KR101423785B1 - 항말라리아 제제로서 피페라진 유도체 - Google Patents

항말라리아 제제로서 피페라진 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101423785B1
KR101423785B1 KR1020087009780A KR20087009780A KR101423785B1 KR 101423785 B1 KR101423785 B1 KR 101423785B1 KR 1020087009780 A KR1020087009780 A KR 1020087009780A KR 20087009780 A KR20087009780 A KR 20087009780A KR 101423785 B1 KR101423785 B1 KR 101423785B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
benzyl
ethyl
acrylamide
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
KR1020087009780A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080066925A (ko
Inventor
크리스토프 빙케르트
크리스토프 보스
올리비어 코르민뵈우프
코린나 그리조스토미
솔란제 메이어
Original Assignee
액테리온 파마슈티칼 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 액테리온 파마슈티칼 리미티드 filed Critical 액테리온 파마슈티칼 리미티드
Publication of KR20080066925A publication Critical patent/KR20080066925A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101423785B1 publication Critical patent/KR101423785B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/04—Amoebicides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본원 발명은 화학식 Ⅰ의 신규한 피페라진 유도체와, 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서의 이들의 용도에 관한다. 본원 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물과, 원충 감염, 특히 말라리아의 치료 또는 예방을 위한 약물로서의 제약학적 조성물의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한다. 화학식 Ⅰ에서 X는 -(CH2)0-2- 또는 -C(=O)-이고; n은 정수 0, 1 또는 2이고; R1-R4는 청구항 1에서 정의된 것과 같다.

Description

항말라리아 제제로서 피페라진 유도체{PIPERAZINE DERIVATIVES AS ANTIMALARIAL AGENTS}
본 발명은 화학식 I의 신규한 화합물에 관한다. 본 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 화학식 I 화합물의 제조공정, 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물 및 특히, 말라리아 감염의 치료나 예방 또는 수면병(sleeping sickness), 샤가스병(Chagas disease), 아메바증(amebiasis), 지아르디아증(giardiasis), 트리코모나스증(trichomoniasis), 톡소플라스마증(toxoplasmosis), 레슈마니아(leishmaniasis) 등과 같은 다른 원충 질환의 치료나 예방을 위한 약물로서의 그들의 용도를 포함하는 관련 양태에 관한 것이다.
인간뿐만 아니라 가축에게도 영향을 미치는 무수히 많은 심각한 질환들이 운동핵편모충(kinetoplastida), 아피콤플렉사(apicomplexa), 혐기성 원생동물(anaerobic protozoa), 마이크로스포리디아(microsporidia) 및 말라리아 원충(plasmodium)과 같은 원충에 의하여 야기된다. 이들 질환 중에서 임상적으로 가장 중요한 것은 말라리아이다.
말라리아는 21세기에 인류에게 영향을 미치는 가장 심각하고 복잡한 건강 문제들 중의 하나이다. 상기 질환은 세계적으로 약 3억 명의 사람들에게 영향을 미치 고 매년 백만 내지 백오십만 명의 사람들을 죽게 한다. 말라리아는 원생동물 기생충인 열원충(plasmodium) 중의 네 가지 종에 의하여 유발되는 감염성 질환이고, 네 가지 종 중에서 가장 치명적인 것은 열대열원충(P. falciparum)이다. 열대열원충(P. falciparum)에 대하여 백신을 개발하려는 모든 시도는 지금까지 실패했다. 그러므로, 말라리아에 대한 치료와 예방 조치는 약물에 한정되어 있다. 다양한 종류의 항말라리아 약물이 존재한다. 가장 광범위하게 사용되는 것은, 예를 들면 예방과 치료 모두에 대하여 특히 효과적인 약물인 클로로퀸(chloroquine)과 같은 퀴놀린 항말라리아제이다. 그러나 현재 사용할 수 있는 항말라리아 약물의 다수에 대한 내성이 널리 퍼지고 있고, 말라리아가 풍토병인 지역의 사람들을 위협하고 있다. 말라리아 기생충의 다제내성균(multi-drug resistant strain)에 대한 연구 보고는 새로운 항말라리아 제제에 대한 탐색을 특히 시급하게 한다.
열대열원충(P. falciparum)은 암컷 학질모기에 의한 교상(bite)으로 인체에 들어간다(그것은 또한 무증상 헌혈자로부터의 수혈에 의하여 전염될 수도 있다; 적혈구, 혈소판 농축액, 백혈구, 저온형침강물(cryoprecipitate) 및 신선한 혈장을 포함한 거의 모든 감염된 혈액 성분은 말라리아를 전염시킬 수 있다). 열원충(plasmodium) 기생충은 초기에는 간에 머물고, 이후 감염주기 단계 동안에는 적혈구에서 증식한다. 이 단계 동안, 기생충은 헤모글로빈을 파괴하고 성장을 위한 영양분으로 파괴 생성물을 사용한다. 현재의 항원충성 화학요법제 보고(chemotherapeutic arsenal)의 제한이 이 치료 분야에서 새로운 약물에 대한 필요를 강조한다. 본원 발명은 원충 감염의 치료 및/또는 예방, 특히 말라리아, 그 중에서도 열대열 말라리아의 치료 및/또는 예방에 유용한 신규의 저분자량, 비-펩티트성(non-peptidic), 비-퀴놀린(non-quinoline)의 화학식 I 화합물의 확인(identification)에 관한다.
본원 발명은 화학식 I의 신규한 화합물 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물, 메소-형태(meso-form), 또한 이러한 화합물들의 염과 용매화합물(solvate), 그리고 형태학적 형상(morphological form)에 관하고:
Figure 112008029301029-pct00001
여기서
X는 -(CH2)0-2- 또는 -C(=O)-이고;
n은 정수 0, 1 또는 2이고;
R 1 은 수소; 알킬; 사이클로알킬; 에톡시-카르보닐; 하이드록시-에틸; 벤 조[1,3]디옥솔일; 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 푸란일, 여기서 치환기는 메틸, 하이드록시-메틸 및 브롬에서 독립적으로 선택되고; 메틸 또는 염소로 단일-치환될 수 있는 티엔일; 알킬, 할로겐, 사이클로프로필, CH3-S- 또는 메틸술폰일로 단일-치환될 수 있거나 메톡시로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 피리미딘일; 피리다진일; 벤조티엔일; 벤조푸란일; 퀴놀린일; 이소퀴놀린일; 벤즈하이드릴, 여기서 양쪽 페닐 고리는 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐 및 알킬-카르보닐에서 독립적으로 선택되고; 알킬로 선택적으로 단일-치환될 수 있는 이미다졸일; 티아졸일; 또는 옥사졸일이고;
R 2 는 수소; 알킬; 인돌일; 카르복실; 알콕시-카르보닐; 아미노-카르보닐; 알킬로 선택적으로 단일-치환될 수 있는 이미다졸일; 사이클로알킬; 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 및 카르복 실에서 독립적으로 선택되고; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3 , -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 벤조티엔일; 티아졸일; 또는 티엔일이고;
R 3 는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 포르밀; 아세틸; 에톡시-카르보닐; 하이드록시-에틸; 벤조[1,3]디옥솔일; 인돌일; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 다음에서 독립적으로 선택되고: 할로겐, 알킬, 알콕시, 알콕시-알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐, 카르복실, 하이드록시-C1 -5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알킬, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (피롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (피롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH2-(CH2)p-CONR31R32, -CO-NHR31, 1-(3-카르복시-아제티딘일)-2-아세틸, 1-(2-카르복시-피롤리딘일)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-피롤리딘일)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-아제티딘일)-3-프로피온일, 1-(2-카르복시-피롤리딘일)-3-프로피온일, 1-(3-카르복시-피롤리딘일)-3-프로피온일, -(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32, 하이드록시-C2 -5-알콕시, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알콕시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리 딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -0-CH2-CONR31R32, 1-(3-카르복시-아제티딘일)-1-옥소-2-에톡시, 1-(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일-1-옥소-2-에톡시, 1-(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일-1-옥소-2-에톡시, 3-카르바모일-프로폭시, 3-(C1 -5-알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록 시-3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C1-5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, -SO2NHR31, 모르폴리노, 피페리디노, 옥소-피페리딘일, 옥소-피롤리딘일, 피리딜 및 페닐, 여기서 페닐-고리는 다시 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 푸란일, 여기서 치환기는 메틸, 하이드록시-메틸, 브롬 및 페닐에서 독립적으로 선택되고, 여기서 페닐-고리는 다시 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 메틸, 염소 또는 페닐로 단일-치 환될 수 있는 티엔일, 여기서 페닐-고리는 다시 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 알킬, 할로겐, 사이클로프로필, CH3-S-, 메틸술폰일 또는 페닐로 단일-치환될 수 있는 피리미딘일, 여기서 페닐-고리는 다시 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 시아노, -CF3 및 -OCF3에서 독립적으로 선택되고; 메톡시로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 피리미딘일; 피리다진일; 벤조티엔일; 벤조푸란일; 퀴놀린일; 이소퀴놀린일; 또는 벤즈하이드릴, 여기서 양쪽 페닐 고리는 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐 및 알킬-카르보닐에서 독립적으로 선택되고; 또는
R 3 는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴이고, 여기서 치환기는 다음으로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되고: 하이드록시-C1 -5-알킬; 2,3-디하이드록시프로필; 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알킬; -CH2-(CH2)k-NR31R32; (아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸; (아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸; 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸; 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸; 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필; 3-[(아 제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필; (피롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸; (피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸; (피롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸; (피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸; 2-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸; 2-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸; 2-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸; 2-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸; 3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필; 3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필; 3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필; 3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필; -CH2-(CH2)p-CONR31R32; -CO-NHR31; 1-(3-카르복시-아제티딘일)-2-아세틸; 1-(2-카르복시-피롤리딘일)-2-아세틸; 1-(3-카르복시-피롤리딘일)-2-아세틸; 1-(3-카르복시-아제티딘일)-3-프로피온일; 1-(2-카르복시-피롤리딘일)-3-프로피온일; 1-(3-카르복시-피롤리딘일)-3-프로피온일; -(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32; 하이드록시-C2 -5-알콕시; 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알콕시; 2,3-디하이드록시프로폭시; 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시; -OCH2-(CH2)m-NR31R32; 2-피롤리딘-1-일-에톡시; 3-피롤리딘-1-일-프로폭시; 2-피페라진-1-일-에톡시; 2-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시; 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시; 3-피페라진-1-일-프로폭시; 3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시; 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시; 2-모르폴린-4-일-에톡시; 3-모르폴린-4-일-프로폭시; 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시; 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시; 2-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시; 2-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시; 2-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시; 2-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시; 2-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-에톡시; 2-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-에톡시; 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시; 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시; 3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시; 3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시; 3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시; 3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시; 3-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시; 3-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시; 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시; -0-CH2-CONR31R32; 1-(3-카르복시-아제티딘일)-1-옥소-2-에톡시; 1-(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일-1-옥소-2-에톡시; 1-(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일-1-옥소-2-에톡시; 3-카르바모일-프로폭시; 3-(C1 -5-알킬카르바모일)프로폭시; 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시; -OCH2- CH(OH)-CH2-NR31R32; 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시; 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시; 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시; 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시; 2-하이드록시-3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시; -NR31R32; -NHCO-R31; -CH2 -(CH2)k-NHSO2R33; -(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33; -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33; -CH2-(CH2)k-NHCOR34; -(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34; -OCH2-(CH2)m-NHCOR34; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34; -SO2NHR31; 페닐, 여기서 상기 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 피리딜, 여기서 상기 피리딜 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -CF3에서 독립적으로 선택되고; 푸란일, 여기서 상기 푸란일 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택되고; 티엔일, 여기서 상기 티엔일 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택되고; 옥사디아졸일, 여기서 상기 옥사디아졸일 고리는 알킬, 피리딜 또는 페닐로 더욱 단일-치환될 수 있고, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 이소옥사졸일, 여기서 상기 이소옥사졸일 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 페닐 및 피리딜에서 독립적으로 선택되고; 할로겐; 알킬; 알콕시; -CF3; -OCF3; 하이드록시; 시아노; 알콕시-카르보닐; 알킬-카르보닐; 카르복실; 모노알킬-아미노; 디알킬-아미노; 피롤리디노; 모르폴리노; 티오모르폴리노; 피페리디노; N-벤질-N-알킬-아미노; N-피리딜-N-메틸-아미노; (디알킬-아미노)-알콕시; 페닐-알콕시, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 페닐-아미노-카르보닐, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 페닐-알킬-아미노-카르보닐, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 알킬-아미노-카르보닐; 디알킬-아미노-카르보닐; 피리딜-아미노-카르보닐; 페닐-카르보닐-아미노, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 페닐-알킬-카르보닐-아미노, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 알킬-카르보닐-아미노; 피리딜-카르보닐-아미노; 및 테트라하이드로-이소퀴놀린일;
또는 R 3 은 다음의 작용기이고:
Figure 112008029301029-pct00002
여기서 Z는 페닐 또는 피리딜이고;
R 31 은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-C1 -5-알콕시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-C1 -5-알콕시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C1 -5-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C1 -5-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, 1-(C1 -5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸, 2-(C1 -5-알킬카르복시)에틸, 페닐, 피리딜, 페닐-알킬, 하이드록시알킬-카르보닐, 알킬-카르보닐, 사이클로알킬-카르보닐 또는 페닐-카르보닐이고;
R 32 는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R 33 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
R 34 는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 2-메틸아미노-에틸 또는 2-디메틸아미노-에틸이고;
k는 정수 1, 2 또는 3이고;
m은 정수 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
R 35 는 알킬; 알킬-카르보닐; 알콕시-카르보닐; 사이클로알킬-카르보닐; 아 릴, 여기서 아릴-고리는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 아릴-카르보닐, 여기서 아릴-고리는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 아릴-알킬, 여기서 아릴-고리는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리딜, 여기서 피리딜-고리는 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리딜-알킬, 여기서 피리딜-고리는 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리미딘일, 여기서 피리미딘일-고리는 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 및 -CF3에서 독립적으로 선택되고; 푸란일-카르보닐; 푸란일-알킬, 여기서 푸란일-고리는 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 메틸, 하이드록시-메틸 및 브롬에서 독립적으로 선택되고; 메틸 또는 염소로 단일-치환될 수 있는 티엔일-알킬; 벤조티엔일-알킬; 벤조푸란일-알킬; 이미다졸일-알킬; 또는 티아졸일-알킬이고; 그리고
R 4 는 알킬; 사이클로알킬; 벤조[1,3]디옥솔일; 벤조[1,3]디옥솔일-CH2-; 벤조티엔일; 벤조푸란일; 인다졸일; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 인돌일, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3 및 하이드록시에서 독립적으로 선택되고; 퀴놀린일; 이소퀴놀린일; 벤즈하이드릴, 여기서 양쪽 페닐-고리는 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐 및 알킬-카르보닐에서 독립적으로 선택되고; 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 아릴-CH=CH-, 여기서 아릴은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 아릴-CH2-CH2-, 여기서 아릴은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립 적으로 선택되고; 피리딜-CH=CH-, 여기서 피리딜은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리딜-CH2-CH2-, 여기서 피리딜은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 아릴-CH2-, 여기서 아릴은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리딜-CH2-, 여기서 피리딜은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 티엔일-CH2-; 피리미딘일-CH=CH-; 푸란일-CH=CH-; 또는 티엔일-CH=CH-이다.
본원 발명은 또한 화학식 I'의 화합물에 관하고:
화학식 I'
Figure 112008029301029-pct00003
여기서 n, X, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 상기 화학식 I에 대하여 정의된 것과 같다.
본원 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물, 메소-형태, 또한 이러한 화합물들의 염과 용매화합물, 그리고 형태학적 형상에 더욱 상세히 관하고, 여기서
X는 -(CH2)0-2- 또는 -C(=O)-이고;
n은 정수 0, 1 또는 2이고;
R 1 은 수소; 알킬; 사이클로알킬; 에톡시-카르보닐; 하이드록시-에틸; 벤조[1,3]디옥솔일; 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 푸란일, 여기서 치환기는 메틸, 하이드록시-메틸 및 브롬에서 독립적으로 선택되고; 메틸 또는 염소로 단일-치환될 수 있는 티엔일; 알킬, 할로겐, 사이클로프로필, CH3-S- 또는 메틸술폰일로 단일-치환될 수 있거나 메톡시로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 피리미딘일; 피리다진일; 벤조티엔일; 벤조푸란일; 퀴놀린일; 이소퀴놀린일; 또는 벤즈하이드릴, 여기서 양쪽 페닐 고리는 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐 및 알킬-카르보닐에서 독립적으로 선택되고;
R 2 는 수소; 알킬; 인돌일; 카르복실; 알콕시-카르보닐; 아미노-카르보닐; 이미다졸일; 사이클로알킬; 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 벤조티엔일; 티아졸일; 또는 티엔일이고;
R 3 는 수소; 알킬; 사이클로알킬; 포르밀; 아세틸; 에톡시-카르보닐; 하이드록시-에틸; 벤조[1,3]디옥솔일; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 푸란일, 여기서 치환기는 페닐, 메틸, 하이드록시-메틸 및 브롬에서 독립적으로 선택되고; 페닐, 메틸 또는 염소로 단일-치환될 수 있는 티엔일; 페닐, 알킬, 할로겐, 사이클로프로필, CH3-S- 또는 메틸술폰일로 단일-치환될 수 있거나 메톡시로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 피리미딘일; 피리다진일; 벤조티엔일; 벤조푸란일; 퀴놀린일; 이소퀴놀린일; 또는 벤즈하이드릴, 여기서 양쪽 페닐 고리는 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐 및 알킬-카르보닐에서 독립적으로 선택되고; 또는
R 3 는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴이고, 여기서 치환기는 다음으로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되고: 페닐, 여기서 상기 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 피리딜, 여기서 상기 피리딜 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -CF3에서 독립적으로 선택되고; 푸란일, 여기서 상기 푸란일 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택되고; 티엔일, 여기서 상기 티엔일 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택되고; 옥사디아졸일, 여기서 상기 옥사디아졸일 고리는 알킬 또는 페닐로 더욱 단일-치환될 수 있고, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중-, 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 피리딜; 이소옥사졸일, 여기서 상기 이소옥사졸일 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 페닐 및 피리딜에서 독립적으로 선택되고; 할로겐; 알킬; 알콕시; -CF3; -OCF3; 하이드록시; 시아노; 알콕시-카르보닐; 알킬-카르보닐; 카르복실; 모노알킬-아미노; 디알킬-아미노; 피롤리디노; 모르폴리노; 티오모르폴리노; 피페리디노; N-벤질-N-알킬-아미노; N-피리딜-N-메틸-아미노; (디알킬-아미노)-알콕시; 페닐-알콕시, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 페닐-아미노-카르보닐, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 페닐-알킬-아미노-카르보닐, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 알킬-아미노-카르보닐; 디알킬-아미노-카르보닐; 피리딜-아미노-카르보닐; 페닐-카르보닐-아미노, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 페닐-알킬-카르보닐-아미노, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 알킬-카르보닐-아미노; 및 피리딜-카르보닐-아미노; 그리고
R 4 는 알킬; 사이클로알킬; 벤조[1,3]디옥솔일; 벤조[1,3]디옥솔일-CH2-; 벤조티엔일; 벤조푸란일; 인다졸일; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 인돌일, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3 및 하이드록시에서 독립적으로 선택되고; 퀴놀린일; 이소퀴놀린일; 벤즈하이드릴, 여기서 양쪽 페닐-고리는 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐 및 알킬-카르보닐에서 독립적으로 선택되고; 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 아릴-CH=CH-, 여기서 아릴은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 아릴-CH2-CH2-, 여기서 아릴은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리딜-CH=CH-, 여기서 피리딜은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리딜-CH2-CH2-, 여기서 피리딜은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 아릴-CH2-, 여기서 아릴은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리딜-CH2-, 여기서 피리딜은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 또는 티엔일-CH2-이다.
상기 및 하기에서 사용되는 일반 용어는 본원에서 별도의 지시사항이 없으면 바람직하게는 다음의 의미를 가진다:
화합물, 염, 제약학적 조성물, 질환 등에 대하여 이용된 복수형은 또한 단수의 화합물, 염 등을 의미함을 의도한다.
화학식 I 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물 및 메소-형태, 게다가 이러한 화합물들의 염(특히 제약학적으로 수용가 능한 염)과 용매화합물(수화물을 포함하는), 그리고 형태학적 형상을 적절하고 합당하게 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 I의 정의에서-별도의 언급이 없으면-알킬이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로, 한 개 내지 일곱 개의 탄소 원자, 바람직하게는 한 개 내지 네 개의 탄소 원자를 가지는 포화된, 곧은사슬 또는 가지사슬 작용기를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 2,2-디메틸프로필, 펜틸, 헥실 및 헵틸이다. 별도의 지시사항이 없으면 메틸, 에틸 및 이소프로필기가 바람직하다.
알콕시라는 용어는, 단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로, R-O-기를 나타내고, 여기서 R은 알킬이다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시이다.
할로겐이라는 용어는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 및 염소를 의미한다.
사이클로알킬이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸과 같은 세 개 내지 일곱 개의 탄소 원자를 가지는 포화된 환형 탄화수소 고리 시스템을 의미 한다. 사이클로프로필기는 바람직한 작용기이다.
아릴이라는 용어는, 단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로, 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기에 관한다.
제약학적으로 수용가능한 염이라는 표현에는 생존 유기체에 비독성인 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 아인산, 아질산, 시트르산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 벤조산, 만델산, 신남산, 팔모산, 스테아르산, 글루탐산, 아스파르트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 에탄디술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, 숙신산, 트리플루오로아세트산 또는 무기산과의 염, 또는 성질상 화학식 I 화합물이 산성인 경우 알칼리 또는 알칼리 토류 염기와 같은 무기염기, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등과의 염이 포함된다. 다른 제약학적으로 수용가능한 염의 예에 대해서, "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217이 참고문헌이 될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체, 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태 또는 메소-형태로 제조될 수 있다.
본원 발명에는 이들 형태 모두가 포함된다. 혼합물은 당분야에 공지된 방법, 예를 들어 컬럼크로마토그래피, 박막크로마토그래피(TLC), 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 또는 결정화에 의하여 분리될 수 있다.
바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 여기서
X는 -CH2-이고;
n는 정수 1이고;
R 1 은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 푸란일, 여기서 치환기는 메틸, 하이드록시-메틸 및 브롬에서 독립적으로 선택되고; 메틸 또는 염소로 단일-치환될 수 있는 티엔일; 벤조티엔일; 벤조푸란일; 퀴놀린일; 또는 이소퀴놀린일이고;
R 2 는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시- 카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 벤조티엔일; 티아졸일; 또는 티엔일이고; 그리고
R 3 및 R 4 는 상기 화학식 I에 대하여 정의된 것과 같다.
또한 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 여기서
X는 -CH2-이고;
n은 정수 1이고;
R 1 및 R 2 는 양쪽 모두 페닐이고; 그리고
R 3 및 R 4 는 상기 화학식 I에 대해서 정의된 것과 같다.
또한 바람직한 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 여기서
X는 -CH2-이고;
n은 정수 1이고;
R 1 및 R 2 는 양쪽 모두 페닐이고;
R 3 는 상기 화학식 I에 대하여 정의된 것과 같고; 그리고
R 4 는 다음 화학식의 라디칼이고,
Figure 112008029301029-pct00004
여기서 R5는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 페닐이고, 여기서 치환기는 페닐, 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택된다.
본원 발명은 또한 화학식 I의 화합물에 관하고, 여기서 화학식 I 또는 화학식 I의 바람직한 구체예에 대하여 정의된 것과 같은 하나 또는 그 이상의 치환기와 기호의 의미는, 상기 주어진 바람직한 화합물에 대하여 정의된 것과 같은 본원에 정의된 바람직한 의미에 의해 대체된다.
특히 바람직한 구체예에서, 본원 발명은 화학식 I의 화합물에 관하고, 여기서
X는 -(CH2)0-1- 또는 -C(=O)-이고;
n은 정수 1이고;
R 1 은 수소; 알킬; 에톡시-카르보닐; 하이드록시-에틸; 벤조[1,3]디옥솔일; 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3 또는 알킬-카르보닐로 단일-치환될 수 있는 아릴; 할로겐, 알킬, 알콕시 또는 -CF3로 단일-치환될 수 있는 피리딜; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 푸란일, 여기서 치환기는 메틸, 하이드록시-메틸 및 브롬에서 독립적으로 선택되고; 메틸 또는 염소로 단일-치환될 수 있는 티엔일; 피리미딘일; 이소퀴놀린일; 또는 벤즈하이드릴이고;
R 2 는 인돌일; 이미다졸일; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 하이드록시 및 시아노에서 독립적으로 선택되고; 피리딜; 벤조티엔일; 티아졸일; 또는 티엔일이고;
R 3 는 페닐, 피리딜, 알킬, 알콕시, 피롤리디노, (디알킬-아미노)-알콕시 또는 페닐-알콕시로 단일-치환된 아릴이고; 그리고
R 4 는 아릴-CH=CH-, 여기서 아릴은 알콕시 또는 -CF3, 특히 메톡시 또는 -CF3 로 단일-치환되고; 또는 아릴-CH2-CH2-이고, 여기서 아릴은 -CF3로 이중-치환된다.
더욱 특히 바람직한 구체예에서, 본원 발명은 화학식 I의 화합물에 관하고, 여기서
X는 -(CH2)-이고;
n은 정수 1이고;
R 1 은 수소; 메틸; 사이클로알킬; 벤조[1,3]디옥솔일; 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 푸란일, 여기서 치환기는 메틸, 하이드록시-메틸 및 브롬에서 독립적으로 선택되고; 메틸 또는 염소로 단일-치환될 수 있는 티엔일; 알킬, 할로겐 또는 사이클로프로필로 단일-치환될 수 있거나 메톡시로 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 피리미딘일; 피리다진일; 벤조티엔일; 벤조푸란일; 퀴놀린일; 이소퀴놀린일; 이미다졸일; 티아졸일; 또는 옥사졸일이고;
R 2 는 사이클로알킬; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3 및 시아노에서 독립적으로 선택되고; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3 및 -OCF3에서 독립적으로 선택되고; 티아졸일; 또는 티엔일이고;
R 3 는 알킬; 사이클로알킬; 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있는 피리딜, 여기서 치환기는 다음에서 독립적으로 선택되고: 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 알콕시-카르보닐, 카르복실, 하이드록시-C1 -5-알킬, 2,3-디하이드록시프로필, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알킬, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, (피롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸, (피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, (피롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸, (피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸, 2-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 2-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸, 2-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸, 3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, 3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로필, 3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필, -CH2-(CH2)p-CONR31R32, -CO-NHR31, 1-(3-카르복시-아제티딘일)-2-아세틸, 1-(2-카르복시-피롤리딘일)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-피롤리딘일)-2-아세틸, 1-(3-카르복시-아제티딘일)-3-프로피온일, 1-(2-카르복시-피롤리딘일)-3-프로피온일, 1-(3-카르복시-피롤리딘일)-3-프로피온일, -(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32, 하이드록시-C2 -5-알콕시, 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알콕시, 2,3-디하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-피롤리딘-1-일-에톡시, 3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-피페라진-1-일-에톡시, 2-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시, 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시, 3-피페라진-1-일-프로폭시, 3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-모르폴린-4-일-에톡시, 3-모르폴린-4-일-프로폭시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시, 2-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 - 5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시, 2-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-에톡시, 2-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-에톡시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 3-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시, 3-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시, -0-CH2-CONR31R32, 1-(3-카르복시-아제티딘일)-1-옥소-2-에톡시, 1-(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일-1-옥소-2-에톡시, 1-(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일-1-옥소-2-에톡시, 3-카르바모일-프로폭시, 3-(C1 -5-알킬카르바모일)프로폭시, 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시, -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32, 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록 시-3-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시, 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34, -SO2NHR31 및 페닐, 여기서 페닐-고리는 다시 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 단일- 또는 이중-치환될 수 있는 푸란일, 여기서 치환기는 메틸, 하이드록시-메틸, 브롬 및 페닐에서 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 메틸, 염소 또는 페닐로 단일-치환될 수 있는 티엔일, 여기서 상기 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알 킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 벤조티엔일; 벤조푸란일; 퀴놀린일; 또는 이소퀴놀린일; 또는
R 3 는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있는 아릴, 여기서 치환기는 다음으로 구성되는 그룹에서 독립적으로 선택되고: 하이드록시-C1 -5-알킬; 2,3-디하이드록시프로필; 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알킬; -CH2-(CH2)k-NR31R32; (아제티딘-3-카르복시산)-1-일-메틸; (아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸; 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸; 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸; 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필; 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필; (피롤리딘-3-카르복시산)-1-일-메틸; (피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸; (피롤리딘-2-카르복시산)-1-일-메틸; (피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일-메틸; 2-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에틸; 2-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸; 2-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에틸; 2-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에틸; 3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로필; 3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필; 3-[(피롤리딘-2-카르복시산)- 1-일]-프로필; 3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로필; -CH2-(CH2)p-CONR31R32; -CO-NHR31; 1-(3-카르복시-아제티딘일)-2-아세틸; 1-(2-카르복시-피롤리딘일)-2-아세틸; 1-(3-카르복시-피롤리딘일)-2-아세틸; 1-(3-카르복시-아제티딘일)-3-프로피온일; 1-(2-카르복시-피롤리딘일)-3-프로피온일; 1-(3-카르복시-피롤리딘일)-3-프로피온일; -(CH2)pCH(OH)-CH2-NR31R32; 하이드록시-C2 -5-알콕시; 디-(하이드록시-C1 -5-알킬)-C1 -5-알콕시; 2,3-디하이드록시프로폭시; 2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시; -OCH2-(CH2)m- NR31R32; 2-피롤리딘-1-일-에톡시; 3-피롤리딘-1-일-프로폭시; 2-피페라진-1-일-에톡시; 2-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-에톡시; 2-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-에톡시; 3-피페라진-1-일-프로폭시; 3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시; 3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시; 2-모르폴린-4-일-에톡시; 3-모르폴린-4-일-프로폭시; 2-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시; 2-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시; 2-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-에톡시; 2-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시; 2-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-에톡시; 2-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-에톡시; 2-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-에톡시; 2-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-에톡시; 3-[(아제티딘-3-카르복시 산)-1-일]-프로폭시; 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1-5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시; 3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시; 3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시; 3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시; 3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시; 3-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시; 3-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시; 2-아미노-3-하이드록시-2-하이드록시메틸-프로폭시; -0-CH2-CONR31R32; 1-(3-카르복시-아제티딘일)-1-옥소-2-에톡시; 1-(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일-1-옥소-2-에톡시; 1-(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일-1-옥소-2-에톡시; 3-카르바모일-프로폭시; 3-(C1 -5-알킬카르바모일)프로폭시; 3-(2-하이드록시에틸카르바모일)프로폭시; -OCH2-CH(OH)-CH2-NR31R32; 3-[(아제티딘-3-카르복시산)-1-일]-2-하이드록시프로폭시; 3-[(아제티딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-2-하이드록시프로폭시; 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복시산)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-3-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복시산)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[(피롤리딘-2-카르복시산 C1 -5-알킬에스테르)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[(2-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[(3-하이드록시-피롤리딘)-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-피롤리딘-1-일-프 로폭시; 2-하이드록시-3-피페라진-1-일-프로폭시; 2-하이드록시-3-[4-(C1 -5-알킬)-피페라진-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일]-프로폭시; 2-하이드록시-3-모르폴린-4-일-프로폭시; -NR31R32; -NHCO-R31; -CH2-(CH2)k-NHSO2R33; -(CH2)pCH(OH)-CH2-NHSO2R33; -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R33; -CH2-(CH2)k-NHCOR34; -(CH2)pCH(OH)-CH2-NHCOR34; -OCH2-(CH2)m-NHCOR34; -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34; -SO2NHR31; 페닐, 여기서 상기 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 피리딜, 여기서 상기 피리딜 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 -CF3에서 독립적으로 선택되고; 푸란일, 여기서 상기 푸란일 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택되고; 티엔일, 여기서 상기 티엔일 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 알콕시 및 할로겐에서 독립적으로 선택되고; 옥사디아졸일, 여기서 상기 옥사디아졸일 고리는 알킬 또는 페닐로 더욱 단일-치환될 수 있고, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치 환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 이소옥사졸일, 여기서 상기 이소옥사졸일 고리는 더욱 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 알킬, 페닐 및 피리딜에서 독립적으로 선택되고; 할로겐; 알킬; 알콕시; -CF3; -OCF3; 하이드록시; 시아노; 알콕시-카르보닐; 알킬-카르보닐; 카르복실; 모노알킬-아미노; 디알킬-아미노; 피롤리디노; 모르폴리노; 티오모르폴리노; 피페리디노; N-벤질-N-알킬-아미노; N-피리딜-N-메틸-아미노; (디알킬-아미노)-알콕시; 페닐-알콕시, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 페닐-아미노-카르보닐, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 페닐-알킬-아미노-카르보닐, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 알킬-아미노-카르보닐; 디알킬-아미노-카르보닐; 피리딜-아미노-카르보닐; 페닐-카르보닐-아미노, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 페닐-알킬-카르보닐-아미노, 여기서 페닐 고리는 더욱 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 시아노, 알콕시-카르보닐, 알킬-카르보닐, 카르복실 및 메틸렌-디옥시에서 독립적으로 선택되고; 알킬-카르보닐-아미노; 및 피리딜-카르보닐-아미노;
또는 R 3 는 다음 작용기이고:
Figure 112008029301029-pct00005
여기서 Z는 페닐 또는 피리딜이고;
R 31 은 수소, 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 2-C1 -5-알콕시에틸, 3-하이드록시프로필, 3-C1 -5-알콕시프로필, 2-아미노에틸, 2-(C1 -5-알킬아미노)에틸, 2-(디-(C1 -5-알킬)아미노)에틸, 카르복시메틸, 1-(C1 -5-알킬카르복시)메틸, 2-카르복시에틸 또는 2-(C1 -5-알킬카르복시)에틸이고;
R 32 는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R 33 는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2-하이드록시에틸, 2-메톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노 또는 디메틸아미노이고;
R 34 는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 아미노에틸, 2-메틸아미노-에틸 또는 2-디메틸아미노-에틸이고;
k는 정수 1, 2 또는 3이고;
m은 정수 1 또는 2이고;
p는 O, 1 또는 2이고;
R 35 는 알킬; 알킬-카르보닐; 알콕시-카르보닐; 사이클로알킬-카르보닐; 아릴, 여기서 아릴-고리는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 아릴-카르보닐, 여기서 아릴-고리는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 아릴-알킬, 여기서 아릴-고리는 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카 르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리딜, 여기서 피리딜-고리는 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리딜-알킬, 여기서 피리딜-고리는 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시, 알콕시-카르보닐 및 카르복실에서 독립적으로 선택되고; 피리미딘일, 여기서 피리미딘일-고리는 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 및 -CF3에서 독립적으로 선택되고; 푸란일-카르보닐; 푸란일-알킬, 여기서 푸란일-고리는 단일- 또는 이중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 메틸, 하이드록시-메틸 및 브롬에서 독립적으로 선택되고; 메틸 또는 염소로 단일-치환될 수 있는 티엔일-알킬; 벤조티엔일-알킬; 벤조푸란일-알킬; 이미다졸일-알킬; 또는 티아졸일-알킬; 그리고
R 4 는 아릴-CH=CH-, 여기서 아릴은 단일-, 이중-, 삼중- 또는 사중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시 및 시아노에서 독립적으로 선택되고; 피리딜-CH=CH-, 여기서 피리딜은 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3, -OCF3, 하이드록시 및 시아노에서 독립적으로 선택되고; 피리미딘일-CH=CH-; 푸란일-CH=CH-; 또는 티엔일-CH=CH-이다.
또 다른 특히 바람직한 구체예에서, 본원 발명은 화학식 I의 화합물에 관하고, 여기서
X는 -CH2- 또는 결합이고;
n은 정수 1이고;
R 1 은 알킬; 사이클로알킬 (바람직하게는 사이클로프로필); 하이드록시-에틸; 벤조[1,3]디옥솔일; 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3 또는 알킬-카르보닐로 단일-치환될 수 있는 페닐, 또는 이중- 또는 삼중-치환된 페닐, 여기서 치환기는 알킬(특히 메틸) 및 할로겐에서 독립적으로 선택되고; 할로겐, 알킬 또는 -CF3로 단일-치환될 수 있는 피리딜; 메틸, 하이드록시-메틸 또는 브롬으로 단일-치환될 수 있는 푸란일, 또는 알킬(특히 메틸)로 이중-치환된 푸란일; 메틸 또는 염소로 단일-치환될 수 있는 티엔일; 피리미딘일; 이소퀴놀린일; 벤즈하이드릴; 알킬(특히 메틸)로 선택적으로 단일-치환될 수 있는 이미다졸일; 또는 티아졸일이고; 또는 X는 -C(=O)-이고 R 1 은 수소이고;
R 2 는 인돌일; 알킬(특히 메틸)로 선택적으로 단일-치환될 수 있는 이미다졸일; 할로겐, 알킬, 하이드록시 또는 시아노로 단일-치환될 수 있는 페닐 또는 할로겐으로 이중-치환된 페닐; 피리딜; 벤조티엔일; 티아졸일; 또는 티엔일이고;
R 3 는 인돌일; 알콕시, 알콕시-알콕시, -NR31R32, 모르폴리노, 피페리디노, 옥소-피페리딘일, 옥소-피롤리딘일, 피리딜 또는 페닐로 단일-치환될 수 있는 피리딜; 또는 페닐, 피리딜, 알킬, 알콕시, 디알킬-아미노, 모르폴리노, N-벤질-N-알킬-아미노, (디알킬-아미노)-알콕시, 페닐-알콕시 또는 테트라하이드로-이소퀴놀린일으로 단일-치환된 페닐이고;
또는 R 3 는 다음 작용기이고:
Figure 112008029301029-pct00006
여기서 Z는 페닐 또는 피리딜이고;
R 31 은 2-C1 -5-알콕시에틸, 페닐, 피리딜, 페닐-알킬, 하이드록시알킬-카르보닐, 알킬-카르보닐, 사이클로알킬-카르보닐 또는 페닐-카르보닐이고;
R 32 는 수소 또는 메틸이고;
R 35 는 알킬, 알킬-카르보닐, 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일이고; 그리고
R 4 는 페닐-CH=CH-(이중 결합에서의 원자 배열은 바람직하게는 트랜스), 여기 서 페닐은 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시(특히 메톡시) 및 -CF3에서 독립적으로 선택되고; 또는 페닐-CH2-CH2-이고, 여기서 페닐은 -CF3로 이중-치환된다.
화학식 I의 바람직한 화합물은:
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-N-(4-펜틸-벤질)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(3-메톡시-페닐)-N-(4-펜틸-벤질)-아크릴아미드 및
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-펜틸-벤질)-프로피온아미드이다.
화학식 I의 더욱 바람직한 화합물은:
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-4-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-3-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-푸란-2-일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에톡시-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에톡시-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-티오펜-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(4-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(4-에틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(3H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[2,4']바이피리디닐-5-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(4-이소프로필-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-티아졸-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-p-토릴-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-티오펜-3-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(3,4-디메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-피리미딘-5-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에톡시-벤질)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-p-토릴-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-브로모-페닐)-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-브로모-페닐)-N-(4-에틸-벤질)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[2,3']바이피리디닐-5-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(3,5-디메톡시- 페닐)-N-(4-에틸-벤질)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(3-플루오로-4- 메톡시-페닐)-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-피리딘-3-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴아미드,
N-벤질-N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-모르폴린-4-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴아미드,
N-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-(S)-1-피리딘-2-일메틸-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-페닐-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-티오펜-3-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(3,5-디메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-플루오로-페닐)-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(2-하이드록시-아세틸아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-(S)-1-티아졸-4-일메틸-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-티아졸-2-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(2,3-디메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-티오펜-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-피리딘-3-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-피리딘-4-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-푸란-2-일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-피리딘-3-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-{(S)-1-벤질-2-[4-(2,4-디메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-1-티아졸-2-일메틸-에틸]-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일메틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 및
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(2-플루오로-4- 트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-아크릴아미드이다.
화학식 I의 화합물은 본원에 언급된 질환, 특히 말라리아의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
한 구체예에서, 본원 발명은 본원에 언급된 질환, 특히 말라리아의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관하고, 상기 방법은 제약학적으로 활성인 양의 화학식 I 화합물을 피험자에게 투여하는 것을 포함한다.
본원 발명의 더욱 상세한 양태는 화학식 I 화합물과 제약학적으로 수용가능한 담체 물질을 포함하는 제약학적 조성물에 관한다. 이들 제약학적 조성물은 상기 질환의 치료 또는 예방을 위하여 사용될 수 있다. 제약학적 조성물은 경구(enteral), 비경구(parenteral) 또는 국소(topical) 투약에 대하여 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정(dragee), 경질 및 연질의 젤라틴 캡슐, 용액, 유탁액 또는 현탁액의 형태로 경구로, 스프레이의 형태로 비강으로, 좌약의 형태로 직장으로, 주사 용액(injection solution) 또는 주입 용액(infusion solution)의 형태로 비경구로, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소적으로 투약될 수 있다.
본원 발명은 또한 상기 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 제약학적 조성물의 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도에 관한다.
제약학적 조성물의 생산은 당업자에게 익숙할 것인 방법으로(예를 들어 Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington , The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science를 참조한다), 적절한, 비독성, 불활성, 치료적합성 고형 또는 액상 담체 물질 및 필요한 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께, 선택적으로 치료적으로 유용한 다른 물질과 조합된 앞서 기술된 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 수용가능한 염을 생약 투여 형태로 산출함으로써 달성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 상기의 제약학적 조성물은 또한 하나 또는 그 이상의 치료적으로 유용한 다른 물질, 예를 들어 퀴놀린(퀴닌(quinine), 클로로퀸(chloroquine), 아모디아퀸(amodiaquine), 메플로퀸(mefloquine), 프리마퀸(primaquine), 타페노퀸(tafenoquine)), 과산화물 항말라리아제(아테미시닌(artemisinin), 아테메더(artemether), 아테수네이트(artesunate)), 피리메타민-술파독신 항말라리아제(예를 들어, 판시다르(Fansidar)), 하이드록시나프토퀴논(예를 들어 아토바큐온(atovaquone)), 아크롤린-유형 항말라리아제(예를 들어 피로나 리딘(pyronaridine))와 같은 다른 항말라리아제 및 에틸스티바민(ethylstibamine), 하이드록시스틸바미딘(hydroxystilbamidine), 펜타미딘(pentamidine), 스틸바미딘(stilbamidine), 퀴나피라민(quinapyramine), 푸로마이신(puromycine), 프로파미딘(propamidine), 니푸르티목스(nifurtimox), 멜라소프롤(melarsoprol), 니모라졸(nimorazole), 니푸록심(nifuroxime), 아미니트로졸(aminitrozole) 등과 같은 다른 항원충 제제와 병용될 수 있다.
본원 발명은 또한 생체 내에서 화학식 I 화합물로 전환되는 화학식 I 화합물의 전구약물(pro-drug)에 관한다. 그러므로 화학식 I 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 화학식 I 화합물에 상응하는 전구약물을 적절하고 합당하게 나타내는 것으로 이해되어야 한다.
본원 발명의 화학식 I 화합물은 본원에 기술된 과정, 특히 실시예에서 기술된 것에 따라 제조될 수 있다.
전반적으로, 모든 화학적 변화는 문헌이나 아래의 과정에 기술된 것과 같이 널리 공지된 표준 방법론에 따라 수행될 수 있다.
화학식 I 화합물의 제조:
Figure 112008029301029-pct00007
반응식 1:
Boc-보호된 아미노산 (1)은 Hunig's 염기, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에 실온에서 DCM, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 용매에서 EDC 또는 TBTU와 같은 결합/활성화(coupling/activating) 시약의 작용에 의해 N-4-치환된 피페라진 (2)와 결합될 수 있고 이는 중간체 (3)을 제공한다. Boc-탈보호는 일반적으로 디옥산에서 (3)을 HCl과 반응시켜 아민 중간체 (4)의 HCl-염을 제공함으로써 달성되고, (4)는 트리메틸아민과 같은 염기의 존재하에 메탄올에서 알데히드 유도체 (5)와 환류될 수 있고(환원성 아민화 조건하에서 이민을 거쳐; 묘사되지 않음), 이는 불안정한 이민 중간체를 형성하고 이민 중간체는 실온에서 수소화붕소 나트륨으로 환원되어 이차 아민 중간체 (6)을 제공한다. 화합물 (6)은 Hunig's 염기와 같은 염기 존재하에 DCM 또는 아세토니트릴 같은 적절한 용매에서 산염화물 (7)(Y = Cl)에 의해서, 또는 Hunig's 염기, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기 존재하에 실온에서 DCM, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 용매에서 EDC 또는 TBTU와 같은 결합/활성화 시약의 작용으로 카르복시산 (7)(Y = OH)에 의해서 아실화될 수 있고, 이는 화학식 Ⅰ의 최종 화합물 (8)을 제공한다.
Figure 112008029301029-pct00008
반응식 2에 묘사된 화학식 Ⅰ 화합물의 제조에 대한 과정은 알데히드 유도체 (5)를 사용한 아미노산 메틸 에스테르 (9)의 환원성 아민화에 의하여 시작하여(상기의 조건과 유사한 조건하에서) 이차 아민 중간체 (10)을 제공하며, (10)은 Hunig's 염기와 같은 염기의 존재하에 DCM 또는 아세토니트릴 같은 적절한 용매에서 산염화물 (7)(Y = Cl)에 의해서, 또는 Hunig's 염기, 트리에틸아민 또는 N-메틸모르폴린와 같은 염기의 존재하에 실온에서 DCM, DMF 또는 아세토니트릴과 같은 용매에서 EDC 또는 TBTU와 같은 결합/활성화 시약의 작용으로 카르복시산 (7)(Y = OH)에 의해서 아실화될 수 있고, 이는 중간체 (11)을 제공한다. 실온에서 메탄올과 같은 용매에서 수산화 나트륨과 같은 염기에 의한 메틸에스테르기의 가수분해는 중간체 카르복시산 (12)를 이끌어낸다. 산 (12)는 화학식 I의 최종 화합물 (8)을 제공하기 위하여 상기와 같은 조건하에 아실화 반응에서 N-4-치환된 피페라진 유도체 (2)와 반응될 수 있거나, 화합물 (12)는 중간체 (14)를 제공하기 위하여 상기와 같은 조건하에 아실화 반응에서 1-Boc-피페라진 (13)과 반응될 수 있고, (14)는 디옥산에서 HCl로 표준상태에서 탈보호되어 아민 전구체 (15)를 제공하고, (15)는 화학식 I의 최종 화합물 (17)을 제공하기 위하여 환원제로서 트리아세톡시수소화붕소 나트륨의 존재하에 DCM 또는 아세토니트릴과 같은 용매에서 알데히드 유도체 (16)과 환원성 아민화 조건하에서 반응되거나, 또는 아민 (15)는 화학식 I의 최종 화합물 (19)를 제공하기 위하여 상기의 조건하에(Y의 특징에 따라) 시약 (18)로 아실화될 수 있다.
다음의 실시예는 본원 발명을 예증하지만 이들의 범위를 제한하지는 않는다. 모든 온도는 ℃로 나타낸다.
약어 (본원에서 사용):
aq. 수용성의
Boc tert.-부틸옥시카르보닐
Bu 부틸
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드
ELSD 증기화 광산란 검출기
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Ex 실시예
Fmoc 플루오렌일메톡시카르보닐
h 시간
HPLC 고성능액체크로마토그래피
HV 고진공
LC-MS 액체크로마토그래피-질량분석법
Me 메틸
MeOH 메탄올
min 분
MS 질량분석법
PBS 인산 완충 식염수
prep. 예비
PyBOP 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄
헥사플루오로포스페이트
quant. 정량의
rt 실온
sat. 포화된
SK-CC02-A 2-(디메틸아미노)-페로센-1-일-팔라듐(Ⅱ)-클로라이드
디노보닐포스핀 복합체(Complex) (플루카(Fluka) 44696)
TBTU 0-벤조트리아졸-1-일-N,N, N' , N'-테트라메틸우로늄 테트라플루 오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박막크로마토그래피
tR 체류(retention) 시간 (분으로 주어짐)
UV 자외선
Vis 가시광선
HPLC 조건:
분석: Agilent Technologies의 Zorbax 59 SB Aqua 컬럼, 4.6 x 50 ㎜. 용리액: A: 아세토니트릴; B: H2O + 0.5% TFA. 구배(Gradient): 2 min에 걸쳐 90% B → 5% B. 유량: 1 ㎖/min. 검출: UV/Vis + MS.
예비: Agilent Technologies의 Zorbax SB Aqua 컬럼, 20 x 500 ㎜. 용리액: A: 아세토니트릴; B: H2O + 0.05% 수산화 알루미늄 (25% aq.). 구배: 6 min에 걸쳐 80% B → 10% B. 유량: 40 ㎖/min. 검출: UV + MS 또는 UV + ELSD.
키랄, 분석: Regis Whelk 컬럼, 4.6 x 250 ㎜, 10 ㎛. 용리액 A: EtOH + 0.05% Et3N. 용리액 B: 헥산. 등용매 조건(Isocratic conditions), 보통 60% B, 40 min에 걸쳐, 1 ㎖/min. 등용매 혼합물은 화합물에 따라 변할 수 있다.
키랄, 예비: Regis Whelk 01 컬럼, 50x250 ㎜ 및 100 ㎖/min의 유량을 제외하고 분석과정 조건과 같다.
실시예 1:
단계 1 :
Figure 112008029301029-pct00009
(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-프로피온산(3 g, 11.3 mmol)은 DMF(100 ㎖)에 용해되었고, PyBOP(5.9 g, 11.3 mmol)과 Hunig's 염기(3.36 g, 25.99 mmol)에 이어서 1-벤질-피페라진 (2 g, 11.3 mmol)이 첨가되었다. 교반이 실온에서 8 h 동안 지속되었고, EtOAc(400 ㎖)의 첨가가 이어졌다. 혼합물이 1 N aq. HCl (300 ㎖), sat. aq. 탄산수소 나트륨 용액(300 ㎖) 및 소금물 (300 ㎖)로 세척되었다. 유기층은 황산마그네슘에서 건조되었고, 여과되었으며 감압하에서 농축되어 4.375 g(91%)의 [(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제공했다. LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 424.34.
단계 2:
Figure 112008029301029-pct00010
[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(2.5 g, 5.9 mmol)는 디옥산(20 ㎖)에 용해되었고, 디옥산(30 ㎖)에 용해된 4 M HCl의 첨가가 이어졌다. 혼합물은 실온에서 1 h 동안 교반되었고, 감압하에서 용매가 제거되었으며, 잔류물은 HV 하에서 건조되어 2.2 g(quant. 수율)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 하이드로클로라이드를 제공했다. LC-MS: tR = 0.56 min; [M+H]+ = 324.26.
단계 3:
Figure 112008029301029-pct00011
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 하이드로클로라이드(2 g, 5.55 mmol)는 메탄올(50 ㎖)에 용해되었고, 트리에틸아민(0.562 g, 5.55 mmol)과 4-n-펜틸벤즈알데히드 (1.076 g, 6.10 mmol)의 첨가가 이어졌다. 혼합물은 환류시키기 위하여 5 h 동안 가열되었고 실온으로 냉각되었으며 수소화붕소 나트륨 (0.6 g, 15.8 mmol)이 60 분 동안 여러 번에 걸쳐 첨가되었다. 교반은 실온에서 12 h 동안 지속되었고 물(2 ㎖)의 첨가가 이어졌다. 혼합물은 감압하에서 농축되었고 잔류물에 물(100 ㎖)이 첨가되었으며 생성물은 EtOAc (3 x 100 ㎖)로 추출되었다. 조합된 유기층은 소금물(100 ㎖)로 세척되었고 황산마그네슘에서 건조되었으며 여과되었고 감압하에서 농축되었다. 미정제 물질은 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/EtOAc = 1/1)로 정제되어 906 ㎎(32 %)의 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-2-(4-펜틸-벤질아미노)-3-페닐-프로판-1-온을 제공했다. LC-MS: tR = 0.77 min; [M+H]+ = 484.44.
단계 4:
Figure 112008029301029-pct00012
비활성 공기에서, 트랜스-4-트리플루오로메틸-신남산(21.4 ㎎, 0.099 mmol)은 2 ㎖의 디클로로메탄에 용해되었고, 1-클로로-N,N-2-트리메틸프로펜일 아민(16.4 ㎕, 0.122 mmol)의 첨가가 이어졌다. 교반은 실온에서 1 h 동안 지속되었다. 이후에 이 용액에 디클로로메탄(1 ㎖)과 Hunig's 염기(39 ㎕)에 용해된 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-2-(4-펜틸-벤질아미노)-3-페닐-프로판-1-온(43.5 ㎎, 0.09 mmol)의 용액이 첨가되었다. 결과의 혼합물은 실온에서 1 h 동안 교반되었고 물(3 ㎖)의 첨가가 이어졌다. 층이 분리되었다. aq. 층은 디클로로메탄 (2x 2 ㎖)으로 추출되었고 조합된 유기층은 황산마그네슘에서 건조되었으며 여과되었고 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 prep. TLC(실리카겔, 헵탄/EtOAc = 1/1)로 정제되어 36.1 ㎎(58%)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 682.48.
상기의 과정에 따라 다음의 실시예가 제조될 수 있다:
실시예 2:
실시예 1의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 트랜스-3-트리플루오로메틸-신남산(21.4 ㎎, 0.099 mmol)을 사용한 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-2-(4-펜틸-벤질아미노)-3-페닐-프로판-1-온(43.5 ㎎, 0.09 mmol)의 아실화는 42.9 ㎎(69%)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 682.48.
실시예 3:
Figure 112008029301029-pct00014
실시예 1의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 트랜스-2-트리플루오로메틸-신남산 (21.4 mg, 0.099 mmol)을 사용한 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-2-(4-펜틸-벤질아미노)-3-페닐-프로판-1-온(43.5 mg, 0.09 mmol)의 아실화는 37.6 mg(60 %)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 682.49.
실시예 4:
Figure 112008029301029-pct00015
실시예 1의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 트랜스-4-메톡시-신남산(17.6 ㎎, 0.099 mmol)을 사용한 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-2-(4-펜틸-벤질아미노)- 3-페닐-프로판-1-온(43.5 ㎎, 0.09 mmol)의 아실화는 27.7 ㎎(48%)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-N-(4-펜틸-벤질)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 644.50.
실시예 5:
Figure 112008029301029-pct00016
실시예 1의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 트랜스-3-메톡시-신남산(17.6 ㎎, 0.099 mmol)을 사용한 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-2-(4-펜틸-벤질아미노)-3-페닐-프로판-1-온(43.5 ㎎, 0.09 mmol)의 아실화는 31.3 ㎎(54 %)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(3-메톡시-페닐)-N-(4-펜틸-벤질)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 1.01 min; [M+H]+ = 644.50.
실시예 6:
Figure 112008029301029-pct00017
실시예 1의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 3,5-비스-트리플루오로메틸-하이드로신남산(28.33 ㎎, 0.099 mmol)을 사용한 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-2-(4-펜틸-벤질아미노)-3-페닐-프로판-1-온(43.5 ㎎, 0.09 mmol)의 아실화는 55.5 ㎎(82%)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-펜틸-벤질)-프로피온아미드를 제공했다. LS-MS: tR = 1.05 min; [M+H]+ = 752.45.
실시예 7:
단계 1:
Figure 112008029301029-pct00018
비활성 공기에서 L-페닐알라닌 메틸에스테르 하이드로클로라이드(5 g, 23.2 mmol)가 MeOH (100 ㎖)에 용해되었고, TEA(3.2 ㎖, 23.2 mmol)와 4-n-펜틸벤즈알데 히드(4.0 g, 23.2 mmol)의 첨가가 이어졌다. 혼합물은 4 h 동안 환류되었고 실온으로 냉각되었으며 수소화붕소 나트륨(1.3 g, 34.8 mmol)의 여러 번에 걸친 첨가가 이어졌다. 교반은 20 min 동안 지속되었고, 이후에 sat. 탄산수소 나트륨(aq.)(100 ㎖)이 첨가되었고 생성물은 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출되었다. 조합된 유기층은 소금물(150 ㎖)로 세척되었고 황산마그네슘에서 건조되었으며 여과되었고 용매는 증발되어 약간 황색인 오일로 7.35 g(93%)의 2-(4-펜틸-벤질아미노)-(S)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 제공했다. LC-MS: tR = 0.89 min; [M+H]+ = 340.31.
단계 2:
Figure 112008029301029-pct00019
비활성 공기에서 트랜스-4-(트리플루오로메틸)-신남산(6.7 g, 31.2 mmol)이 DCM(150 ㎖)에 용해되었고, 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로펜일아민(4.7 g, 35.5 mmol)이 주사기(syringe)를 통해서 천천히 첨가되었다. 교반은 1 h 동안 지속되었고, DIPEA(10.7 ㎖, 62.6 mmol)와 2-(4-펜틸-벤질아미노)-(S)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (7.0 g, 20.8 mmol)의 첨가가 이어졌다. 교반은 45 min 동안 지속되었다. 물(250 ㎖)이 첨가되었고 생성물은 DCM(3 x 150 ㎖)로 추출되었다. 조합된 유기층은 황산마그네슘에서 건조되었고, 여과되었으며, 용매가 감압하에서 증발되 어 미정제 생성물을 제공했고, 미정제 생성물은 컬럼크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헵탄 = 1/4)로 정제되어 6.71 g (59 %)의 2-{(4-펜틸-벤질)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-(S)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 제공했다. LC-MS: tR = 1.21 min; [M+H]+ = 538.38.
단계 3:
Figure 112008029301029-pct00020
2-{(4-펜틸-벤질)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-(S)-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르(6.6 g, 12.3 mmol)는 MeOH(150 ㎖)에 용해되었고 1 M NaOHaq .(25 ㎖)가 첨가되었다. 교반은 1 h 동안 지속되었다. 10% 시트르산의 용액이 pH = 6이 될 때까지 첨가되었고, 감압하에서 MeOH의 제거와 용액 포화를 위한 NaCl(고체) 첨가가 이어졌다. 생성물은 EtOAc(2 x 150 ㎖)로 추출되었다. 조합된 유기층은 황산마그네슘에서 건조되었고 여과되었으며 감압하에서 용매가 증발되어 6.55 g(quant. 수율)의 2-{(4-펜틸-벤질)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-(S)-3-페닐-프로피온산을 제공했다. LC-MS: tR = 1.16 min; [M+H]+ = 524.38.
단계 4:
Figure 112008029301029-pct00021
2-{(4-펜틸-벤질)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-(S)-3-페닐-프로피온산(50 ㎎, 0.095 mmol)은 아세토니트릴(1.0 ㎖)에 용해되었고, TBTU(37 mg, 0.115 mmol), DIPEA(37 mg, 0.29 mmol) 및 1-포르밀피페라진(12.23 ㎎, 0.105 mmol)이 첨가되었으며, 혼합물은 실온에서 16 h 동안 교반되었고 여과되었으며 prep. HPLC로 직접 정제되어 32 ㎎의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-포르밀-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 1.17 min; [M+H]+ = 620.50.
실시예 8:
Figure 112008029301029-pct00022
2-{(4-펜틸-벤질)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-(S)-3-페닐-프로피온산(50 ㎎, 0.095 mmol)은 아세토니트릴(1.0 ㎖)에 용해되었고, TBTU(37 ㎎, 0.1 15 mmol), DIPEA (37 ㎎, 0.29 mmol) 및 1-메틸피페라진 (10.6 ㎎, 0.105 mmol)이 첨가되었으며, 혼합물은 실온에서 16 h 동안 교반되었고 여과되었으며 prep. HPLC로 직접 정제되어 28 ㎎의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 1.00 min; [M+H]+ = 606.38.
실시예 7 내지 8의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 실시예 9 내지 11이 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00023
실시예 12:
단계 1:
Figure 112008029301029-pct00024
2-{(4-펜틸-벤질)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-(S)-3-페닐-프로피온산(1.5 g, 2.86 mmol)과 TBTU(1.1 g, 3.43 mmol)는 아세토니트릴(30 ㎖)과 DIPEA(1.5 ㎖, 8.6 mmol)에 용해되었고, 실온에서 5 min 동안 교반되었으며 Fmoc-피페라진 하이드로브로마이드(1.22 g, 3.15 mmol)의 첨가가 이어졌다. 반응 혼합물은 실온에서 16 h 동안 교반되었고 감압하에서 농축되었다. 잔류물은 EtOAc(150 ㎖)에 용해되었고 소금물(100 ㎖)로 세척되었으며, 황산마그네슘에서 건조되었고 여과되었으며 감압하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 컬럼크로마토그래피(실리카겔, EtOAc/헵탄 = 3/7)로 정제되어 1.75 g(75%)의 4-(2-{(4-펜틸-벤질)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-(S)-3-페닐-프로피온일)-피페라진-1-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르를 제공했다. LC-MS: tR = 1.25 min; [M+H]+ = 814.5.
단계 2:
Figure 112008029301029-pct00025
4-(2-{(4-펜틸-벤질)-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴로일]-아미노}-(S)-3-페닐-프로피온일)-피페라진-1-카르복시산 9H-플루오렌-9-일메틸 에스테르(1.75 g, 2.15 mmol)는 DMF(47.5 ㎖)에 용해되었고 피페리딘(2.5 ㎖)이 첨가되었다. 교반은 실온에서 30 min 동안 지속되었다. EtOAc(150 ㎖)가 첨가되었고 혼합물이 물(2 x 150 ㎖)로 세척되었다. 유기층은 황산마그네슘에서 건조되었고 여과되었으며 진공에서 농축되었다. 잔류물은 컬럼크로마토그래피(실리카겔, MeOH/DCM = 1/99)로 정제되어 1.05 g(82.5%)의 N-((S)-1-벤질-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 0.97 min; [M+H]+ = 592.19.
단계 3:
Figure 112008029301029-pct00026
N-((S)-1-벤질-2-옥소-2-피페라진-1-일-에틸)-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(50 ㎎, 0.084 mmol)는 아세토니트릴(1 ㎖)에 용해되었고, 피리딘-2-카브알데히드(10 ㎎, 0.092 mmol)와 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(26.7 ㎎, 0.126 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 16 h 동안 교반되었고 여과되었으며 prep. HPLC로 직접 정제되어 29 ㎎의 N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 683.58.
실시예 13 내지 28은 실시예 12의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00027
Figure 112008029301029-pct00028
Figure 112008029301029-pct00029
Figure 112008029301029-pct00030
실시예 29:
단계 1 :
Figure 112008029301029-pct00031
2-아미노-1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-3-페닐-프로판-1-온 하이드로클로라이드(500 ㎎, 1.26 mmol)는 MeOH(5 ㎖)에 용해되었고, DIPEA(359 ㎎, 2.77 mmol)와 4-n-부톡시벤즈알데히드(226 ㎎, 1.26 mmol)가 첨가되었으며, 혼합물은 환류시키기 위하여 2 h 동안 가열되었고 다시 실온으로 냉각되었으며 여러 번에 걸친 수소화붕소 나트륨(48 ㎎, 1.26 mmol)의 느린 첨가가 이어졌다. 교반은 15 min 동안 지속되었다. 물(1 ㎖)이 첨가되었고 감압하에서 용매가 제거되었다. 잔류물은 디에틸에테르(5 ㎖)에서 흡수되었고 10% aq. 시트르산(5 ㎖)과 물(5 ㎖)로 세척되었으며, 황산마그네슘에서 건조되었고 여과되었으며 진공에서 농축되어 411 ㎎(67 %)의 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(4-부톡시-벤질아미노)-(S)-3-페닐-프로판-1-온을 제공했다. LC-MS: tR = 0.74 min; [M+H]+ = 486.43.
단계 2:
Figure 112008029301029-pct00032
비활성 공기에서, 트랜스-4-(트리플루오로메틸)신남산(28 ㎎, 0.13 mmol)이 DCM(0.5 ㎖)에 용해되었고 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로펜일아민(19.4 ㎎, 0.145 mmol)의 첨가가 이어졌다. 혼합물은 실온에서 30 min 동안 교반되었고 DIPEA(34 ㎎, 0.26 mmol)와 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(4-부톡시-벤질아미노)-(S)-3-페닐-프로판-1-온(63 ㎎, 0.13 mmol)의 첨가가 이어졌다. 교반은 30 min 동안 지속되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었고 잔류물은 prep. HPLC로 직접 정제되어 51 ㎎(57 %)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-부톡시-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 684.49.
다음의 실시예 30 내지 46은 다른 알데히드와 트랜스-4-(트리플루오로메틸)신남산 또는 트랜스-4-(메톡시)신남산을 사용하여, 상기의 2 단계 순서의 적용에 의하여 제조되었다.
실시예 30:
Figure 112008029301029-pct00033
실시예 31:
Figure 112008029301029-pct00034
실시예 32:
Figure 112008029301029-pct00035
실시예 33:
Figure 112008029301029-pct00036
실시예 34:
Figure 112008029301029-pct00037
실시예 35:
Figure 112008029301029-pct00038
실시예 36:
Figure 112008029301029-pct00039
실시예 37:
Figure 112008029301029-pct00040
실시예 38 내지 43:
Figure 112008029301029-pct00041
Figure 112008029301029-pct00042
Figure 112008029301029-pct00043
실시예 44 내지 46:
Figure 112008029301029-pct00044
Figure 112008029301029-pct00045
실시예 47:
Figure 112008029301029-pct00046
단계 1:
비활성 공기에서, 인돌-5-카르복스알데히드(108 ㎎, 0.75 mmol)와 2-아미노-1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-3-페닐-프로판-1-온(162 ㎎, 0.50 mmol)은 건조 MeOH(4.0 ㎖)에 용해되었고 4 h 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 수소화붕소 나트륨(28 ㎎, 0.75 mmol)의 느린 첨가가 이어졌다. 교반은 1 h 동안 지속되었다. 물(1 ㎖)이 반응 혼합물에 첨가되었고 감압하에서 용매의 증발이 이어졌다. 잔류물은 EtOAc(10 ㎖)에 용해되었고 sat. 탄산수소 나트륨 용액(10 ㎖)과 소금물(10 ㎖)로 세척되었다. 유기층 황산마그네슘에서 건조되었고, 여과되었으며 진공에서 농축되어 200 ㎎(80 %)의 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-[(1H-인돌-5-일메틸)-아미노]-(S)-3-페닐-프로판-1-온을 제공했다. LC-MS: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 453.39.
단계 2:
비활성 공기에서, 트랜스-4-(트리플루오로메틸)신남산(34 ㎎, 0.156 mmol)이 DCM(3 ㎖)에 용해되었고 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로펜일아민(24 ㎎, 0.182 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 30 min 동안 교반되었고 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-[(1H-인돌-5-일메틸)-아미노]-(S)-3-페닐-프로판-1-온(59 ㎎, 0.13 mmol)의 첨가가 이어졌다. 교반은 실온에서 3 h 동안 지속되었다. 용매는 감압하에서 증발되었고 잔류물은 prep. HPLC로 직접 정제되어 33 ㎎(39%)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(1H-인돌-5-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 651.24.
실시예 48:
Figure 112008029301029-pct00047
실시예 48의 화합물은 실시예 47의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라, 단계 1에서 인돌-5-카르복스알데히드를 4-n-디부틸아미노벤즈알데히드로 대체하여 제조되었다.
실시예 49:
Figure 112008029301029-pct00048
단계 1:
환원성 아민화 단계에 대한 상기의 과정에 따라, 2-아미노-1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-3-페닐-프로판-1-온(1.4 g, 3.53 mmol)이 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(4-클로로-벤질아미노)-(S)-3-페닐-프로판-1-온(1.56 g, 99 %)으로 전환되었다. LC-MS: tR = 0.69 min; [M+H]+ = 448.17.
단계 2:
1-클로로-N,N,2-트리메틸프로펜일아민을 활성화 제제로서 사용하는 아실화에 대한 상기의 과정에 따라, 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(4-클로로-벤질아미노)- (S)-3-페닐-프로판-1-온(1.43 g, 3.20 mmol)이 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-클로로-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(1.63 g, 79 %)로 전환되었다. LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 646.67.
단계 3:
1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(4-클로로-벤질아미노)-(S)-3-페닐-프로판-1-온(830 ㎎, 1.21 mmol), 1-페닐-피페라진(208 ㎎, 1.21 mmol) 및 나트륨 tert.-부톡사이드(301 ㎎, 3.04 mmol)는 디옥산(20 ㎖)에 용해되었고 N2-기체로 5 min 동안 탈기되었다. 교반은 실온에서 30 min 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 80℃로 가열되었고 디옥산(5 ㎖)에 용해된 SK-CC02-A(37 ㎎, 0.061 mmol)을 주사기를 통하여 첨가했다. 혼합물은 110℃로 2 h 동안 가열되었고, 실온으로 다시 냉각되었으며 물(100 ㎖)의 첨가가 이어졌다. 생성물은 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출되었다. 조합된 유기층은 황산마그네슘에서 건조되었고, 여과되었으며, 진공에서 농축되었다. 미정제 물질은 컬럼크로마토그래피(실리카겔, 헵탄/EtOAc = 1/1)로 정제되어 246 ㎎(26%)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-클로로-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 0.98 min; [M+H]+ = 772.71.
실시예 50 내지 56은 실시예 49의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00049
Figure 112008029301029-pct00050
실시예 57 내지 64는 실시예 1의 제조에 대한 상기의 과정에 따라, 라세미체의 Boc-보호된 아미노산이 사용되는 실시예 61을 제외하고는, Boc-L-페닐알라닌을 각각의 Boc-L-아미노산으로 대체하는 것에 의하여 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00051
Figure 112008029301029-pct00052
실시예 65 내지 73은 상기 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00053
실시예 74:
Figure 112008029301029-pct00054
단계 1:
실시예 49, 단계 1의 기술에 따라 수행되었다: 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(4-브로모-벤질아미노)-(S)-3-페닐-프로판-1-온(1.25 g, quant. 수율, LC-MS: tR = 0.67 min; [M+H]+ = 494.56)은 2-아미노-1-(4- 벤질-피페라진-1-일)-(S)-3-페닐-프로판-1-온(1.0 g, 2.55 mmol)과 p-브로모-벤즈알데히드(706 ㎎, 3.82 mmol)로부터 수득되었다.
단계 2:
실시예 49, 단계 2의 기술에 따라 수행되었다: N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-브로모-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(0.8Og, 40 %, LC-MS: tR = 0.99 min; [M+H]+ = 692.66)는 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-(4-브로모-벤질아미노)-(S)-3-페닐-프로판-1-온(1.4 g, 2.84 mmol)과 트랜스-4-(트리플루오로메틸)신남산(1.33 g, 5.68 mmol)으로부터 수득되었다.
단계 3:
비활성 공기에서, N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-브로모-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(60 ㎎, 0.087 mmol)는 톨루엔(0.5 ㎖)에 용해되었고 3-피리딘보론산(11 ㎎, 0.087 mmol), 2M 탄산칼륨 용액(0.5 ㎖) 및 이소-프로판올 (0.5 ㎖)의 첨가가 이어졌다. 혼합물은 아르곤으로 5 min 동안 탈기되었고 100℃로 가열되었으며 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(3 ㎎, 0.003 mmol)의 첨가가 이어졌다. 혼합물은 110℃에서 3 h 동안 교반되었고 다시 실온으로 냉각되었으며 물(1 ㎖)이 첨가되었다. 생성물은 EtOAc(3x 3 ㎖)로 추출되었다. 조합된 유기층은 증발되어 건조되었고 잔류물은 prep. HPLC로 정제되어 21 ㎎(35 %)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-3-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 689.68.
실시예 75:
Figure 112008029301029-pct00055
실시예 74, 단계 3에 기술된 과정에 따라, N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-3-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(13 ㎎, 20 %, LC-MS: tR = 0.83 min; [M+H]+ = 689.7)는 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-브로모-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(60 ㎎, 0.087 mmol)와 4-피리딘보론산(11 ㎎, 0.087 mmol)으로부터 수득되었다.
실시예 76 내지 102은 실시예 1의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 수득되었다:
Figure 112008029301029-pct00056
Figure 112008029301029-pct00057
실시예 103은 실시예 112에 대하여 기술된 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00058
실시예 104 내지 108은 실시예 1의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 시작물질로 D-페닐알라닌을 사용하여 수득되었다:
Figure 112008029301029-pct00059
실시예 109:
Figure 112008029301029-pct00060
단계 1:
실시예 49, 단계 1의 기술에 따라 수행되었다: 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-3-페닐-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로판-1-온(200 ㎎, quant. 수율, LC-MS: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 415.27)은 2-아미노-1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-3-페닐-프로판-1-온(162 ㎎, 0.50 mmol)과 피리딘-3-카브알데히드(80 ㎎, 0.75 mmol)로부터 수득되었다.
단계 2:
실시예 49, 단계 2의 기술에 따라 수행되었다: N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-피리딘-3-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(20 ㎎, 18%, LC-MS: tR = 0.80 min; [M+H]+ = 613.61)는 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-3-페닐-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로판-1-온(75 ㎎, 0.18 mmol)과 트랜스-4-(트리플루오로메틸)신남산(50 ㎎, 0.216 mmol)으로부터 수득되었다.
실시예 110:
Figure 112008029301029-pct00061
실시예 110은 실시예 109의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 단계 1에서 피리딘-3-카브알데히드 대신 피리딘-2-카브알데히드를 사용하여 제조되었다:
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-피리딘-2-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드. (39 ㎎, 45%, LC-MS: tR = 0.87 min; [M+H]+ = 613.49.)
실시예 111 :
Figure 112008029301029-pct00062
실시예 111는 실시예 109의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 단계 1에서 피리딘-3-카브알데히드 대신 피리딘-4-카브알데히드를 사용하여 제조되었다:
N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-피리딘-4-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드. (32 mg, 29%, LC-MS: tR = 0.79 min; [M+H]+ = 613.64.)
실시예 112:
Figure 112008029301029-pct00063
단계 1:
실시예 49, 단계 1의 기술에 따라 수행되었다: 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-[(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-아미노]-(S)-3-페닐-프로판-1-온(300 mg, quant. 수율, LC-MS: tR = 0.64 min; [M+H]+ = 495.23)은 2-아미노-1-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-3-페닐-프로판-1-온(210 mg, 0.65 mmol)과 6-브로모-피리딘-3-카브알데히드(480 mg, 2.6 mmol)로부터 수득되었다.
단계 2:
실시예 49, 단계 2의 기술에 따라 수행되었다: N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드(2.0 ㎎, quant. 수율, LC-MS: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 693.58)는 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-[(6-브로모- 피리딘-3-일메틸)-아미노]-(S)-3-페닐-프로판-1-온(1.37 g, 2.77 mmol)과 트랜스-4-(트리플루오로메틸)신남산(720 ㎎, 3.33 mmol)으로부터 수득되었다.
단계 3:
비활성 공기에서, 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-[(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-아미노]-(S)-3-페닐-프로판-1-온(55 ㎎, 0.08 mmol)은 디옥산(1 ㎖)에 용해되었고 1-(2-피리미딜)피페라진(20 ㎎, 0.12 mmol)과 tert.-부톡사이드 나트륨(11.5 ㎎, 0.12 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 아르곤으로 탈기되었고 105℃로 가열되었으며 디옥산(0.5 ㎖)에 용해된 SK-CC02-A(팔라듐-촉매; 3 ㎎, 0.005 mmol)가 첨가되었다. 교반은 12 h 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물(1 ㎖)이 첨가되었으며 생성물이 EtOAc(3x 32 ㎖)로 추출되었다. 조합된 유기층은 감압하에서 농축되었고 잔류물은 prep. HPLC로 정제되어 7 ㎎(11 %)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드을 제공했다. (LC-MS: tR = 0.85 min; [M+H]+ = 775.36).
실시예 113 내지 123은 실시예 112에 대하여 기술된 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00064
실시예 124는 실시예 112에 대하여 기술된 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00065
실시예 125:
Figure 112008029301029-pct00066
비활성 공기에서, 1-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-[(6-브로모-피리딘-3-일메틸)- 아미노]-(S)-3-페닐-프로판-1-온(50 ㎎, 0.072 mmol)이 톨루엔(0.5 ㎖)에 용해되었다. 4-피리딘보론산(9.6 ㎎, 0.079 mmol), 2M 탄산칼륨 용액(0.5 ㎖) 및 이소프로판올(0.5 ml)이 첨가되었고 혼합물은 아르곤으로 10 min 동안 탈기되었으며 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(2.5 ㎎, 0.002 mmol)의 첨가가 이어졌다. 반응 혼합물은 12 h 동안 100℃로 가열되었고, 다시 실온으로 냉각되었으며 물(1 ㎖)이 첨가되었다. 생성물은 EtOAc(3x 2 ㎖)로 추출되었다. 조합된 유기층은 감압하에서 농축되었고 잔류물은 prep. HPLC로 정제되어 8.4 ㎎(17%)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[2,4']바이피리디닐-5-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. (LC-MS: tR = 0.84 min; [M+H]+ = 690.17).
실시예 126 내지 128는 실시예 125의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 제 조되었다:
Figure 112008029301029-pct00067
실시예 129:
Figure 112008029301029-pct00068
비활성 공기에서, N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (70 ㎎, 0.101 mmol), 2-피롤리디논(10.3 ㎎, 0.121 mmol), 탄산칼륨(27.9 ㎎, 0.202 mmol), 요오드화구리(Ⅰ)(1 ㎎, 0.005 mmol) 및 N,N-디메틸렌디아민(1 ㎎, 0.01 mmol)이 디옥산(1 ㎖)에 용해되었다. 반응 혼합물은 12 h 동안 120℃로 가열되었고 이후 EtOAc로 실리카겔의 플러그(plug) 상에서 여과되었으며, 농축되었고 prep. HPLC로 정제되어 29 ㎎(52 %)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. (LC-MS: tR = 1.02 min; [M+H]+ = 688.46).
실시예 130 내지 134는 실시예 129의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00069
실시예 135:
Figure 112008029301029-pct00070
비활성 공기에서, N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 (80 ㎎, 0.116 mmol)는 건조 톨루엔(3 ㎖)에 용해되었고, 2-메톡시-에탄올(11.4 ㎎, 0.15 mmol), 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(2.1 ㎎, 0.002 mmol), 잔트포스(xanthphos)(4 ㎎, 0.007 mmol) 및 tert.-부톡사이드 나트륨(16.7 ㎎, 0.174 mmol)의 첨가가 이어졌다. 혼합물은 50℃로 가열되었고 교반은 90 min 동안 지속되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고 소금물(5 ㎖)이 첨가되었으며 생성물이 EtOAc(3x 4 ㎖)로 추출되었다. 조합된 유기층은 감압하에서 농축되었고 잔류물은 prep. HPLC로 정제되어 38 ㎎(47 %)의 N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드를 제공했다. (LC-MS: tR = 1.06 min; [M+H]+ = 687.27).
실시예 136 내지 138은 실시예 135의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00071
실시예 139 내지 166은 실시예 12의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00072
Figure 112008029301029-pct00073
실시예 167 내지 175는 실시예 1의 제조에 대하여 기술된 과정에 따라 제조되었다:
Figure 112008029301029-pct00074
다음의 화합물은 상기의 세부적인 실험 과정과 일반적인 과정에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008029301029-pct00075
Figure 112008029301029-pct00076
Figure 112008029301029-pct00077
Figure 112008029301029-pct00078
Figure 112008029301029-pct00079
Figure 112008029301029-pct00080
Figure 112008029301029-pct00081
Figure 112008029301029-pct00082
시험관내 항말라리아 활성: 시험관내 분석시험에서 열대열원충( Plasmodium falciparum )
적혈구기(erythrocytic stages)의 열대열원충(P. falciparum)에 대한 시험관 내 활성은 [3H] 하이포잔틴 결합 분석시험(hypoxanthine incorporation assay)을 사용하여 결정된다. 클로로퀸과 피리메타민에 내성이 있는 균주(P. falciparum K1)가 분석시험에서 사용되고 모든 테스트 화합물은 표준 약물 클로로퀸(시그마 C6628) 및 아테미시닌(시그마-36, 159-3)과 활성을 비교한다. 화합물은 DMSO에 1 mM로 희석되고, 하이포잔틴이 없고 HEPES(5.94 g/ℓ), NaHCO3(2.1 g/ℓ), 네오마이신(neomycin)(100 U/㎖), 알부맥스(Albumax)(5 g/ℓ) 및 2.5% 혈구용적에서 세척된 사람 적혈구(0.3% 기생충혈증)가 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양된 기생충 배양물에 첨가된다. 각 약물의 7회 연속 2배 희석액은 96-웰 마이크로티터 플레이트(96-well microtitre plate)에 준비되고 37℃; 4% CO2, 3% O2, 93% N2의 습한 대기에서 배양된다.
48 시간 후, 50 ㎕의 [3H] 하이포잔틴(0.5 μCi)이 플레이트의 각 웰에 첨가된다. 플레이트는 동일한 조건하에서 24시간 더 배양된다. 이후 플레이트는Betaplate 세포 수확기 (Wallac)로 수확되고 증류된 물로 세척된다. 건조된 여과기가 10 ㎖의 섬광 유체와 함께 플라스틱 포일로 삽입되고 Betaplate 액체 섬광 계측기에서 계산된다. IC50 값은 Microsoft Excel을 사용하여 S형 저해 곡선(sigmoidal inhibition curve)으로부터 계산되었다.
표 1 : 선택된 화합물에 대한 IC5O 값(nM):
실시예 번호의 화합물: K1에 대한 IC50(nM)
실시예 1 3.8
실시예 2 70
실시예 3 375
실시예 4 7
실시예 5 19
실시예 6 588
실시예 15 11
실시예 29 7.5
실시예 33 6.9
실시예 37 18
실시예 38 11
실시예 43 8.3
실시예 81 7.4
실시예 87 13
실시예 125 4.8
실시예 129 9.5
실시예 159 2.4
클로로퀸 300
아테미시닌 2
생체내 항말라리아 효능 연구
생체내 항말라리아 활성은 감염 당일에 쥐열원충(P. berghei) 균주(strain) GFP-ANKA(2x107의 감염된 적혈구를 보유하는 0.2 ㎖의 헤파린화된 식염수 현탁액)로 정맥주사에 의해 감염된 세 마리의 암컷 NMRI 생쥐 (20-22 g) 그룹에 대하여 평가된다. 대조군 생쥐에서 기생충혈증은 감염 후 3일에 전형적으로 대략 40%까지 상승하고, 대조군 생쥐는 감염 후 5일 내지 7일 사이에 죽는다. 화합물로 처리된 생쥐의 경우에, 화합물은 3 ㎎/㎖ 화합물이 들어 있는 수용성 젤라틴 운반체(vehicle)나 5 ㎎/㎖ 화합물이 들어 있는 tween 80/에탄올(7%/3%)로 조제된다.
화합물은 2일 연속으로, 하루 2회 투약(BID)(2x 75 ㎎/㎏ BID, 감염 후 24 및 48 시간)이나 4일 연속으로, 하루 1회 투약(4x 10 ㎎/㎏ 또는 4x 50 ㎎/㎏, 감염 후 3, 24, 48 및 72 시간)으로 복강내로 또는 피하로 투약된다. 이중 BID-투약 방식(double BID-dose regimen)에서, 최종 약물 치료 후 24 시간에 1 ㎕ 꼬리 혈액이 채취되어 1 ㎖ PBS 완충용액에서 재현탁되고, FACScan (Becton Dickinson)을 사용하여 100 000개의 적혈구 계산으로 기생충혈증이 결정된다. 사중-투약 방식(quadruple-dose regimen)에 대한 꼬리 혈액 샘플이 감염 후 4일에 처리된다. 활성은 대조군에 대하여 상대적인 백분율로 표현되는, 대조군과 실험군의 평균값 간의 차이로 계산된다. 0.1% 보다 낮은 기생충혈증의 경우에, 기생충의 존재는 FACS 입구에서 시각적으로 체크된다. 화합물로 처리된 감염 생쥐의 생존 일자 역시 각 화합물에 대하여 기록되었다. 30일 동안 살아남은 생쥐는 기생충혈증에 대하여 체크되고 그 후에 안락사된다. 만약 실험동물이 감염 후 30일까지 기생충이 검출되지 않은 채로 살아있다면 화합물은 치료 효능이 있는 것으로 간주된다.
본원 발명은 화학식 Ⅰ의 신규한 피페라진 유도체와, 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서의 이들의 용도에 관한다. 본원 발명은 또한 하나 또는 그 이상의 이들 화합물을 함유하는 제약학적 조성물과, 원충 감염, 특히 말라리아의 치료 또는 예방을 위한 약물로서의 제약학적 조성물의 용도를 포함하는 관련 양태 에 관한다. 화학식 Ⅰ에서 X는 -(CH2)0-2- 또는 -C(=O)-이고; n은 정수 0, 1 또는 2이고; R1-R4는 청구항 1에서 정의된 것과 같다.

Claims (15)

  1. 화학식 Ⅰ의 피페라진 화합물, 및 이러한 화합물의 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물:
    화학식 Ⅰ
    Figure 112013110087319-pct00083
    여기서
    X는 -CH2- 또는 결합이고;
    n은 정수 1이고;
    R1 은 알킬; 사이클로알킬; 하이드록시-에틸; 벤조[1,3]디옥솔일; 할로겐, 알킬, 알콕시, -CF3 또는 알킬-카르보닐로 단일-치환될 수 있는 페닐, 또는 이중- 또는 삼중-치환된 페닐, 여기서 치환기는 알킬 및 할로겐에서 독립적으로 선택되고; 할로겐, 알킬 또는 -CF3로 단일-치환될 수 있는 피리딜; 메틸, 하이드록시-메틸 또는 브롬으로 단일-치환될 수 있는 푸란일, 또는 알킬로 이중-치환된 푸란일; 메틸 또는 염소로 단일-치환될 수 있는 티엔일; 피리미딘일; 이소퀴놀린일; 벤즈하이드릴; 알킬로 선택적으로 단일-치환될 수 있는 이미다졸일; 또는 티아졸일이고; 또는 X는 -C(=O)-이고 R1 은 수소이고;
    R2 는 인돌일; 알킬로 선택적으로 단일-치환될 수 있는 이미다졸일; 할로겐, 알킬, 하이드록시 또는 시아노로 단일-치환될 수 있는 페닐, 또는 할로겐으로 이중-치환된 페닐; 피리딜; 벤조티엔일; 티아졸일; 또는 티엔일이고;
    R3 는 인돌일; 알콕시, 알콕시-알콕시, -NR31R32, 모르폴리노, 피페리디노, 옥소-피페리딘일, 옥소-피롤리딘일, 피리딜 또는 페닐로 단일-치환될 수 있는 피리딜; 또는 페닐, 피리딜, 알킬, 알콕시, 디알킬-아미노, 모르폴리노, N-벤질-N-알킬-아미노, (디알킬-아미노)-알콕시, 페닐-알콕시 또는 테트라하이드로-이소퀴놀린일으로 단일-치환된 페닐이고;
    또는 R3 는 다음 작용기이고:
    Figure 112013110087319-pct00086
    여기서 Z는 페닐 또는 피리딜이고;
    R31 은 2-C1-5-알콕시에틸, 페닐, 피리딜, 페닐-알킬, 하이드록시알킬-카르보닐, 알킬-카르보닐, 사이클로알킬-카르보닐 또는 페닐-카르보닐이고;
    R32 는 수소 또는 메틸이고;
    R35 는 알킬, 알킬-카르보닐, 페닐, 피리딜 또는 피리미딘일이고; 그리고
    R4 는 페닐-CH=CH-, 여기서 페닐은 단일-, 이중- 또는 삼중-치환될 수 있고, 여기서 치환기는 할로겐, 알킬, 알콕시 및 -CF3에서 독립적으로 선택되고; 또는 페닐-CH2-CH2-이고, 여기서 페닐은 -CF3로 이중-치환되고;
    여기서 알킬이라는 용어는 한 개 내지 일곱 개의 탄소 원자를 가지는 포화된, 곧은사슬 또는 가지사슬 작용기를 의미하고,
    알콕시라는 용어는 R-O-기를 나타내고, 여기서 R은 알킬이고,
    사이클로알킬이라는 용어는 세 개 내지 일곱 개의 탄소 원자를 가지는 포화된 환형 탄화수소 고리 시스템을 의미함.
  2. 제 1 항에 있어서, 다음 화학식 Ⅰ'을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 Ⅰ'
    Figure 112008029301029-pct00085
    여기서 n, X, R 1 , R 2 , R 3 및 R 4 는 화학식 I에서 정의된 것과 같다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, 다음으로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(2-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-메톡시-페닐)-N-(4-펜틸-벤질)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(3-메톡시-페닐)-N-(4-펜틸-벤질)-아크릴아미드 및
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-펜틸-벤질)-프로피온아미드.
  11. 제 1 항에 있어서, 다음으로 구성되는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-4-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-3-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-벤질옥시-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-벤질]-N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-푸란-2-일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에톡시-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에톡시-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-티오펜-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(4-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(4-에틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(3H-이미다졸-4-일메틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[2,4']바이피리디닐-5-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(4-이소프로필-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-티아졸-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-2-일- 벤질)-3-p-토릴-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-티오펜-3-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(2,3-디플루오로-4-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(3,4-디메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-피리미딘-5-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에톡시-벤질)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(3-메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-p-토릴-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-옥소-2-[4-(4-트리플루오로메틸-벤질)-피페라진-1-일]-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-브로모-페닐)-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-브로모-페닐)-N-(4-에틸-벤질)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(4-메톡시-2,3-디메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[2,3']바이피리디닐-5-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(4-메톡시-3-메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(3,5-디메톡시- 페닐)-N-(4-에틸-벤질)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(3-플루오로-4- 메톡시-페닐)-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-피리딘-3-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-벤질]-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴아미드,
    N-벤질-N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-(S)-1-(4-클로로-벤질)-2-옥소-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-모르폴린-4-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(1H-이미다졸-2-일메틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(4-메톡시-페닐)-아크릴아미드,
    N-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-(S)-1-피리딘-2-일메틸-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-페닐-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[6-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일메틸]-N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(4-페닐-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-티오펜-3-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(3,5-디메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(4-플루오로-페닐)-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-에틸-벤질)-3-(4-플루오로-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(2-하이드록시-아세틸아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-(S)-1-티아졸-4-일메틸-에틸]-N-(4- 피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(4-펜틸-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(2-메톡시-에톡시)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤질]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-티아졸-2-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(2,3-디메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-옥소-2-(4-티오펜-2-일메틸-피페라진-1-일)-에틸]-N-피리딘-3-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-피리딘-4-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-푸란-2-일메틸-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-피리딘-3-일메틸-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-{(S)-1-벤질-2-[4-(2,4-디메틸-벤질)-피페라진-1-일]-2-옥소-에틸}-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-1-티아졸-2-일메틸-에틸]-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-[6-(2-메톡시-에틸아미노)-피리딘-3-일메틸]-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-(6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드,
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-N-{6-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-아미노]-피리딘-3-일메틸}-3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴아미드 및
    N-[(S)-1-벤질-2-(4-벤질-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-3-(2-플루오로-4- 트리플루오로메틸-페닐)-N-(4-피리딘-2-일-벤질)-아크릴아미드.
  12. 제 1 항, 제 2항, 제 10항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 제약학적으로 수용가능한 담체 물질을 포함하는 원충 감염의 치료 또는 예방을 위한 제약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 원충 감염의 치료 또는 예방을 위한 제약학적 조성물의 제조를 위해 제 1 항, 제 2항, 제 10항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 사용하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 원충 감염이 말라리아 감염인 방법.
KR1020087009780A 2005-10-21 2006-10-20 항말라리아 제제로서 피페라진 유도체 KR101423785B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IB2005053457 2005-10-21
IBPCT/IB2005/053457 2005-10-21
PCT/IB2006/053868 WO2007046075A1 (en) 2005-10-21 2006-10-20 Piperazine derivatives as antimalarial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080066925A KR20080066925A (ko) 2008-07-17
KR101423785B1 true KR101423785B1 (ko) 2014-07-25

Family

ID=37719112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087009780A KR101423785B1 (ko) 2005-10-21 2006-10-20 항말라리아 제제로서 피페라진 유도체

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8067419B2 (ko)
EP (1) EP1940814B1 (ko)
JP (1) JP5164847B2 (ko)
KR (1) KR101423785B1 (ko)
CN (1) CN101300241A (ko)
AR (1) AR057836A1 (ko)
AU (1) AU2006305538B2 (ko)
BR (1) BRPI0617636A2 (ko)
CA (1) CA2623213C (ko)
ES (1) ES2421448T3 (ko)
IL (1) IL190952A (ko)
MY (1) MY147373A (ko)
NO (1) NO20082269L (ko)
NZ (1) NZ568335A (ko)
RU (1) RU2423358C2 (ko)
TW (1) TWI382976B (ko)
WO (1) WO2007046075A1 (ko)
ZA (1) ZA200802733B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10792280B2 (en) 2016-08-12 2020-10-06 Novmetapharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising amodiaquine and anti-diabetes drug as effective ingredient for prevention or treatment of diabetes

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR063258A1 (es) * 2006-10-13 2009-01-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-aminocarbonil-piridina, una composicion farmaceutica que los contiene y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de trastornos vasculares oclusivos.
AR069494A1 (es) * 2007-11-29 2010-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de acidos fosfonicos
AR071652A1 (es) * 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2- fenil-piridina substituidos
AR071653A1 (es) * 2008-04-11 2010-07-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados 2-fenil-4-ciclopropil-pirimidina
BRPI0912871A2 (pt) * 2008-05-19 2015-10-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd novas tetraidroisoquinolinas como agentes antimaláricos.
CN102216270A (zh) * 2008-11-19 2011-10-12 埃科特莱茵药品有限公司 新型抗疟疾剂双胺
CN102369197B (zh) 2009-04-08 2013-11-06 埃科特莱茵药品有限公司 作为adp受体拮抗剂的6-(3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基)-2-苯基-嘧啶
SG175297A1 (en) 2009-04-22 2011-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Thiazole derivatives and their use as p2y12 receptor antagonists
US8889688B2 (en) 2010-01-05 2014-11-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Piperazines as antimalarial agents
MX2012007172A (es) * 2010-01-05 2012-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperazinas como agentes antimalaria.
CA2816983A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 Senomyx, Inc. Compounds useful as modulators of trpm8
GB201206280D0 (en) * 2012-04-10 2012-05-23 Univ Dundee Anti-malarial agents
AU2014229221A1 (en) * 2013-03-15 2015-11-05 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Novel acrylamide derivatives as antimalarial agents
BR112018006471B1 (pt) 2015-10-01 2024-02-27 Senomyx, Inc Composto, composição, método de modular o membro de melastina do canal potencial do receptor transitório 8 (trpm8), método de modular a sensação de resfrescância de uma composição e método de induzir uma sensação de refrescância em um ser humano ou animal
IL265445B2 (en) 2016-09-22 2024-05-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd crystalline forms
KR102510832B1 (ko) 2017-03-15 2023-03-15 이도르시아 파마슈티컬스 리미티드 P2y12 수용체 안타고니스트의 피하 투여
CN118234712A (zh) 2021-09-08 2024-06-21 株式会社纽若梵提 化合物及其用于治疗情绪和行为障碍的用途
CN116199680B (zh) * 2022-12-21 2024-04-02 大连理工大学 含gpx4蛋白共价基团的内过氧类化合物及其制备方法与应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0407200A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-09 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Cinnamamide derivatives
JPH03127732A (ja) * 1989-10-13 1991-05-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd バソプレシン拮抗剤
WO2000015657A1 (en) 1998-09-12 2000-03-23 Astrazeneca Ab Piperizine-4-phenyl derivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and 53
WO2002098856A2 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 Schering Aktiengesellschaft Piperazine oxyquinoline (naphthaline) platelet adenosine diphosphate receptor antagonists

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03275657A (ja) * 1989-07-05 1991-12-06 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ケイ皮酸アミド誘導体
RU2005114010A (ru) * 2002-10-09 2006-01-20 Сайос Инк. (Us) Производные азаиндола в качестве ингибиторов киназы р38
WO2005013909A2 (en) * 2003-08-07 2005-02-17 Smithkline Beecham Corporation Novel cathepsin k inhibitors
WO2005058822A1 (en) 2003-12-17 2005-06-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd Substituted amino-cycloalkanes

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0407200A1 (en) * 1989-07-05 1991-01-09 Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Cinnamamide derivatives
JPH03127732A (ja) * 1989-10-13 1991-05-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd バソプレシン拮抗剤
WO2000015657A1 (en) 1998-09-12 2000-03-23 Astrazeneca Ab Piperizine-4-phenyl derivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and 53
WO2002098856A2 (en) * 2001-06-06 2002-12-12 Schering Aktiengesellschaft Piperazine oxyquinoline (naphthaline) platelet adenosine diphosphate receptor antagonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10792280B2 (en) 2016-08-12 2020-10-06 Novmetapharma Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising amodiaquine and anti-diabetes drug as effective ingredient for prevention or treatment of diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080066925A (ko) 2008-07-17
EP1940814A1 (en) 2008-07-09
TWI382976B (zh) 2013-01-21
IL190952A (en) 2013-07-31
RU2423358C2 (ru) 2011-07-10
WO2007046075A1 (en) 2007-04-26
AU2006305538A1 (en) 2007-04-26
US20080234272A1 (en) 2008-09-25
ZA200802733B (en) 2014-09-25
TW200800931A (en) 2008-01-01
CA2623213A1 (en) 2007-04-26
AU2006305538B2 (en) 2012-06-28
NZ568335A (en) 2011-07-29
MY147373A (en) 2012-11-30
AR057836A1 (es) 2007-12-19
IL190952A0 (en) 2009-09-22
US8067419B2 (en) 2011-11-29
JP2009512680A (ja) 2009-03-26
CN101300241A (zh) 2008-11-05
CA2623213C (en) 2014-01-14
RU2008119688A (ru) 2009-11-27
EP1940814B1 (en) 2013-05-22
NO20082269L (no) 2008-05-20
JP5164847B2 (ja) 2013-03-21
BRPI0617636A2 (pt) 2012-04-17
ES2421448T3 (es) 2013-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101423785B1 (ko) 항말라리아 제제로서 피페라진 유도체
RU2193561C2 (ru) Производные пиперазина, способ их получения, фармацевтическая композиция, промежуточное соединение
AU675928B2 (en) Opioid diarylmethylpiperazines and piperidines
EP0390654B1 (en) Aminobenzenesulfonic acid derivative
CA2383008A1 (en) Compounds
HRP20030748A2 (en) Derivatives of n-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
CA2378499A1 (en) Cyclic amine ccr3 antagonists
CA2091204C (en) Antiischemic-piperazinyl and piperidinyl-cyclohexanes
NZ551509A (en) Tetrahydroisoquinoline sulfonamide derivatives, the preparation thereof, and the use of the same in therapeutics
CA1295616C (en) Antiarrhythmic agents
CA2024581A1 (en) Substituted n-benzylpiperidine amides
US7186719B2 (en) Antibacterial agents
US4591590A (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
US7078407B2 (en) 4-hydroxycinnamamide derivatives as antioxidants and pharmaceutical compositions containing them
JP2012509311A (ja) 抗マラリア薬としての新規なビス−アミド
JPH06247850A (ja) １２−リポキシゲナーゼ阻害剤
US4272628A (en) Novel pyridine derivatives
US3549645A (en) Sulfonyl-urea and sulfonyl-semicarbazide antidiabetic agents
FR2895989A1 (fr) Derives de 2-carbamide-4-phenylthiazole, leur preparation et leur application en therapeutique
US5208252A (en) Aminoethylthiophene derivatives
CA2202958A1 (en) Alkylenediamine derivative, anti-ulcer drug, and antibacterial drug
US6469038B1 (en) Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers
CA2089533A1 (en) Derivatives of saturated nitrogen heterocycles
FI58915C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-(2-pyridyl)-omega-fenylalkylaminer med antisekretorisk aktivitet

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee