 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 이미다조피리디닐, 벤지미다졸릴, 인돌릴로부터 선택됨) 이고; 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 페닐, 및 -(CO)-(C1-4)알킬로부터 선택됨].
3) 추가의 구현예는 고리 A 가 1,4-페닐렌, 또는 피리딘-2,5-디일이고 X 가 위치 2 에서 부착된, 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
4) 추가의 구현예는 각각 R1 이 4-트리플루오로메틸페닐을 나타내고 R 이 트리플루오로메틸을 나타내는, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
5) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
· X 는 -NR4- 를 나타내며, 이때 R4 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3 은 하기를 나타내거나:
▷ 피페리딘-4-일로서, 이는 (C1-3)알킬로 질소에서 임의 치환됨;
▷ 피리디닐 및 피리미디닐 (특히, 피리디닐, 특히 피리딘-4-일) 로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 및 플루오로 (특히, 미치환, 또는 메틸로 모노-치환됨) 로부터 선택됨;
▷ 퀴놀리닐로서, 이는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 클로로, 및 트리플루오로메틸로부터 선택됨;
▷ 4-히드록시-3-(디에틸아미노-메틸)-페닐;
· 또는 X 는 직접 결합을 나타내고,
R3 은 하기를 나타내거나:
▷ 4-[(C1-4)알킬]-피페라진-1-일 또는 피롤리딘-1-일; 또는
▷ 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 메틸로 모노-치환됨;
· 또는 X 는 -O- 를 나타내고, R3 은 디메틸아미노프로필을 나타냄.
6) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
· X 는 -NR4- 를 나타내며, 이때 R4 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R3 은 하기를 나타냄:
▷ 피페리딘-4-일로서, 이는 (C1-3)알킬로 질소에서 임의 치환됨; 또는
▷ 피리디닐 및 피리미디닐 (특히, 피리디닐, 특히 피리딘-4-일) 로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 및 플루오로 (특히, 미치환, 또는 메틸로 모노-치환됨) 로부터 선택됨.
7) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
· R2 는 2-디메틸아미노-에틸, 2-디메틸아미노-1-메틸-에틸, 3-디메틸아미노-프로필, 3-(모르폴린-4-일)-프로필, 4-디메틸아미노-시클로헥실, 또는 4-(피롤리딘-1-일)-시클로헥실을 나타내거나;
· 또는 R2 는 헤테로시클릴을 나타내며, 이때 상기 헤테로시클릴은 하나의 고리 질소 원자를 포함하는 4- 내지 7-원 포화 모노시클릭 또는 7- 내지 11-원 포화 바이시클릭 카르보시클릭 고리이고; 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 임의의 플루오로 치환기을 보유할 수 있고; 상기 헤테로시클릴은 하기로부터 선택되는 치환기로 상기 고리 질소 원자에서 치환됨:
▷ 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 3-메틸부틸;
▷ 3,3,3-트리플루오로프로필;
▷ 2-메톡시-1-메틸-에틸;
▷ 2-디메틸아미노-에틸;
▷ 시클로프로필, 시클로펜틸;
▷ 시클로프로필-메틸;
▷ 바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸;
▷ 1-메틸-피페리딘-4-일;
▷ -(C1-3)알킬렌-페닐로서, 이때 페닐기는 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, 및 트리플루오로메틸 (특히, 벤질, 4-메틸벤질, 4-시아노벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-메톡시벤질, 4-트리플루오로메틸-벤질, 1-페닐-에틸, 또는 2-페닐-에틸) 로부터 선택됨;
▷ -(CH2)-헤테로아릴로서, 이때 헤테로아릴은 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 이미다조피리디닐, 벤지미다졸릴, 및 인돌릴로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 메틸로 모노- 또는 디-치환됨.
8) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R2 가 -(C0-2)알킬렌-헤테로시클릴을 나타내는 경우, 상기 기는 직접 결합된 헤테로시클릴이며 (즉, -(C0-2)알킬렌- 기는 구현예 2) 또는 7) 의 화합물에 정의된 바와 같이 부재임), 이때 상기 헤테로시클릴은 아제티디닐 (특히, 아제티딘-3-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-3-일), 피페리디닐 (특히, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일), 및 아제파닐 (특히, 아제판-3-일, 아제판-4-일); 및 바이시클릭 헤테로시클릴기인 2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일, 및 3-아자-스피로[5.5]운데-9-실로부터 선택되고; 상기 헤테로시클릴이 피페리디닐인 경우, 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소 원자 (특히, 위치 3 의 고리 탄소 원자) 에 부착된 하나의 임의의 플루오로 치환기를 보유할 수 있고; 상기 헤테로시클릴은 명백히 정의된 바와 같이 고리 질소 원자에서 치환됨.
9) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R2 가 -(C0-2)알킬렌-헤테로시클릴을 나타내는 경우, 상기 기는 직접 결합된 헤테로시클릴이며 (즉, -(C0-2)알킬렌- 기는 구현예 2) 또는 7) 의 화합물에 정의된 바와 같이 부재임), 이때 상기 헤테로시클릴은 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 3-플루오로-피페리딘-4-일, 2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 및 3-아자-스피로[5.5]운데-9-실로부터 선택되고; 상기 헤테로시클릴은 독립적으로 명백히 정의된 바와 같이 고리 질소 원자에서 치환됨.
10) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R2 는 아제티디닐 (특히, 아제티딘-3-일), 피롤리디닐 (특히, 피롤리딘-3-일), 피페리디닐 (특히, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일), 아제파닐 (특히, 아제판-3-일, 아제판-4-일), 2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일, 및 3-아자-스피로[5.5]운데-9-실로부터 선택되는 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 헤테로시클릴이 피페리디닐인 경우, 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 임의의 플루오로 치환기를 보유할 수 있고 [특히, 상기 기는 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 3-플루오로-피페리딘-4-일, 2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 및 3-아자-스피로[5.5]운데-9-실로부터 선택됨]; 상기 헤테로시클릴은 독립적으로 하기로부터 선택되는 치환기로 상기 고리 질소 원자에서 치환됨:
▷ 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 3-메틸부틸;
▷ 3,3,3-트리플루오로프로필;
▷ 2-메톡시-1-메틸-에틸;
▷ 2-디메틸아미노-에틸;
▷ 시클로프로필, 시클로펜틸;
▷ 시클로프로필-메틸;
▷ 바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸;
▷ 1-메틸-피페리딘-4-일;
▷ -(C1-3)알킬렌-페닐로서, 이때 페닐기는 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, 및 트리플루오로메틸 (특히, 벤질, 4-메틸벤질, 4-시아노벤질, 3,4-디클로로벤질, 4-메톡시벤질, 4-트리플루오로메틸-벤질, 1-페닐-에틸, 또는 2-페닐-에틸) 로부터 선택됨; 및
▷ -(CH2)-헤테로아릴로서, 이때 헤테로아릴은 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 이미다조피리디닐, 벤지미다졸릴, 및 인돌릴로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 메틸로 모노- 또는 디-치환됨.
11) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 6) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
R2 는 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 3-플루오로-피페리딘-4-일, 2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 및 3-아자-스피로[5.5]운데-9-실로부터 선택되는 헤테로시클릴을 나타내며; 이때 상기 헤테로시클릴은 독립적으로 시클로펜틸 또는 1-메틸-피페리딘-4-일로 고리 질소 원자에서 치환됨.
12) 따라서, 본 발명은 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 식 I 의 화합물, 또는 그 각각의 종속 항목들을 고려함으로써 구현예 2) 내지 11) 중 어느 하나의 특성들로 추가로 한정되는 상기 화합물; 그 약학적으로 허용가능한 염; 및 약제로서 사용하기 위한, 특히 원생동물 감염, 특히 말라리아의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 특히, 식 I 의 화합물 에 관한 하기 구현예가 따라서 가능하고, 의도되고, 이와 같이 별개 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure pct00004
상기 리스트에서, 수치는 상기 제시된 그 넘버링에 따른 구현예로 칭하고, "+" 는 또 다른 구현예로부터의 종속을 나타낸다. 상이한 별개 구현예는 쉼표로 분리된다. 다시 말해, 예를 들어 "11+5+1" 은 구현예 1) 에 종속하는 구현예 5) 에 종속하는 구현예 11) 로 칭하는데, 즉 구현예 "11+5+1" 은 구현예 5) 및 11) 의 특성들로 추가로 한정되는 구현예 1) 의 화합물에 상응한다.
13) 구현예 1) 에 따른 특정한 화합물이 하기로부터 선택된다:
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-피페리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(S)-피페리딘-3-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(2-메틸-옥사졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(1-페네틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(2,2-디페닐-에틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-[1-(1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-[1-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(4-시아노-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(1-아세틸-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(1-피리미딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-[1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(2,5-디메틸-옥사졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-[1-(4-메틸-티아졸-5-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(2-메틸-옥사졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-티아졸-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-[1-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-피리미딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-피리미딘-5-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-[1-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(3-디메틸아미노메틸-4-히드록시-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(3-디에틸아미노메틸-4-히드록시-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((S)-1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((R)-1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아제판-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((S)-1-시클로펜틸-피페리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((R)-1-시클로펜틸-피페리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-아제판-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[(S)-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[(R)-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(3-메틸-부틸)-아제판-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[(3aR,6aS)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-아자-스피로[5.5]운데-9-실]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((3aR,6aS)-2-시클로펜틸-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-시클로펜틸-3-아자-스피로[5.5]운데-9-실)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[(3aR,6aS)-2-(3-메틸-부틸)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[3-(3-메틸-부틸)-3-아자-스피로[5.5]운데-9-실]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아제판-3-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-아제판-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(3-메틸-부틸)-아제판-3-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(2-시클로펜틸-2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[2-(3-메틸-부틸)-2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((3R,4S)-1-시클로펜틸-3-플루오로-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((3R,4S)-3-플루오로-1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((3S,4S)-3-플루오로-1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((3S,4S)-1-시클로펜틸-3-플루오로-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[(3S,4S)-3-플루오로-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((S)-1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((S)-1-이소프로필-피페리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2,8-비스-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(피리미딘-5-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(피리미딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(4-페닐아미노-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메톡시-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-3-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(7-클로로-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-아제티딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-{6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(피리미딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[6-(피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[6-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((R)-1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((S)-1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-((S)-1-이소프로필-피페리딘-3-일)-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-{3-[메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아미노]-벤질}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[3-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[3-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[3-(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[3-(피리미딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[3-(피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[6-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-피리딘-2-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-{6-[메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아미노]-피리딘-2-일메틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[6-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[6-(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[6-(피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(메틸-피리딘-3-일-아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-{5-[메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[5-(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(피리미딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[3-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-이소프로폭시-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-tert-부틸-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-에틸-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-메톡시-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(2-메톡시-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-클로로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(3-클로로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(2-클로로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(3-플루오로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(2-플루오로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-p-톨릴-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-m-톨릴-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-o-톨릴-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-아크릴아미드;
(E)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일메틸)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-{4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-벤질}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-{4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-벤질}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(4-시아노-페닐)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-페닐-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-{4-[메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아미노]-벤질}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(3-디에틸아미노메틸-4-히드록시-페닐아미노)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일메틸)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일메틸)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일메틸]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(4-디메틸아미노-시클로헥실)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(4-디메틸아미노-시클로헥실)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(4-피롤리딘-1-일-시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(4-피롤리딘-1-일-시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(피리딘-4-카르보닐)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(4-피리딘-3-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-티아졸-5-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(4-피리미딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(4-피리미딘-5-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(피리딘-4-일옥시)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일옥시)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
(E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-아크릴아미드; 및
(E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-아크릴아미드.
구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 식 I 및 II 의 화합물, 및 그 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 장내 (예컨대, 특히 경구) 또는 비경구 (국소 적용 또는 흡입 포함) 투여를 위한 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있고, 본원에 언급된 질환, 예컨대 말라리아 감염, 또는 기타 원충감염증, 예컨대 수면병, 샤가스병, 아메바증, 편모충증, 트리코모나스증, 톡소플라스마증, 및 레쉬마니아증; 특히 말라리아의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
기재된 식 I 의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료적으로 가치있는 물질과 조합함으로 적합한, 무독성, 불활성, 약학적으로 허용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 목적한다면 통상의 약학적 아쥬반트(adjuvant) 와 함께 생약 투여 형태로 하여, 약학 조성물의 제조가 당업자에 친숙한 방식으로 시행될 수 있다 (예를 들어, [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 발행]] 참조).
하나의 구현예에서, 본 발명은 본원에 언급된 질환, 예컨대 특히 말라리아의 치료 또는 예방 방법으로서, 상기 방법이 약학적 활성량의 식 I 의 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물의 투여량은 하루 1 mg 내지 1000 mg, 특히 하루 5 mg 내지 500 mg, 더 특히 하루 25 mg 내지 400 mg, 특히 하루 50 mg 내지 200 mg 이다.
어떠한 의심도 피하기 위해, 화합물이 특정한 질환의 예방 또는 치료에 유용한 것으로 기재된 경우, 상기 화합물은 마찬가지로 본원에 언급된 질환, 예컨대 특히 말라리아의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기에 적합하다.
구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물, 또는 상기 언급된 약학 조성물은 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질, 예를 들어 기타 항말라리아제, 예컨대 퀴놀린 (예, 퀴닌, 클로로퀸, 아모디아퀸, 메플로퀸, 프리마퀸, 및 타페노퀸), 퍼옥시드 항말라리아제 (예, 아르테미시닌, 아르테메테르, 및 아르테수네이트), 피리메타민-술파독신 항말라리아제 (예, Fansidar®), 히드록시나프토퀴논 (예, 아토바쿠온), 아크롤린-유형 항말라리아제 (예, 피로나리딘), 또는 기타 항원생동물제, 예컨대 에틸스티바민, 히드록시스틸바미딘, 펜타미딘, 스틸바미딘, 퀴나피라민, 퓨로마이신, 프로파미딘, 니푸르티목스, 멜라르소프롤, 니모라졸, 니푸록심, 아미니트로졸 등과의 조합으로 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 임의로는 본원에 언급된 질환, 예컨대 특히 말라리아의 예방 및/또는 치료를 위한 선행 단락에 언급된 것들과 같은 하나 이상의 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합으로 사용하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 식 I 의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
식 I 의 화합물의 제조
식 I 의 화합물을 하기 제시되는 방법, 실시예에 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 가변적일 수 있지만, 상기 조건은 정기적인 최적 절차로 당업자에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 식 I 의 화합물을 달리 명백히 언급되지 않는한 R1 내지 R17, X, 및 A 가 식 I 에 정의된 바와 같은, 하기 나열되는 반응의 일반 순서에 따라 제조할 수 있다.
식 I 의 화합물을 반응식 1 에 기재된 합성 경로에 따라 제조할 수 있다. 따라서, 구조 1 의 중간체를 시판 또는 익히 공지된 카르복실산 2 와 커플링제, 예컨대 EDC, TBTU, 디이소프로필카르보디이미드, HATU, DCC, Ghosez 시약 등의 존재 하에, 염기, 예컨대 NEt3, DIPEA, 또는 피리딘의 존재 하에 축합시켜 식 I 의 화합물을 형성한다. 구조 1 의 중간체를 환원제, 예컨대 NaBH4, 또는 NaBH(OAc)3 의 존재 하에 알데히드 3 및 아민 4 사이의 환원성 아미노화에 의해 제조한다. 아민 4 가 염, 예컨대 히드로클로라이드 염인 경우, 염기, 예컨대 NEt3 또는 DIPEA 를 환원성 아미노화 동안 첨가한다.
Figure pct00005
대안적으로, 식 I 의 화합물을 반응식 2 에 나타낸 순서에 따라 합성한다. 식 I 의 화합물을 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, 리간드, 예컨대 X-phos, 염기, 예컨대 NaOtBu 및 용매, 예컨대 디옥산의 존재 하에 구조 5 의 브로마이드 및 아민 6 (이때, 예를 들어 고리 A 는 페닐렌 또는 피리딘-디일을 나타내고, X 는 NR4 를 나타냄) 사이의 Buchwald-Hartwig 교차-커플링에 의해 수득한다.
환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBH(OAc)3 의 존재 하의 아민 4 및 알데히드 7 사이의 환원성 아미노화를 통해 아민 8 을 수득한다. 아민 4 가 염, 예컨대 히드로클로라이드 염인 경우, 염기, 예컨대 NEt3 또는 DIPEA 를 환원성 아미노화 동안 첨가한다. 아민 8 을 시판 또는 익히 공지된 카르복실산 2 와 커플링제, 예컨대 EDC, TBTU, 디이소프로필카르보디이미드, HATU, DCC, Ghosez 시약 등의 존재 하에 염기, 예컨대 NEt3, DIPEA, 또는 피리딘의 존재 하에 축합시켜 구조 5 의 화합물을 형성한다.
Figure pct00006
또 다른 양태에서, 구조 5 의 브로마이드를 염기, 예컨대 Na2CO3 또는 K3PO4, 및 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4, 또는 Pd(OAc)2 및 (S)-Phos 의 존재 하에 적절한 보론산 또는 보론산 에스테르 유도체 9 (이때, RB 는 수소 또는 피나콜을 나타내고, RC 는 적절한 5- 또는 6-원 헤테로아릴 라디칼을 나타냄) 와의 Suzuki 교차-커플링에 참여시켜 식 I-A 의 화합물 (이때, X 는 결합을 나타냄) 을 수득할 수 있다 (반응식 3).
Figure pct00007
추가의 양태에서, 식 I 의 화합물을 환원제, 예컨대 NaHB(OAc)3 의 존재 하에 구조 10 의 아민 및 적절한 알데히드 또는 케톤 11 사이의 환원성 아미노화를 통해 수득할 수 있다 (반응식 4). 11 이 케톤인 경우, 루이스산 또는 AcOH 를 사용하는 활성화를 필요로 할 수 있다. 당업자에 공지된 반응 조건을 적용하면서, 구조 10 의 중간체를 중간체 12 로부터 보호기 (PG) 의 제거 후에 수득한다. 바람직하게는, PG 는 tert-부톡시카르보닐과 같은 기이다. tert-부톡시카르보닐기를 산성 조건 하에 절단한다. 화합물 12 를 커플링제, 예컨대 EDC, TBTU, 디이소프로필카르보디이미드, HATU, DCC, Ghosez 시약 등의 존재 하에, 염기, 예컨대 NEt3, DIPEA, 또는 피리딘의 존재 하에 아민 13 및 시판 또는 익히 공지된 카르복실산 2 사이의 축합으로 수득한다. 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBH(OAc)3 의 존재 하에 아민 14 (이때, L 은 (C0-2)알킬을 나타냄) 및 알데히드 3 사이의 환원성 아미노화를 통해 아민 13 을 수득한다. 아민 14 가 염, 예컨대 히드로클로라이드 염인 경우, 염기, 예컨대 NEt3 또는 DIPEA 를 환원성 아미노화 동안 첨가한다.
Figure pct00008
시판되지 않는다면, 알데히드 3 을 반응식 5 에 따라 제조할 수 있다. 브로마이드 15 (이때, 예를 들어 고리 A 는 페닐렌 또는 피리딘-디일을 나타냄) 는 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3, 리간드, 예컨대 X-phos, 염기, 예컨대 NaOtBu 및 용매, 예컨대 디옥산의 존재 하에 아민 6 과의 Buchwald-Hartwig 교차-커플링을 겪는다. 산, 예컨대 파라-톨루엔술폰산의 존재 하에 물 및 THF 의 혼합물 중에 수득한 중간체 16 을 가열함으로써 알데히드 3-A 를 수득한다.
Figure pct00009
아민 4 는 시판되거나, 당업계에 공지되어 있거나, 반응식 6 에 따라 수득가능하다.
시클릭 아민 17 은 환원제, 예컨대 NaHB(OAc)3 의 존재 하에 적절한 알데히드 또는 케톤 11 과의 환원성 아미노화를 겪어 보호된 아민 18 을 수득한다. 11 이 케톤인 경우, 루이스산 또는 AcOH 를 사용하는 활성화를 필요로 할 수 있다. 당업자에 공지된 반응 조건을 적용하면서, 아민 4-A 를 화합물 18 로부터 보호기 (PG) 의 제거 후에 수득한다. 바람직하게는, PG 는 tert-부톡시카르보닐과 같은 기이다. tert-부톡시카르보닐기를 산성 조건 하에 절단한다.
Figure pct00010
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 모든 용매 및 시약은 달리 언급되지 않는한 시판 업체로부터 입수한 것으로 사용된다. 모든 온도는 섭씨도로 나타내고, 압력은 mbar 로 나타낸다. 달리 언급되지 않는한, 반응은 실온 (r.t.) 에서 실시된다. 혼합물에서, 액체 형태의 용매 또는 용리액 또는 시약 혼합물의 부의 관계식은 달리 지시되지 않는한 부피 관계식 (v/v) 으로 제시된다.
식 I 또는 II 의 화합물이 입체이성질체들, 예컨대 특히 거울상이성질체들의 혼합물 형태로 수득될 때마다, 입체이성질체는 당업자에 공지된 방법을 사용해 분리될 수 있다: 예를 들어 부분입체이성질체 염의 형성 및 분리, 또는 Daicel ChiralPak AD-H (5 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5 μm) 컬럼, Daicel ChiralCel OD (10 μm) 컬럼, Daicel ChiralPak IA (5 μm) 컬럼, Daicel ChiralPak IB (5 μm) 컬럼, Daicel ChiralPak IC (5 μm) 컬럼, 또는 (R,R)-Whelk-01 (5 μm) 컬럼과 같은 키랄 고정상으로의 HPLC 에 의함. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 용리액 A (EtOH, 트리에틸아민 및/또는 디에틸아민과 같은 염기, 또는 TFA 와 같은 산의 유무 하에) 및 용리액 B (헵탄) 의 등용매 혼합물이다.
실험부
일반적인 조건:
분석 HPLC 조건:
LC-MS 1:
LC-MS-조건: 분석. 펌프: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Waters SQ Detector, DAD: Acquity UPLC PDA Detector, ELSD: Acquity UPLC ELSD. 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1x50 mm (Waters), 60℃ 로 Acquity UPLC Column Manager 에서 온도조절. 용리액: A: H2O + 0.05% 포름산 또는 TFA; B: MeCN + 0.045% 포름산 또는 TFA. 방법: 구배: 2.0 분에 걸쳐 2% B 98% B. 유속: 1.0 ml/분. 검출: UV 214 nm 및 ELSD, 및 MS (RT 는 분으로 제시됨).
LC-MS 1FA: 용리액: A: H2O + 0.05% 포름산; B: MeCN + 0.045% 포름산
LC-MS 1TFA: 용리액: A: H2O + 0.05% TFA; B: MeCN + 0.045% TFA
LC-MS2 내지 LC-MS4:
HPLC/MS 분석을 Dionex Ultimate 3000 RS Photodiode Array Detector, Dionex Ultimate 3000RS 펌프 및 Dionex MSQ+ 질량 분석계가 구비된 Ultimate 3000RS Dionex HPLC 기기에서 수행한다.
LC 체류 시간을 하기 용리 조건을 사용해 수득한다:
- LC-MS 2: Waters X-Bridge C18 컬럼 (4.6x30 mm, 2.5 μm, Waters) 에서의 분석 HPLC; 물/0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) 의 1.5 분에 걸친 5% 에서 95% B 로의 선형 구배; 유속 4.5 mL/분, 215 nm 에서 검출.
- LC-MS 3: Waters X-Bridge C18 컬럼 (4.6x30 mm, 2.5 μm, Waters) 에서의 분석 HPLC; 수중의 NH3 (1.0 ml/l) (A) 및 MeCN (B) 의 1.5 분에 걸친 5% 에서 95% B 로의 선형 농도 증가; 유속 4.5 mL/분, 215 nm 에서 검출
- LC-MS 4: Zorbax® SB-AQ 컬럼 (4.6x50 mm, 3.5 μm, Agilent) 에서의 분석 HPLC; 물/0.04% TFA (A) 및 MeCN (B) 의 1.5 분에 걸친 5% 에서 95% B 로의 선형 구배; 유속 4.5 mL/분, 215 nm 에서 검출.
분취 HPLC 조건:
분취 HPLC/MS 정제를 Waters Xbridge C18 또는 Waters Atlantis T3 컬럼을 사용하는, Gilson 215 오토샘플러, Gilson 333/334 펌프, Finnigan AQA MS 검출기 시스템, 및 Dionex UV 검출기가 구비된 Gilson HPLC 시스템에서 수행한다 (물/포름산 0.02% (A) 및 MeCN (B) (산성 조건) 또는 물/암모니아 0.02% (A) 및 MeCN (B) (염기성 조건) 의 선형 구배).
플래시 크로마토그래피
플래시 크로마토그래피 정제를 SiO2 60 (230-400 mesh, 입자 크기 40-63 μm) (Fluka) 을 사용해 수행한다.
Flashmaster 정제를 Buechi 시스템 (Buechi Fraction Collector C-660, Buechi Pump Manager C-615, Buechi Pump Module C-605) 을 사용해 수행한다.
축약어 (본원에서 하기 및 상기 설명에서 사용된 바와 같음)
Ac 아세틸
AcOEt 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
aq. 수성
Ar 아르곤
Boc tert-부틸옥시카르보닐
CC 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피
comb. 수합
conc. 진한
DBU 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센
DCC 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA 디메틸아세트아미드
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept 헵탄
HOAT 7-아자-1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법
M 몰농도 [mol L-1]
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분(들)
MS 질량 분광법
N 용액의 노르말농도
org. 유기
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
prep. 분취
quant. 정량
r.t. 실온
RT 체류 시간
sat. 포화
Si-DCC 중합체 지지된 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
SK-CC02-A 클로로-2-(디메틸아미노메틸)-페로센-1-일-(디노르보닐포스핀)팔라듐
soln. 용액
S-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
UV 자외선
Vis 가시광선
X-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐
일반적인 방법 및 실시예
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시하지만, 그 범주를 결코 제한하지 않는다. 우선, 실시예 식 I 의 화합물의 합성이 기재된 후에, 중간체 및 출발 물질의 합성의 설명이 기재된다. 실험부에서 사용될 때마다, 일반 구조 1, 2, 3 등은 식 I 의 화합물의 제조의 선행하는 일반 설명에 기재된 각각의 구조로 칭한다. (±) 로 나타낸 화합물은 라세믹 혼합물로서 제조된다.
식 I 의 화합물의 제조를 위한 일반적인 방법:
Boc 탈보호
DCM (100 mL) 중의 4-{[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-[(E)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.57 g, 4.33 mmol, 1.0 eq.) 의 빙냉 용액에 디옥산 중의 4 M HCl (10 mL) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: X-bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 Boc-보호된 아민 12 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 1 에 나열되어 있다.
Figure pct00011
환원성 아미노화
방법 A: DCM/MeOH 1:1 (1 mL) 중의 (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-피페리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (57 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 및 4-트리플루오르메틸벤즈알데히드 (35 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq.) 의 용액에 아세트산 (6 μL, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 30 분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (42 mg, 0.2 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 21 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (0.5 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 r.t. 에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: X-bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 구조 10 의 아민 및 상응하는 알데히드 또는 케톤 11 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 2 에 나열되어 있다.
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
방법 B: DCM (1 mL) 중의 (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-피페리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (50 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 시클로프로판카르복스알데히드 (7 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 20 분 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (42 mg, 0.20 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (1 mL) 및 DCM (1 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 r.t. 에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성상을 DCM (5x1 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: X-bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 구조 10 의 아민 및 상응하는 알데히드 또는 케톤 11 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 3 에 나열되어 있다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
방법 C: 아세토니트릴 (1.0 mL) 중의 3-디메틸아미노메틸-4-히드록시-벤즈알데히드 (22 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 아세토니트릴/DMF 1:1 (2 mL) 중의 (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-피페리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (60 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (39 mg, 0.18 mmol, 1.5 eq.) 를 적가하고, 반응 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 3-디메틸아미노메틸-4-히드록시-벤즈알데히드 (22 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq.) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (51 mg, 0.24 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁물을 여과하고, 그 여과물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 구조 10 의 아민 및 상응하는 알데히드 11 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 4 에 나열되어 있다.
Figure pct00021
방법 D: 아세토니트릴 (1 mL) 중의 (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(S)-피페리딘-3-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (42 mg, 0.085 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 N-메틸-4-피페리돈 (10 μL, 0.079 mmol, 0.9 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 r.t. 에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (25 mg, 0.12 mmol, 1.4 eq.) 를 적가하고, 반응 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 isolute H-NM 을 통해 여과하고, prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 구조 10 의 아민 및 상응하는 알데히드 또는 케톤 11 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 5 에 나열되어 있다.
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
방법 E: MeCN (2 mL) 중의 (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(S)-피페리딘-3-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (50 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 아세트알데히드 (6 μL, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 2 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (32 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 구조 10 의 아민 및 상응하는 알데히드 또는 케톤 11 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 6 에 나열되어 있다.
Figure pct00027
실시예 84: (±)-(E)-N-[1-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드
DCM (1 mL) 중의 (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-피페리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (59 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 의 용액에 메톡시아세톤 (9 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 및 AcOH (6 μL, 0.10 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (42 mg, 0.20 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (1 mL) 및 DCM (1 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 r.t. 에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성상을 DCM (5x1 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: X-bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
LC-MS 1TFA: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 567.4
Buchwald 교차-커플링
방법 A: 디옥산 (1.5 mL) 중의 (E)-N-(4-브로모-벤질)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (161 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq.) 의 용액에 4-아미노-2-메틸키놀린 (48 mg, 0.30 mmol, 1.00 eq.) 및 나트륨 tert-부톡시드 (43 mg, 0.45 mmol, 1.50 eq.) 를 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 N2 로 탈기시켰다. 용액을 105 ℃ 로 가열하였다. N2 로 사전 탈기시킨 디옥산 (1 mL) 중의 Pd 촉매 Solvias SK-CC02-A (9 mg, 0.02 mmol, 0.05 eq.) 의 용액을 고온 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 18 시간 동안 105 ℃ 로 가열하였다. 반응 혼합물을 r.t. 로 냉각시키고, Celite 를 통해 여과하였다. Celite 를 디옥산으로 헹구고, 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 아민 6 및 상응하는 구조 5 의 브로마이드로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 7 에 나열되어 있다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
방법 B: 디옥산 (1.5 mL) 중의 (E)-N-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (100 mg, 0.19 mmol, 1.00 eq.), 나트륨 tert-부톡시드 (22 mg, 0.23 mmol, 1.25 eq.) 및 4-아미노피리딘 (18 mg, 0.19 mmol, 1.00 eq.) 의 용액을 15 분 동안 N2 로 탈기시킨 후, X-Phos (9 mg, 0.02 mmol, 0.10 eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (8.5 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 N2 로 다시 탈기시킨 후, 105 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 r.t. 로 냉각시키고, Celite 를 통해 여과하였다. 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 아민 6 및 상응하는 구조 5 의 브로마이드로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 8 에 나열되어 있다.
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
방법 C: 디옥산 (1 mL) 중의 (E)-N-(3-브로모-벤질)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (51 mg, 0.10 mmol, 1.00 eq.) 및 메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아민 (15 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 의 Ar 하의 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) (4.6 mg, 0.005 mmol, 0.05 eq.), X-Phos (4.8 mg, 0.01 mmol, 0.10 eq.), 및 tBuONa (14 mg, 0.14 mmol, 1.40 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 상기 혼합물을 105 ℃ 에서 3 시간 동안 및 추가로 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 중성 알루미나를 통해 여과하고, 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 아민 6 및 상응하는 구조 5 의 브로마이드로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 9 에 나열되어 있다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
아미드 커플링
방법 A: DMF (1 mL) 중의 (2E)-3-[4-(프로판-2-일옥시)페닐]프로프-2-에노산 (21 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.), {4-[(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-메틸]-페닐}-메틸-피리딘-4-일-아민 (39 mg, 0.10 mmol, 1.0 eq.), 및 HOAT (16 mg, 0.12 mmol, 1.2 eq.) 의 용액에 Si-DCC (300 mg, 0.30 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가하였다. 반응물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 r.t. 로 냉각시키고, PI-HCO3 (97 mg, 0.20 mmol, 2.0 eq.) 및 PI-DETA (38 mg, 0.30 mmol, 3.0 eq.) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 2 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고체를 DCM/MeOH 1:1 로 헹구었다. 그 여과물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 구조 1 의 아민 및 상응하는 산 2 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 10 에 나열되어 있다.
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
방법 B: DMF (1 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)신남산 (40 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.) 의 현탁물에 DIPEA (95 μL, 0.55 mmol, 3.0 eq.) 및 TBTU (71 mg, 0.22 mmol, 1.2 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 30 분 동안 교반하였다. DMF (1 mL) 중의 N,N-디메틸-N'-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-프로판-1,3-디아민 (55 mg, 0.18 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 구조 1 의 아민 및 상응하는 산 2 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 11 에 나열되어 있다.
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
방법 C: DCM (1 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)신남산 (30 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 N-에틸디이소프로필아민 (71 μL, 0.42 mmol, 3.0 eq.) 및 TBTU (45 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 1 시간 동안 교반하였다. 메틸-(4-{[(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일메틸)-아미노]-메틸}-페닐)-피리딘-4-일-아민 (57 mg, 0.14 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 구조 1 의 아민 및 상응하는 산 2 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 12 에 나열되어 있다.
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 195: (E)-N-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 포르메이트
DCM (1.5 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)신남산 (29 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 N-에틸디이소프로필아민 (69 μL, 0.40 mmol, 3.0 eq.) 및 TBTU (43 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 1 시간 동안 교반하였다. (4-{[1-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일아미노]-메틸}-페닐)-메틸-피리딘-4-일-아민 (49 mg, 0.13 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 산성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
LC-MS 1TFA: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 566.5
Suzuki 교차-커플링
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (10.4 mg, 0.01 mmol, 0.05 eq.) 및 (E)-N-(4-브로모-벤질)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (96 mg, 0.18 mmol, 1.00 eq.) 를 아세토니트릴 (1 mL) 중에 현탁시켰다. 현탁물을 15 분 동안 N2 로 탈기시켰다. 이후, 0.4 M 수성 Na2CO3 (2.25 mL, 0.90 mmol, 5.00 eq.) 및 2-메틸피리딘-4-보론산 (26 mg, 0.18 mmol, 1.00 eq.) 의 탈기 용액을 차례차례 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 N2 로 탈기시켰다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t. 로 냉각시키고, Celite 를 통해 여과하였다. 그 여과물을 농축시키고, 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 보론산으로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 13 에 나열되어 있다.
표 13
Figure pct00047
환원성 아미노화 및 이후의 아미드 커플링
방법 A: DCM (7 mL) 중의 1-시클로펜틸피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (48 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.), 4-(4-이소프로필피페라진-1-일)벤즈알데히드 (22 mg, 0.18 mmol, 0.9 eq.), 및 DIPEA (0.1 mL, 0.60 mmol, 3.0 eq.) 의 용액을 r.t. 에서 10 분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (85 mg, 0.40 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다.
DMF (1.5 mL) 중의 잔류물의 용액에 DMF (0.5 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)신남산 (43 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (37 mg, 0.30 mmol, 1.5 eq.) 의 용액을 첨가하였다. EDC (38 mg, 0.20 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 60 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 아민 4 (또는 상응하는 염) 및 상응하는 알데히드로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 14 에 나열되어 있다.
Figure pct00048
Figure pct00049
방법 B: DCM (7 mL) 중의 1-시클로펜틸피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (80 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq.), 4-(피리딘-4-일옥시)-벤즈알데히드 (66 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq.), 및 DIPEA (0.17 mL, 1.00 mmol, 3.0 eq.) 의 용액을 r.t. 에서 10 분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (141 mg, 0.66 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다.
DMF (1.0 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)신남산 (72 mg, 0.33 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 DIPEA (85 μL, 0.50 mmol, 1.5 eq.) 및 HATU (151 mg, 0.40 mmol, 1.2 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 15 분 동안 교반하였다. DMF (1.0 mL) 중의 이전 잔류물의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 아민 4 (또는 상응하는 염) 및 상응하는 알데히드로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 15 에 나열되어 있다.
Figure pct00050
방법 C: DCM (2 mL) 중의 1-디메틸아미노-2-프로필아민 (31 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.), 4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤즈알데히드 (64 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.), 및 DIPEA (51 μL, 0.30 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 r.t. 에서 10 분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (127 mg, 0.60 mmol, 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 30 분 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다.
DMF (1.0 mL) 중의 잔류물의 용액에 DMF (1.0 mL) 중의 4-클로로신남산 (66 mg, 0.36 mmol, 1.2 eq.) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (55 mg, 0.45 mmol, 1.5 eq.) 의 용액을 첨가하였다. EDC (58 mg, 0.30 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 60 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켰다.
출발 물질로서 상응하는 아민 4 (또는 상응하는 염) 및 상응하는 알데히드 3 으로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 식 I 의 화합물의 실시예가 하기 표 16 에 나열되어 있다.
Figure pct00051
전구체 및 중간체의 합성을 위한 일반적인 방법:
구조 1 의 아민의 합성을 위한 일반적인 방법
방법 A: 메탄올 (1 mL) 중의 1-시클로펜틸피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (102 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 트리에틸아민 (70 μl, 0.50 mmol, 1.0 eq.) 및 6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-카르브알데히드 (107 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로히드라이드 (30 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.) 를 적가하고, 용액을 r.t. 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, 30 분 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 목적하는 구조 1 의 아민을 수득하였다.
출발 물질로서 상응하는 아민 4 (또는 상응하는 염) 및 상응하는 알데히드 3 으로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 구조 1 의 아민이 하기 표 17 에 나열되어 있다.
Figure pct00052
Figure pct00053
방법 B: 메탄올 (4.5 mL) 중의 1-시클로펜틸피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (307 mg, 1.50 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 트리에틸아민 (0.21 mL, 1.50 mmol, 1.0 eq.) 및 4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤즈알데히드 (318 mg, 1.50 mmol, 1.0 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 보로히드라이드 (89 mg, 2.25 mmol, 1.5 eq.) 를 적가하였다. 냉각 배쓰(bath) 를 제거하고, 용액을 r.t. 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/분, 20 개의 분획 (40 mL), AcOEt-NEt3 (10%) 에서 92% AcOEt-NEt3 (10%) (MeOH 포함)) 로 정제하여 황색 고체로서 목적하는 구조 1 의 아민을 수득하였다.
출발 물질로서 상응하는 아민 4 (또는 상응하는 염) 및 상응하는 알데히드 3 으로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 구조 1 의 아민이 하기 표 18 에 나열되어 있다.
Figure pct00054
Figure pct00055
{4-[(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일아미노)-메틸]-페닐}-피리딘-4-일-메타논의 합성
EtOH (5 mL) 중의 1'-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-아민 히드로클로라이드 (153 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 NEt3 (0.36 mL, 2.61 mmol, 4.0 eq.) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 몇 분 동안 교반한 후, 4-(피리딘-4-카르보닐)-벤즈알데히드 (138 mg, 0.65 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (21 mg, 0.33 mmol, 0.5 eq.) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (21 mg, 0.33 mmol, 0.5 eq) 를 다시 첨가하고, 반응물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 DCM 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 옅은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 3: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 393.2
(±)-{4-[(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일아미노)-메틸]-페닐}-피리딘-4-일-메탄올의 합성
MeOH (1 mL) 중의 {4-[(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일아미노)-메틸]-페닐}-피리딘-4-일-메타논 (60 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq.) 의 빙냉 용액에 NaBH4 (6 mg, 0.15 mmol, 1.0 eq.) 를 적가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 48 시간 동안 교반하였다. NaBH4 (1 mg, 0.03 mmol, 0.2 eq) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 r.t. 에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (1 ml) 및 DCM 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.66 분; [M+H]+ = 395.2
{4-[(1-벤질-피페리딘-4-일아미노)-메틸]-페닐}-메틸-피리딘-4-일-아민의 합성
단계 1: DCM (100 mL) 중의 4-브롬벤즈알데히드 (5.55 g, 30.0 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 4-아미노-1-벤질 피페리딘 (5.71 g, 30.0 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (7.63 g, 36.0 mmol, 1.2 eq.) 를 적가하고, 반응 혼합물을 r.t. 에서 16 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 r.t. 에서 2 시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-브로모-벤질)-아민을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 2: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 359.1
단계 2: DCM (100 mL) 중의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-브로모-벤질)-아민 (10.67 g, 29.7 mmol, 1.00 eq.) 및 트리에틸아민 (6.2 mL, 44.5 mmol, 1.50 eq.) 의 용액에 DCM (40 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.97 g, 36.5 mmol, 1.22 eq.) 의 용액을 N2 하에 첨가하였다. 수득한 현탁물을 r.t. 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (140 mL) 로 희석하였다. 층을 분리시켰다. 수성상을 DCM (2x150 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 물 (1x100 mL), 포화 수성 NaCl 용액 (1x100 mL) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 340 g, 유속: 70 mL/분, Hept. 에서 Hept./AcOEt 1:1) 로 정제하여 무색 오일로서 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-브로모-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 459.0
단계 3: 디옥산 (3 mL) 중의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-(4-브로모-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (459 mg, 1.0 mmol, 1.00 eq.) 의 용액에 4-(메틸아미노)피리딘 (108 mg, 1.0 mmol, 1.00 eq.) 및 나트륨 tert-부톡시드 (144 mg, 1.5 mmol, 1.50 eq.) 를 첨가하였다. 용액을 15 분 동안 N2 로 탈기시켰다. 용액을 105 ℃ 로 가열하였다. N2 로 사전 탈기시킨 디옥산 (2.5 mL) 중의 Pd 촉매 Solvias SK-CC02-A (31 mg, 0.05 mmol, 0.05 eq.) 의 용액을 고온 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 105 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite 를 통해 여과하고, 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/분, 60 개의 분획 (15 mL), Hept/AcOEt/NEt3 (10% NEt3) 80:20 에서 AcOEt/NEt3 (10% NEt3)) 로 정제하여 갈색 검으로서 (1-벤질-피페리딘-4-일)-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 1.04 분; [M+H]+ = 487.0
단계 4: DCM (50 mL) 중의 (1-벤질-피페리딘-4-일)-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.29 g, 6.76 mmol, 1 eq.) 의 빙냉 용액에 디옥산 (18 mL) 중의 4 M HCl 을 첨가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 NaOH 용액에 붓고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 3: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 387.1
구조 5 의 브로마이드의 합성을 위한 일반적인 방법
단계 1: MeOH (12 mL) 중의 (S)-1-시클로펜틸피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드 (1.36 g, 5.99 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 트리에틸아민 (0.83 mL, 5.99 mmol, 1.0 eq.) 및 4-브로모벤즈알데히드 (1.11 g, 5.99 mmol, 1.0 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 보로히드라이드 (354 mg, 8.98 mmol, 1.5 eq.) 를 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 용액을 r.t. 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 30 개의 분획 (45 mL), AcOEt/NEt3 (10% NEt3) 에서 MeOH 4%/AcOEt/NEt3 (10% NEt3)) 로 정제하여 황색 오일로서 (4-브로모-벤질)-((S)-1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일)-아민을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.93 분; [M+H]+ = 323.0
단계 2: DCM (2.0 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)신남산 (134 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 N-에틸디이소프로필아민 (0.32 mL, 1.83 mmol, 3.0 eq.) 및 TBTU (199 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, DCM (2.0 mL) 중의 (4-브로모-벤질)-((S)-1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일)-아민 (200 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 2 일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 목적하는 구조 5 의 브로마이드를 수득하였다.
출발 물질로서 상응하는 아민 4 (또는 상응하는 염) 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 구조 5 의 브로마이드가 하기 표 19 에 나열되어 있다.
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
(E)-N-(4-브로모-벤질)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드의 합성
단계 1: DCM (50 mL) 중의 1-시클로펜틸피페리딘-4-아민 히드로클로라이드 (2.10 g, 11.0 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 4-브롬벤즈알데히드 (2.04 g, 11.0 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.81 g, 13.2 mmol, 1.2 eq.) 를 적가하고, 반응 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 r.t. 에서 2 시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 30 개의 분획 (45 mL), AcOEt/NEt3 (10% NEt3) 에서 MeOH 10%/AcOEt/NEt3 (10% NEt3)) 로 정제하여 밝은 황색 오일로서 N-(4-브로모벤질)-1-시클로펜틸피페리딘-4-아민을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 3: tR = 0.96 분; [M+H]+ = 337.0
단계 2: DMF (25 mL) 중의 N-(4-브로모벤질)-1-시클로펜틸피페리딘-4-아민 (3.71 g, 11.0 mmol, 1.0 eq.) 및 4-(트리플루오로메틸)신남산 (2.39 g, 11.0 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 EDC (3.17 g, 16.6 mmol, 1.5 eq.) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (2.02 g, 16.6 mmol, 1.5 eq.) 을 차례차례 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt 로 희석하였다. 희석 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 (3x), 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 340 g, 유속: 90 mL/분, 80 개의 분획 (45 ml), Hept/AcOEt/NEt3 (10% NEt3) 80:20 에서 AcOEt/NEt3 (10% NEt3)) 로 정제하여 갈색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 535.3
(E)-N-(4-브로모-벤질)-N-(1-시클로펜틸-아제티딘-3-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드의 합성
단계 1: DCM (50 mL) 중의 1-시클로펜틸아제티딘-3-아민 히드로클로라이드 (2.03 g, 9.52 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 4-브롬벤즈알데히드 (1.76 g, 9.52 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.42 g, 11.43 mmol, 1.2 eq.) 를 적가하고, 반응 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 r.t. 에서 2 시간 동안 교반하였다. 층을 분리시키고, 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 340 g, 유속: 90 mL/분, 90 개의 분획 (45 mL), AcOEt/NEt3 (10% NEt3) 100% 에서 95% (MeOH 포함)) 로 정제하여 황색 오일로서 (4-브로모-벤질)-(1-시클로펜틸-아제티딘-3-일)-아민을 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.42 분; [M+H]+ = 309.2
단계 2: DCM (2.0 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)신남산 (105 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 DIPEA (0.25 mL, 1.46 mmol, 3.0 eq.) 및 TBTU (156 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 30 분 동안 교반하였다. 이후, DCM (1.0 mL) 중의 (4-브로모-벤질)-(1-시클로펜틸-아제티딘-3-일)-아민 (150 mg, 0.49 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수중에 부었다. 상기 혼합물을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 50 g, 유속: 40 mL/분, 60 개의 분획 (15 mL), Hept/AcOEt/NEt3 (10% NEt3) 80:20 에서 AcOEt/NEt3 (10% NEt3)) 로 정제하여 황색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 1.08 분; [M+H]+ = 506.9
(E)-N-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드의 합성
EtOH (10 mL) 중의 1'-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-아민 히드로클로라이드 (540 mg, 2 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 트리에틸아민 (0.56 mL, 4 mmol, 2.0 eq.) 및 6-브로모-3-피리딘카르복스알데히드 (372 mg, 2 mmol, 1.0 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 60 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 보로히드라이드 (118 mg, 3 mmol, 1.5 eq.) 를 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 용액을 r.t. 에서 2 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (25 mL) 으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM (2x25 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. DMF (10 mL) 중의 잔류물 및 4-(트리플루오로메틸)신남산 (432 mg, 2 mmol, 1.0 eq.) 의 혼합물에 EDC (575 mg, 3 mmol, 1.5 eq) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (367 mg, 3 mmol, 1.5 eq.) 을 차례차례 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 65 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt (40 mL) 로 희석하였다. 희석 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액 (2x15 mL), 포화 수성 NaCl 용액 (1x15 mL) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 옅은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.64 분; [M+H]+ = 565.0
Boc-보호된 아민 12 의 합성을 위한 일반적인 방법
단계 1: 메탄올 (1 mL) 중의 1-N-Boc-4-아미노피페리딘 (125 mg, 0.62 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.50 mmol, 1.0 eq.) 및 6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-카르브알데히드 (107 mg, 0.50 mmol, 1.0 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 4 시간 동안 환류시키고, r.t. 에서 18 시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 보로히드라이드 (30 mg, 0.75 mmol, 1.5 eq.) 를 적가하였다. 용액을 r.t. 에서 1 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 3: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 397.1
단계 2: DMF (4 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)신남산 (179 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 DIPEA (0.43 mL, 2.49 mmol, 3.0 eq.) 및 TBTU (320 mg, 1.00 mmol, 1.2 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 r.t. 에서 30 분 동안 교반하였다. DMF (3 mL) 중의 4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질아미노]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (329 mg, 0.83 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하고, 진공에서 농축시켜 (Genevac) 황색 폼으로서 목적하는 Boc-보호된 아민 12 를 수득하였다.
출발 물질로서 상응하는 아민 14 (또는 상응하는 염) 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 Boc-보호된 아민 12 의 아민이 하기 표 20 에 나열되어 있다.
Figure pct00059
Figure pct00060
4-{[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-[(E)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
단계 1: MeOH (100 mL) 중의 4-아미노-Boc-피페리딘 히드로클로라이드 (11.84 g, 50 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 NEt3 (6.96 mL, 50 mmol, 1.0 eq.) 및 4-브로모벤즈알데히드 (9.25 g, 50 mmol, 1.0 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 수득한 용액을 18 시간 동안 환류시켰다. 용액을 0 ℃ 로 냉각하고, 나트륨 보로히드라이드 (3.03 g, 80 mmol, 1.6 eq.) 를 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 용액을 r.t. 에서 3 시간 동안 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (50 mL) 으로 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM (3x50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaCl 용액 (1x50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 4-(4-브로모-벤질아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 4: tR = 0.69 분; [M+H]+ = 369.0
단계 2: DMF (50 mL) 중의 4-(4-브로모-벤질아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (7.39 g, 20 mmol, 1.0 eq.) 및 4-(트리플루오로메틸)신남산 (4.32 g, 20 mmol, 1.0 eq.) 의 혼합물에 EDC (5.75 g, 30 mmol, 1.5 eq.) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (3.67 g, 30 mmol, 1.5 eq.) 을 차례차례 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 AcOEt (300 mL) 로 희석하였다. 희석 용액을 1 N 수성 HCl (2x150 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (2x150 mL), 포화 수성 NaCl 용액 (1x150 mL) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 CC (SiO2, Hept/AcOEt 6:4 에서 1:1) 로 정제하여 백색 폼으로서 4-{(4-브로모-벤질)-[(E)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 1.07 분; [M+H]+ = 567.1
단계 3: 디옥산 (20 mL) 중의 4-{(4-브로모-벤질)-[(E)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 0.88 mmol, 1.00 eq.), 나트륨 tert-부톡시드 (106 mg, 1.10 mmol, 1.25 eq.), 4-(메틸아미노)피리딘 (146 mg, 1.32 mmol, 1.50 eq.), 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐 (47 mg, 0.09 mmol, 0.10 eq.) 및 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (40 mg, 0.04 mmol, 0.05 eq.) 의 용액을 15 분 동안 N2 로 탈기시켰다. 이후, 용액을 105 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 r.t. 로 냉각시키고, Celite 를 통해 여과하였다. 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 물 (70 mL) 및 DCM (100 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 DCM (2x70 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 60 개의 분획 (45 mL), Hept/AcOEt/NEt3 (10% NEt3) 85:15 에서 AcOEt/NEt3 (10% NEt3)) 로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 4: tR = 0.84 분; [M+H]+ = 595.3
구조 10 의 화합물의 합성을 위한 일반적인 방법
DCM (60 mL) 중의 4-{[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-[(E)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.04 g, 6.79 mmol, 1.0 eq.) 의 빙냉 용액에 디옥산 (60 mL) 중의 4 M HCl 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 r.t. 까지 가온시키고, r.t. 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 층을 분리시키고, 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 폼으로서 목적하는 아민을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
출발 물질로서 상응하는 Boc-보호된 아민 12 로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 구조 10 의 아민이 하기 표 21 에 나열되어 있다.
Figure pct00061
Figure pct00062
(E)-N-(4-(메틸(피리딘-4-일)아미노)벤질)-N-(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)아크릴아미드 포르메이트의 합성
DCM (8 mL) 중의 6-{[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-[(E)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-2-아자-스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 0.49 mmol, 1 eq.) 의 빙냉 용액에 트리플루오로아세트산 (0.38 mL, 4.94 mmol, 10 eq.) 을 적가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 48 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 그 잔류물을 prep HPLC (컬럼: Waters Xbridge C18, 10 um, 30x75 mm, 산성 조건) 로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 4: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 507.1
알데히드 3 의 합성을 위한 일반적인 방법
단계 1: 디옥산 (110 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-1,3-디옥솔란 (2.48 g, 10.81 mmol, 1.00 eq.), 나트륨 tert-부톡시드 (1.30 g, 13.51 mmol, 1.25 eq.) 및 4-(메틸아미노)피리딘 (1.17 g, 10.81 mmol, 1.00 eq.) 의 용액을 15 분 동안 N2 로 탈기시켰다. X-Phos (515 mg, 1.08 mmol, 0.10 eq.) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (495 mg, 0.54 mmol, 0.05 eq.) 을 차례차례 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 N2 로 다시 탈기시킨 후, 48 시간 동안 105 ℃ 로 가열하였다. 반응물을 r.t. 로 냉각시키고, Celite 를 통해 여과하였다. Celite 를 디옥산으로 헹구고, 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 40 개의 분획 (45 mL), Hept/AcOEt-NEt3 (10% NEt3) 5:5 에서 100% AcOEt-NEt3 (10% NEt3)) 로 정제하여 갈색 검으로서 (4-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-메틸-피리딘-4-일-아민을 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 256.9
단계 2: THF (100 mL)/물 (4 mL) 중의 (4-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-메틸-피리딘-4-일-아민 (1.50 g, 5.85 mmol, 1.00 eq.) 의 용액에 p-톨루엔술폰산 (1.59 g, 8.88 mmol, 1.52 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 목적하는 알데히드를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
출발 물질로서 상응하는 아민으로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 알데히드 3 이 하기 표 22 에 나열되어 있다.
Figure pct00063
4-[메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아미노]-벤즈알데히드의 합성
단계 1: DMF (7 mL) 중의 (4-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-(2-메틸-피리딘-4-일)-아민 (315 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.) 의 빙냉 용액에 미네랄 오일 중의 수소화나트륨 60% 분산물 (49 mg, 1.23 mmol, 1.0 eq.) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 r.t. 에서 N2 하에 30 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (84 μL, 1.35 mmol, 1.1 eq.) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 및 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 50 g, 유속: 45 mL/분, 20 개의 분획 (45 mL), Hept/AcOEt-NEt3 (10% NEt3) 3:7 에서 100% AcOEt-NEt3 (10% NEt3)) 로 정제하여 갈색 오일로서 (4-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아민을 수득하였다.
LC-MS 2: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 271.0
단계 2: THF (17 mL)/물 (7 mL) 중의 (4-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아민 (240 mg, 0.89 mmol, 1.00 eq.) 의 용액에 p-톨루엔술폰산 (242 mg, 1.35 mmol, 1.52 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 2: tR = 0.74 분; [M+H]+ = 227.2
알데히드 3 의 합성을 위한 일반적인 방법
단계 1: 톨루엔 (10 mL) 중의 6-브로모-3-피리딘카르복스알데히드 (1.96 g, 10 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 에틸렌 글리콜 (1.12 mL, 20 mmol, 2.0 eq.) 및 (±)-캄포-10-술폰산 (237 mg, 1 mmol, 0.1 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 나온 물의 공비 제거와 함께 가열 환류시켰다 (Dean-Stark 기기). 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 AcOEt 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 AcOEt (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 30 개의 분획 (45 mL), 99% Hept/AcOEt-NEt3 (10%) 에서 Hept/AcOEt-NEt3 (10%) 6:4) 로 정제하여 무색 오일로서 2-브로모-5-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 비이온화
단계 2: 디옥산 (95 mL) 중의 2-브로모-5-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘 (2.09 g, 9.09 mmol, 1.00 eq.), 나트륨 tert-부톡시드 (1.09 g, 11.36 mmol, 1.25 eq.) 및 4-아미노-2-피콜린 (982 mg, 9.09 mmol, 1.00 eq.) 의 용액을 15 분 동안 N2 로 탈기시킨 후, X-Phos (433 mg, 0.91 mmol, 0.10 eq.) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (416 mg, 0.45 mmol, 0.05 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 N2 로 다시 탈기시킨 후, 105 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 r.t. 로 냉각시키고, Celite 를 통해 여과하였다. 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 40 개의 분획 (45 mL), AcOEt-NEt3 (10%) 에서 93% AcOEt-NEt3 (10%) (MeOH 포함)) 로 정제하여 밝은 갈색 폼으로서 (5-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-2-일)-(2-메틸-피리딘-4-일)-아민을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.67 분; [M+H]+ = 258.1
단계 3: THF (125 mL)/물 (5 mL) 중의 (5-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-2-일)-(2-메틸-피리딘-4-일)-아민 (1.96 g, 7.62 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 p-톨루엔술폰산 (2.08 g, 11.58 mmol, 1.5 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 현탁물을 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 목적하는 알데히드를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
출발 물질로서 상응하는 피리딘카르복스알데히드로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 알데히드 3 이 하기 표 23 에 나열되어 있다.
Figure pct00064
4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일옥시)-벤즈알데히드의 합성
DMA (7 mL) 중의 4-플루오르-벤즈알데히드 (1.00 g, 8.06 mmol, 1.00 eq.) 의 용액에 2,6-디메틸-4-히드록시피리딘 (1.09 g, 8.86 mmol, 1.10 eq.) 및 K2CO3 (1.11 g, 8.46 mmol, 1.05 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 40 개의 분획 (45 mL), Hept/AcOEt 8:2 에서 100% AcOEt) 로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.78 분; [M+H]+ = 228.1
4-(피리딘-4-일옥시)-벤즈알데히드의 합성
DMA (7 mL) 중의 4-히드록시벤즈알데히드 (1.13 g, 8.81 mmol, 1 eq.) 의 용액에 4-클로로피리딘 (1.00 g, 8.81 mmol, 1 eq.) 및 탄산칼륨 (1.22 g, 8.81 mmol, 1 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 30 개의 분획 (45 mL), Hept/AcOEt 5:5 에서 100% AcOEt) 로 정제하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 200.2
4-(피리딘-4-카르보닐)-벤즈알데히드의 합성
단계 1: 티오닐클로라이드 (10 mL) 중의 이소니코틴산 (3.00 g, 24.1 mmol, 1.0 eq.) 의 용액을 100 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t. 로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 톨루엔 (16 mL) 중의 잔류물의 빙냉 용액에 AlCl3 (6.02 g, 45.1 mmol, 1.9 eq.) 을 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 로 서서히 가온시켰다. 이후, 용액을 90 ℃ 에서 4 시간 동안 및 추가로 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 4.2% HCl/빙수 용액에 서서히 부었다. 수성층의 pH 를 Na2CO3 을 첨가한 후 포화 수성 NaOH 용액을 첨가함으로써 약 10 으로 조정하였다. 수성층을 DCM 으로 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 헵탄으로부터 재결정화하고, 진공에서 건조시켜 밝은 황색 결정으로서 피리딘-4-일-p-톨릴-메타논을 수득하였다.
LC-MS 4: tR = 0.70 분; [M+H]+ = 198.2
단계 2: AcOH (15 mL) 및 Ac2O (15 mL) 의 혼합물에 피리딘-4-일-p-톨릴-메타논 (1.96 g, 9.9 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하였다. 수득한 밝은 주황색 용액을 아이스 배쓰에서 냉각하고, 진한 H2SO4 (4 mL) 를 서서히 첨가하였다. 크롬(VI)-옥시드 (2.48 g, 24.8 mmol, 2.5 eq.) 를, 내부 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하도록 하는 속도로 적가하였다. 첨가 완료시에, 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 얼음 (50 g) 에 부었다. 30% K2CO3 용액 (~150 mL) 을 사용해 수득한 용액의 pH 를 8-9 로 조정하였다. 수성층을 DCM (3x50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 EtOH 로부터 재결정화하고, 진공 하에 건조시켜 밝은 갈색 결정으로서 아세트산 아세톡시-[4-(피리딘-4-카르보닐)-페닐]-메틸 에스테르를 수득하였다.
LC-MS 4: tR = 0.75 분; [M+H]+ = 314.1
단계 3: EtOH/H2O/진한 H2SO4 10:10:1 (21 mL) 중의 아세트산 아세톡시-[4-(피리딘-4-카르보닐)-페닐]-메틸 에스테르 (792 mg, 2.53 mmol, 1 eq.) 의 용액을 30 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 r.t. 로 냉각시켰다. 30% 수성 K2CO3 용액을 사용해 pH 를 8-9 로 조정하고, 상기 혼합물을 아이스 배쓰에서 냉각하였다. 수득한 현탁물을 여과하고, 고체를 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 황백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
LC-MS 4: tR = 0.63 분; [M+H]+ = 212.3
아민 4 의 합성을 위한 일반적인 방법
아세토니트릴 (500 mL) 중의 시클로펜타논 (4.52 mL, 50 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 4-(N-boc-아미노)피페리딘 (10.22 g, 50 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (15.90 g, 75 mmol, 1.5 eq.) 를 적가하고, 반응 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 그 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 AcOEt 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 AcOEt (2x) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 포화 수성 NaCl 용액으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. DCM (400 mL) 중의 잔류물의 빙냉 용액에 디옥산 (400 mL) 중의 4 M HCl 을 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 고진공에서 건조시켜 백색 고체로서 목적하는 아민 4 를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
출발 물질로서 상응하는 boc-보호된 아민 및 상응하는 카르보닐 유도체로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 아민 4 (또는 상응하는 염) 가 하기 표 24 에 나열되어 있다.
Figure pct00065
Figure pct00066
1'-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-아민 히드로클로라이드의 합성
단계 1: THF (40 mL) 중의 1-메틸-4-피페리돈 (1.2 mL, 10 mmol, 1.0 eq) 의용액에 4-(N-boc-아미노)피페리딘 (2.00 g, 10 mmol, 1.0 eq.), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.24 g, 20 mmol, 2.0 eq.) 및 아세트산 (0.57 mL, 10 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 r.t. 에서 18 시간 동안 교반하였다. 1-메틸-4-피페리돈 (566 mg, 5 mmol, 0.5 eq.), 아세트산 (0.29 mL, 5 mmol, 0.5 eq.) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (2.12 g, 10 mmol, 1.0 eq.) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 r.t. 에서 3 시간 동안 추가로 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 DCM 사이에 분배시켰다. 층을 분리시키고, 수성상을 DCM (2x) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 40 개의 분획 (45 mL), 96% AcOEt-NEt3 (10%) (MeOH 포함) 에서 90% AcOEt-NEt3 (10%) (MeOH 포함)) 로 정제하여 주황색 고체로서 (1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 297.9
단계 2: 메탄올 (35 mL) 중의 (1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.01 g, 3.4 mmol, 1 eq.) 의 용액에 진한 HCl (4.5 mL) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 70 ℃ 로 가열하였다. 고온 용액을 r.t. 로 냉각시켰다. 냉각 과정 동안, 생성물이 결정화하기 시작했다. 플라스크를 4 ℃ 에서 18 시간 동안 유지시켜 결정화를 완료하였다. 생성물을 여과하고, Et2O 로 세정하고, 건조시켜 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 2: tR = 0.10 분; [M+H]+ = 198.3
아민 4 의 합성을 위한 일반적인 방법
단계 1: 포름알데히드 (H2O 중 36.5%, 15 mL) 중의 (±)-시스-1-N-cbz-1,4-시클로헥실디아민 (500 mg, 2.0 mmol, 1 eq.) 및 포름산 (0.25 mL, 6.6 mmol, 3.3 eq.) 의 용액을 4 시간 동안 환류 하에 가열하였다. 상기 혼합물을 r.t. 로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 에 부었다. 상기 혼합물을 AcOEt (3x30 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 prep. HPLC (컬럼: Waters X-Bridge, 30x75 mm, 10 μm, UV/MS, 염기성 조건) 로 정제하여 백색 고체로서 (±)-시스-(4-디메틸아미노-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르를 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.82 분; [M+H]+ = 277.0
단계 2: EtOH (10 mL) 중의 (±)-시스-(4-디메틸아미노-시클로헥실)-카르밤산 벤질 에스테르 (150 mg, 0.54 mmol, 1 eq.) 의 N2 하의 용액에 활성탄 상의 팔라듐 (10 wt.%, 100 mg) 을 첨가하였다. 플라스크를 조심스럽게 배기시키고, H2 (3x) 로 재충전하였다. 흑색 현탁물을 r.t. 에서 H2-분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 흑색 현탁물을 Celite 를 통해 여과하고, 여과 케이크를 EtOH 로 헹구었다. 그 여과물을 진공에서 농축시켜 황색 오일로서 목적하는 아민 4 를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
출발 물질로서 상응하는 cbz-보호된 아민으로 상기 언급된 방법에 따라 제조한 아민 4 가 하기 표 25 에 나열되어 있다.
Figure pct00067
(±)-시스-4-아미노-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
MeOH (10 mL) 중의 (±)-시스-4-벤질아미노-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 ([J. Med. Chem. 1999, 42, 2087] 에 기재된 바와 같이 제조) (860 mg, 2.65 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 암모늄포르미에이트 (702 mg, 11.1 mmol, 4.2 eq.) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 로 2 회 플러싱하고, 10% Pd/C (250 mg) 를 첨가하였다. 상기 혼합물을 N2 로 다시 플러싱하고, 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 r.t. 로 냉각하고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 4: tR = 0.47 분; [M+H]+ = 비이온화.
9-아미노-3-아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 합성
단계 1: 1,2-디클로로에탄 (16 mL) 중의 9-옥소-3-아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (927 mg, 3.47 mmol, 1.0 eq.) 의 용액에 벤질아민 (0.38 mL, 3.47 mmol, 1.0 eq.) 을 첨가하였다. AcOH (0.30 mL, 5.2 mmol, 1.5 eq.) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.10 g, 5.2 mmol, 1.5 eq.) 를 차례차례 첨가하였다. 상기 혼합물을 r.t. 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 NaOH 용액을 pH 9-10 이 될때까지 첨가하고, 상기 혼합물을 몇 분 동안 급격히 교반하였다. 층을 분리시키고, 수성상을 DCM 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (DCM 에서 DCM/MeOH 95:5) 로 정제하여 밝은 황색 오일로서 9-벤질아미노-3-아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
LC-MS 4: tR = 0.73 분; [M+H]+ = 359.4
단계 2: MeOH (8 mL) 중의 9-벤질아미노-3-아자-스피로[5.5]운데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.58 mmol, 1 eq.) 의 N2 하의 용액에 Pd(OH)2 (450 mg) 를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, H2 로 다시 충전하였다. 상기 혼합물을 H2-분위기 하에 r.t. 에서 18 시간 동안 급격히 교반하였다. 상기 혼합물을 celite 를 통해 여과하고, celite 를 메탄올로 세정하였다. 그 여과물을 진공에서 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 4: tR = 0.60 분; [M+H]+ = 269.3
(±)-시스-4-피롤리딘-1-일-시클로헥실아민 및 (±)-트랜스-4-피롤리딘-1-일-시클로헥실아민을 US2007/0238718A1 에 기재된 바와 같이 제조하였다.
메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아민의 합성
단계 1: THF (30 mL) 중의 4-아미노-2-피콜린 (1.08 g, 10 mmol, 1.0 eq.), 트리에틸아민 (2.1 mL, 15 mmol, 1.5 eq.), 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (122 mg, 1 mmol, 0.1 eq.) 의 용액에 THF (20 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.62 g, 12 mmol, 1.2 eq.) 의 용액을 적가하였다. 첨가 완료시에, 상기 혼합물을 50 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 r.t. 로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시켰다. 수성상을 DCM (2x50 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 물 (1x50 mL), 포화 수성 NaCl 용액 (1x50 mL) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 flashmaster (컬럼: 100 g, 유속: 45 mL/분, 50 개의 분획 (45 mL), Hept/AcOEt-NEt3 (10% NEt3) 9:1 에서 Hept/AcOEt-NEt3 (10% NEt3) 3:7) 로 정제하여 백색 고체로서 (2-메틸-피리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
LC-MS 3: tR = 0.77 분; [M+H]+ = 209.3
단계 2: THF (30 mL) 중의 (2-메틸-피리딘-4-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (995 mg, 4.8 mmol, 1 eq.) 의 빙냉 용액에 리튬알루미늄수소화물 (954 mg, 23.9 mmol, 5 eq.) 을 적가하였다. 수득한 혼합물을 70 ℃ 에서 14 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 물 (2 mL), 1 M 수성 NaOH 용액 (2 mL), 및 물 (6 mL) 로 연속하여 켄칭하였다. 수득한 현탁물을 EtOH (15 mL) 로 희석하고, Celite 를 통해 여과하였다. 그 여과물을 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 1 M 수성 NaOH (25 mL) 및 DCM (25 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리시켰다. 수성상을 DCM (2x25 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 옅은 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였는데, 이는 정치시 고화되었다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LC-MS 4: tR = 0.34 분; [M+H]+ = 123.2
시험관내 항말라리아 활성: 플라스모듐 팔시파룸 시험관내 어세이:
인간 적혈구의 P. 팔시파룸의 적혈구기에 대한 시험관내 활성을 [3H]-하이포잔틴 혼입 어세이를 사용해 측정한다. 모든 약물에 대해 민감한 하나의 균주 (P. 팔시파룸 NF54) 를 상기 어세이에 사용하고, 모든 시험 화합물을 표준 약물 클로로퀸 (sigma C6628) 및 아르테수네이트 (sigma 36, 159-3) 를 사용한 활성에 있어서 비교한다. 이중 시험되는 화합물을 96-웰 마이크로티터 플레이트의 스크리닝 배지 [RPMI1640 배지, HEPES (5.94 g/L), NaHCO3 (2.1 g/L), 네오마이신 (100 U/mL) 및 인간 혈청 (50% 최종 농도) 이 보충됨] 로 적절한 농도 범위 내로 일련 희석한다. 이후, 2.5% 헤마토크리트(hematocrit) 로 하여 세정된 인간 적혈구를 포함하는 스크리닝 배지에서 인큐베이션된 기생충 배지 (0.3% 기생충혈증) 를 일련 희석시킨 화합물에 첨가하고, 37℃, 4% CO2, 3% O2 및 93% N2 에서 가습 분위기에서 인큐베이션한다. 48 시간 후에, [3H]-하이포잔틴 (0.5 μCi) 을 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 플레이트를 추가 24 시간 동안 동일한 조건 하에 인큐베이션한 후, Betaplate 세포 수확기 (Wallac) 로 수확하고, 증류수로 세정한다. 건조시킨 여과기를 10 mL 의 신틸레이션(scintillation) 유체를 포함하는 플라스틱 호일에 삽입하고, Betaplate 액체 신틸레이션 계수기에서 계수한다. IC50 값을 Microsoft Excel 을 사용해 S 형 저해 곡선으로부터 산출한다.
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070

Claims (15)

  1. 하기 식 I 의 화합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00071

    [식 중,
    고리 A 는 페닐렌 또는 피리딘-디일 고리이며, 이때 기 -X-R3 은 -CH2- 기에 대한 고리 A 의 부착점에 있어서 메타- 또는 파라-위치의 고리 A 에 부착되고;
    R1 은 페닐, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내며; 이때 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노-, 디- 또는 트리-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-5)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 및 (C1-3)알킬-SO2- 로부터 선택되고;
    · X 는 -NR4- 를 나타내며, 이때 R4 는 수소 또는 (C1-3)알킬; -O-; 또는 -(CO)- 를 나타내고;
    R3 은 하기를 나타내거나:
    ▷ 피페리딘-4-일로서, 이는 (C1-4)알킬로 질소에서 임의 치환됨;
    ▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택됨;
    ▷ 8- 내지 10-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택됨;
    ▷ 미치환 페닐; 또는
    ▷ 4-히드록시-3-(디에틸아미노-메틸)-페닐;
    · 또는 X 는 직접 결합을 나타내고,
    R3 은 하기를 나타내거나:
    ▷ 4-[(C1-4)알킬]-피페라진-1-일 또는 피롤리딘-1-일; 또는
    ▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 (C1-4)알킬로 모노-치환됨;
    · 또는 X 는 -O- 를 나타내고, R3 은 -(C2-4)알킬렌-NR10R11 을 나타내며, 이때 R10 및 R11 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내고;
    R2 는 하기를 나타내고:
    · -(C2-4)알킬렌-NR12R13 으로서, 이때 R12 및 R13 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내거나, R12 및 R13 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성함; 또는
    · (C3-7)시클로알킬로서, 이는 NR14R15 로 모노-치환되며, 이때 R14 및 R15 는 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내거나, R14 및 R15 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성함; 또는
    · -(C0-2)알킬렌-헤테로시클릴로서, 이때 상기 헤테로시클릴은 하나의 고리 질소 원자를 포함하는 4- 내지 7-원 포화 모노시클릭 또는 7- 내지 11-원 포화 바이시클릭 카르보시클릭 고리이고; 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 임의의 치환기를 보유할 수 있으며, 이때 상기 치환기는 히드록시 및 플루오로로부터 선택되고; 상기 헤테로시클릴은 미치환, 또는 하기로부터 선택되는 치환기로 상기 고리 질소 원자에서 치환됨:
    ▷ (C1-6)알킬,
    ▷ (C2-3)플루오로알킬;
    ▷ -(C2-4)알킬렌-(C1-4)알콕시;
    ▷ -(C2-4)알킬렌-NR16R17 로서, 이때 R16 및 R17 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타냄;
    ▷ (C3-7)시클로알킬;
    ▷ -(C1-3)알킬렌-(C3-7)시클로알킬;
    ▷ 바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸;
    ▷ 피페리딘-4-일로서, 상기 피페리딘기는 질소 원자에서 (C1-4)알킬로 치환됨;
    ▷ 2,2-디페닐에틸;
    ▷ 3-디에틸아미노메틸-4-히드록시-벤질;
    ▷ -(C1-3)알킬렌-페닐로서, 이때 페닐기는 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, 및 (C1-3)플루오로알콕시로부터 선택됨; 및
    ▷ -(C1-3)알킬렌-헤테로아릴로서, 이때 헤테로아릴은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며, 이는 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 페닐, 및 -(CO)-(C1-4)알킬로부터 선택됨;
    하기는 제외됨:
    N-[3-(4-모르폴리닐)-프로필]-N-[(3-페녹시페닐)-메틸]-3-페닐-2-프로페나미드; 및
    N-[2-(4-모르폴리닐)-에틸]-N-[(3-페녹시페닐)-메틸]-3-페닐-2-프로페나미드].
  2. 제 1 항에 있어서, 또한 하기 식 II 의 화합물인 화합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00072

    [식 중,
    고리 A 는 1,4-페닐렌, 또는 피리딘-2,5-디일이고;
    R 은 (C1-5)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, (C1-3)플루오로알킬, (C1-3)플루오로알콕시, 또는 (C1-3)알킬-SO2- 를 나타내고;
    · X 는 -NR4- 를 나타내며, 이때 R4 는 수소 또는 메틸; 또는 -O- 를 나타내고;
    R3 은 하기를 나타내거나:
    ▷ 피페리딘-4-일로서, 이는 (C1-4)알킬로 질소에서 임의 치환됨;
    ▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 및 할로겐으로부터 선택됨;
    ▷ 10-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 및 (C1-3)플루오로알킬로부터 선택됨;
    ▷ 미치환 페닐; 또는
    ▷ 4-히드록시-3-(디에틸아미노-메틸)-페닐;
    · 또는 X 는 직접 결합을 나타내고,
    R3 은 하기를 나타내거나:
    ▷ 4-[(C1-4)알킬]-피페라진-1-일 또는 피롤리딘-1-일; 또는
    ▷ 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 (C1-4)알킬로 모노-치환됨;
    · 또는 X 는 -O- 를 나타내고, R3 은 -(C2-4)알킬렌-NR10R11 을 나타내며, 이때 R10 및 R11 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내고;
    R2 는 하기를 나타냄:
    · -(C2-4)알킬렌-NR12R13 으로서, R12 및 R13 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내거나, R12 및 R13 은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성함; 또는
    · (C3-7)시클로알킬로서, 이는 NR14R15 로 모노-치환되며, 이때 R14 및 R15 는 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타내거나, R14 및 R15 는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성함; 또는
    · 헤테로시클릴로서, 이때 상기 헤테로시클릴은 하나의 고리 질소 원자를 포함하는 4- 내지 7-원 포화 모노시클릭 또는 7- 내지 11-원 포화 바이시클릭 카르보시클릭 고리이고; 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 임의의 플루오로 치환기를 보유할 수 있고; 상기 헤테로시클릴은 하기로부터 선택되는 치환기로 상기 고리 질소 원자에서 치환됨:
    ▷ (C1-6)알킬,
    ▷ (C2-3)플루오로알킬;
    ▷ -(C2-4)알킬렌-(C1-4)알콕시;
    ▷ -(C2-4)알킬렌-NR16R17 로서, 이때 R16 및 R17 은 독립적으로 (C1-3)알킬을 나타냄;
    ▷ (C3-7)시클로알킬;
    ▷ -(C1-3)알킬렌-(C3-7)시클로알킬;
    ▷ 바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸;
    ▷ 피페리딘-4-일로서, 이때 상기 피페리딘기는 (C1-4)알킬로 질소 원자에서 치환됨;
    ▷ 2,2-디페닐에틸;
    ▷ 3-디에틸아미노메틸-4-히드록시-벤질;
    ▷ -(C1-3)알킬렌-페닐로서, 이때 페닐기는 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, 할로겐, 시아노, 및 (C1-3)플루오로알킬로부터 선택됨; 및
    ▷ -(C1-3)알킬렌-헤테로아릴로서, 이때 헤테로아릴은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 (C1-4)알킬, 페닐, 및 -(CO)-(C1-4)알킬로부터 선택됨].
  3. R1 이 4-트리플루오로메틸페닐인 제 1 항에 따른 화합물 또는 R 이 트리플루오로메틸을 나타내는 제 2 항에 따른 화합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    · X 는 -NR4- 를 나타내며, 이때 R4 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R3 은 하기를 나타내거나:
    ▷ 피페리딘-4-일로서, 이는 (C1-3)알킬로 질소에서 임의 치환됨;
    ▷ 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 및 플루오로로부터 선택됨;
    ▷ 퀴놀리닐로서, 이는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 클로로, 및 트리플루오로메틸로부터 선택됨; 또는
    ▷ 4-히드록시-3-(디에틸아미노-메틸)-페닐;
    · 또는 X 는 직접 결합을 나타내고,
    R3 은 하기를 나타내거나:
    ▷ 4-[(C1-4)알킬]-피페라진-1-일 또는 피롤리딘-1-일; 또는
    ▷ 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 및 티아졸릴로부터 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 메틸로 모노-치환됨;
    · 또는 X 는 -O- 를 나타내고, R3 은 디메틸아미노프로필을 나타냄.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    X 는 -NR4- 를 나타내며, 이때 R4 는 수소 또는 메틸을 나타내고;
    R3 은 하기를 나타냄:
    ▷ 피페리딘-4-일로서, 이는 (C1-3)알킬로 질소에서 임의 치환됨; 또는
    ▷ 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택되는 6-원 헤테로아릴로서, 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 및 플루오로로부터 선택됨.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    R2 는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일, 및 3-아자-스피로[5.5]운데-9-실로부터 선택되는 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 헤테로시클릴이 피페리디닐인 경우, 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소 원자에 부착된 하나의 임의의 플루오로 치환기를 보유할 수 있고; 상기 헤테로시클릴은 하기로부터 선택되는 치환기로 고리 질소 원자에서 치환됨:
    ▷ 메틸, 에틸, 이소-프로필, n-프로필, 3-메틸부틸;
    ▷ 3,3,3-트리플루오로프로필;
    ▷ 2-메톡시-1-메틸-에틸;
    ▷ 2-디메틸아미노-에틸;
    ▷ 시클로프로필, 시클로펜틸;
    ▷ 시클로프로필-메틸;
    ▷ 바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸;
    ▷ 1-메틸-피페리딘-4-일;
    ▷ -(C1-3)알킬렌-페닐로서, 이때 페닐기는 임의 모노- 또는 디-치환되며, 이때 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노, 및 트리플루오로메틸로부터 선택됨; 및
    ▷ -(CH2)-헤테로아릴로서, 이때 헤테로아릴은 티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 이미다조피리디닐, 벤지미다졸릴, 및 인돌릴로부터 선택되는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이며; 이때 상기 헤테로아릴은 독립적으로 미치환, 또는 메틸로 모노- 또는 디-치환됨.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    R2 는 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 3-플루오로-피페리딘-4-일, 2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일, 및 3-아자-스피로[5.5]운데-9-실로부터 선택되는 헤테로시클릴을 나타내고; 상기 헤테로시클릴은 독립적으로 시클로펜틸 또는 1-메틸-피페리딘-4-일로 고리 질소 원자에서 치환됨.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염:
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-피페리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(S)-피페리딘-3-일-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(2-메틸-옥사졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-에틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-바이시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(3,4-디클로로-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(4-메틸-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(4-메톡시-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(1-페네틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(2,2-디페닐-에틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-[1-(1-페닐-1H-피라졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(1-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-[1-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(4-시아노-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(1-아세틸-1H-인돌-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(1-피리미딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-[1-(1-페닐-에틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로프로필메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(2,5-디메틸-옥사졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-[1-(4-메틸-티아졸-5-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(2-메틸-옥사졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일]-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-티아졸-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-[1-(4-메틸-티아졸-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(2,5-디메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이미다조[1,5-a]피리딘-1-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이미다조[1,5-a]피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-피리미딘-2-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-피리미딘-5-일메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-[1-(2-메틸-피리미딘-5-일메틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(3-디메틸아미노메틸-4-히드록시-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(3-디에틸아미노메틸-4-히드록시-벤질)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((S)-1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((R)-1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아제판-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((S)-1-시클로펜틸-피페리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((R)-1-시클로펜틸-피페리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-아제판-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[(S)-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[(R)-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-3-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(3-메틸-부틸)-아제판-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[(3aR,6aS)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-아자-스피로[5.5]운데-9-실]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((3aR,6aS)-2-시클로펜틸-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-시클로펜틸-3-아자-스피로[5.5]운데-9-실)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[(3aR,6aS)-2-(3-메틸-부틸)-옥타히드로-시클로펜타[c]피롤-5-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[3-(3-메틸-부틸)-3-아자-스피로[5.5]운데-9-실]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아제판-3-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-아제판-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(3-메틸-부틸)-아제판-3-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-시클로펜틸-2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[2-(3-메틸-부틸)-2-아자-스피로[3.3]헵트-6-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((3R,4S)-1-시클로펜틸-3-플루오로-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[(3R,4S)-3-플루오로-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((3R,4S)-3-플루오로-1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((3S,4S)-3-플루오로-1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((3S,4S)-1-시클로펜틸-3-플루오로-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[(3S,4S)-3-플루오로-1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((S)-1-에틸-피페리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((S)-1-이소프로필-피페리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(2-메톡시-1-메틸-에틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(6-메톡시-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2,8-비스-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-N-[4-(7-트리플루오로메틸-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(피리미딘-5-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(피리미딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(4-페닐아미노-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메톡시-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-3-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(7-클로로-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(5-메틸-피리딘-2-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(6-메톡시-2-메틸-퀴놀린-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-아제티딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-{6-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(피리미딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(6-메틸-피리미딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[6-(피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[6-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((R)-1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((S)-1-시클로펜틸-피롤리딘-3-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-((S)-1-이소프로필-피페리딘-3-일)-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-{3-[메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아미노]-벤질}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[3-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[3-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[3-(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[3-(피리미딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[3-(피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[6-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-피리딘-2-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-{6-[메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아미노]-피리딘-2-일메틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[6-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[6-(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[6-(피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(메틸-피리딘-3-일-아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-{5-[메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아미노]-피리딘-3-일메틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(3-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[5-(3-플루오로-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(피리미딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[5-(피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[3-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-이소프로폭시-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-tert-부틸-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-에틸-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-프로폭시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-메톡시-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(3-메톡시-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(2-메톡시-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-클로로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(3-클로로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(2-클로로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-플루오로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(3-플루오로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(2-플루오로-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-p-톨릴-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-m-톨릴-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-o-톨릴-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(4-메탄술포닐-페닐)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(2,4-디메틸-티아졸-5-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-3-(1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-아크릴아미드;
    (E)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(3-디메틸아미노-프로필)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[6-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-3-일메틸]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[5-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-피리딘-2-일메틸]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일메틸)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-N-(3-모르폴린-4-일-프로필)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(4-히드록시-1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-{4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-벤질}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-벤질-피페리딘-4-일)-N-{4-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-벤질}-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-시아노-페닐)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-페닐-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-{4-[메틸-(2-메틸-피리딘-4-일)-아미노]-벤질}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(3-디에틸아미노메틸-4-히드록시-페닐아미노)-벤질]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일메틸)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일메틸)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(3-메틸-부틸)-피페리딘-4-일메틸]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(4-디메틸아미노-시클로헥실)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(4-디메틸아미노-시클로헥실)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(4-피롤리딘-1-일-시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-N-(4-피롤리딘-1-일-시클로헥실)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1'-메틸-[1,4']바이피페리디닐-4-일)-N-[4-(피리딘-4-카르보닐)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-피페리딘-4-일]-N-[4-(메틸-피리딘-4-일-아미노)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(4-피리딘-3-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-티아졸-5-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(4-피리미딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(4-피리미딘-5-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(피리딘-4-일옥시)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-N-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일)-N-[4-(2,6-디메틸-피리딘-4-일옥시)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드;
    (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(2-디메틸아미노-1-메틸-에틸)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-아크릴아미드; 및
    (E)-3-(4-클로로-페닐)-N-(1-시클로프로필-피페리딘-4-일)-N-[4-(2-메틸-피리딘-4-일아미노)-벤질]-아크릴아미드.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 약학 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 원생동물 감염의 치료 및/또는 예방에 사용되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 말라리아의 치료 및/또는 예방에 사용되는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 원생동물 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 말라리아의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 약학적 활성량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 말라리아를 포함하는 원생동물 감염의 치료 및/또는 예방 방법.
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