TWI382976B - 作為抗瘧疾劑之新穎哌 - Google Patents

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TWI382976B
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Christoph Boss
Olivier Corminboeuf
Corinna Grisostomi
Solange Meyer
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

作為抗瘧疾劑之新穎哌
本發明係關於一種式I之新穎化合物。本發明亦關於包含製備該化合物之方法、含一或多種式I化合物之醫藥組合物，且尤其是其作為治療或預防瘧疾感染或治療或預防其他原蟲疾病如昏睡病、洽賈氏(Chagas)症、阿米巴痢疾、賈第蟲病、毛滴蟲陰道炎、弓漿蟲寄生症、利什曼原蟲症等之醫藥用途。
許多影響人類以及寵物與家畜動物之嚴重疾病係由原蟲生物所引起，如原生動物(kinetoplastida )、孢子蟲(apicomplexa )、厭氧菌原蟲(anaerobic protozoa )、微孢子蟲(microsporidia )及瘧原蟲(plasmodium )。此等疾病在臨床上最相關者為瘧疾。
瘧疾為21世紀影響人類之最嚴重且複雜之健康問題之一。該疾病影響全球約300百萬人口，每年造成1至1.5百萬人類死亡。瘧疾為因四種原生寄生蟲瘧原蟲P(plasmodium,P )造成之疾病，四種之中以帶瘧原蟲(falciparum )最為嚴重。發展抗P.帶瘧原蟲(P.falciparum )之所有嚐試到目前為止均告失敗。因此，對抗瘧疾之治療及預防措施受限於藥物。目前存在著各類抗瘧疾藥物。最廣用者為喹寧抗瘧疾劑，例如氯喹寧劑(chloroquine)，其已經是預防及治療上最為有效之藥物。然而，對許多既有可使用之抗瘧疾藥之抗藥性之快速擴展已威脅到區域性瘧疾地區中之人類。在瘧疾寄生蟲之多重抗藥效菌株之報導已導致研究新穎抗瘧疾藥劑之研究更急迫。
P.帶瘧原蟲經由雌瘧蚊之叮咬進入人類身體中(亦可能由無徵狀捐血者輸血傳送；幾乎所有受感染之血液成分包含紅血球、血小板凝聚物、白血球、降溫沉澱物及新鮮血漿均會傳送瘧疾)。原生寄生蟲最先在肝臟中繁殖，且在感染週期後期期間於紅血球中再產生。該階段期間，寄生蟲會破壞血紅素且利用遭破壞之產物作為成長之養分。現有抗原蟲化學治療法之各項限制更突顯出對該治療領域中新穎藥物之需求。本發明係關於新穎低分子量、非胜肽、非喹寧之式I化合物，其可用於治療及/或預防原蟲感染，尤其是治療及/或預防瘧疾，尤其是虐原蟲瘧疾。
本發明係關於下式I之新穎化合物： 其中X代表－(CH2 )0 － 2 －或－C(＝O)－；n代表0、1或2之整數；R1 代表氫；烷基；環烷基；乙氧基－羰基；羥基－乙基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；可經單－或二－取代之呋喃基，其中該取代基係獨立選自甲基、羥基－甲基及溴；可經甲基或氯單－取代之噻吩基；可經烷基、鹵素、環丙基、CH3 －S－或甲氧基磺醯基單取代或可經甲氧基單－或二－取代之嘧啶基；塔基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；喹啉基；異喹啉基；二苯甲基，其中二個苯基環可經單－或二－取代，其中該取代基可獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基及烷基－羰基；視情況經烷基單－取代之咪唑基；噻唑基；或噁唑基；R2 代表氫；烷基；吲哚基；羧基；烷氧基－羰基；胺基－羰基；視情況經烷基單取代之咪唑基；環烷基；可經單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；苯并噻吩基；噻唑基；或噻吩基；R3 代表氫；烷基；環烷基；甲醯基；乙醯基；乙氧基－羰基；羥基－乙基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；吲哚基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、烷氧基－烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基、羧基、羥基－C1 － 5 －烷基、2,3－二羥基丙基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷基、－CH2 －(CH2 )k －NR3 1 R3 2 、(吖丁啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基、(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基、－CH2 －(CH2 )p －CONR3 1 R3 2 、－CO－NHR3 1 、1－(3－羧基－吖丁啶基)－2－乙醯基、1－(2－羧基－吡咯啶基)－2－乙醯基、1－(3－羧基－吡咯啶基)－2－乙醯基、1－(3－羧基－吖丁啶基)－3－丙醯基、1－(2－羧基－吡咯啶基)－3－丙醯基、1－(3－羧基－吡咯啶基)－3－丙醯基、－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 、羥基－C2 － 5 －烷氧基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷氧基、2,3－二羥基丙氧基、2－羥基－3－甲氧基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR3 1 R3 2 、2－吡咯啶－1－基－乙氧基、3－吡咯啶－1－基－丙氧基、2－哌－1－基－乙氧基、2－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－乙氧基、2－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－乙氧基、3－哌－1－基－丙氧基、3－[4－(C1 － 5－烷基)－哌－1－基]－丙氧基、3－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－丙氧基、2－嗎啉－4－基－乙氧基、3－嗎啉－4－基－丙氧基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吖丁啶－3－羧酸C1－ 5烷酯)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙氧基、2－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基、2－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基、3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－胺基－3－羥基－2－羥基甲基－丙氧基、－O－CH2 －CONR3 1 R3 2 、1－(3－羧基－吖丁啶基)－1－氧代－2－乙氧基、1－(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－1－氧代－2－乙氧基、1－(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－1－氧代－2－乙氧基、3－胺甲醯基－丙氧基、3－(C1 － 5 －烷基胺甲醯基)丙氧基、3－(2－羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－2－羥基丙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－2－羥基丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－吡咯啶－1－基－丙氧基、2－羥基－3－哌－1－基－丙氧基、2－羥基－3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙氧基、－NR3 1 R3 2 、－NHCO－R3 1 、－CH2 －(CH2 )k －NHSO2 R3 3 、－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 、－OCH2 －(CH2 )m －NHSO2 R3 3 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 、－CH2 －(CH2 )k －NHCOR3 4 、－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 、－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR3 4 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 、－SO2 NHR3 1 、嗎啉基、哌啶基、氧代－哌啶基、氧代－吡咯啶基、吡啶基及苯基，其中該苯基環可再度經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基可獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；可經單－或二－取代之呋喃基，其中該取代基係獨立選自甲基、羥基－甲基、溴及苯基，其中該苯基環可再度經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；可經甲基、氯或苯基單取代之噻吩基，其中該苯基環可再度經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；可經烷基、鹵素、環丙基、CH3 －S－、甲基磺醯基或苯基單取代之嘧啶基，其中該苯基環可再度經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、氰基、－CF3 及－OCF3 ；經甲氧基單－或二－取代之嘧啶基；嗒基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；喹啉基；異喹啉基；或二苯甲基，其中該二個苯基環可經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基及烷基－羰基；或R3 代表可經單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自由下列所組成之組群：羥基－C1 － 5 －烷基；2,3－二羥基丙基；二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷基；－CH2 －(CH2 )k －NR3 1 R3 2 ；(吖丁啶－3－羧酸)－1－基－甲基；(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基；2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙基；2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基；3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙基；3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基；(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－甲基；(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基；(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－甲基；(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基；2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙基；2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基；2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙基；2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基；3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙基；3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基；3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙基；3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基；－CH2 －(CH2 )p －CONR3 1 R3 2 ；－CO－NHR3 1 ；1－(3－羧基－吖丁啶基)－2－乙醯基；1－(2－羧基－吡咯啶基)－2－乙醯基；1－(3－羧基－吡咯啶基)－2－乙醯基；1－(3－羧基－吖丁啶基)－3－丙醯基；1－(2－羧基－吡咯啶基)－3－丙醯基；1－(3－羧基－吡咯啶基)－3－丙醯基；－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 ；羥基－C2 － 5 －烷氧基；二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷氧基；2,3－二羥基丙氧基；2－羥基－3－甲氧基－丙氧基；－OCH2 －(CH2 )m －NR3 1 R3 2 ；2－吡咯啶－1－基－乙氧基；3－吡咯啶－1－基－丙氧基；2－哌－1－基－乙氧基；2－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－乙氧基；2－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－乙氧基；3－哌－1－基－丙氧基；3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－丙氧基；3－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－丙氧基；2－嗎啉－4－基－乙氧基；3－嗎啉－4－基－丙氧基；2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基；2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 烷酯)－1－基]－乙氧基；2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基；2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙氧基；2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙氧基；2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙氧基；2－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基；2－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基；3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基；3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基；3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基；3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基；3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基；3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基；3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基；3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基；2－胺基－3－羥基－2－羥基甲基－丙氧基；－O－CH2 －CONR3 1 R3 2 ；1－(3－羧基－吖丁啶基)－1－氧代－2－乙氧基；1－(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－1－氧代－2－乙氧基；1－(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－1－氧代－2－乙氧基、3－胺甲醯基－丙氧基；3－(C1 － 5 －烷基胺甲醯基)丙氧基；3－(2－羥基乙基胺甲醯基)丙氧基；－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 ；3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－2－羥基丙氧基；3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－2－羥基丙氧基；2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－吡咯啶－1－基－丙氧基；2－羥基－3－哌－1－基－丙氧基；2－羥基－3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙氧基；－NR3 1 R3 2 ；－NHCO－R3 1 ；－CH2 －(CH2 )k －NHSO2 R3 3 ；－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 ；－OCH2 －(CH2 )m －NHSO2 R3 3 ；－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 ；－CH2 －(CH2 )k －NHCOR3 4 ；－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 ；－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR3 4 ；－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 ；－SO2 NHR3 1 ；苯基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；吡啶基，其中該吡啶基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基及－CF3 ；呋喃基，其中該呋喃基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、烷氧基及鹵素；噻吩基，其中該噻吩基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、烷氧基及鹵素；噁二唑基，其中該噁二唑基環可進一步經烷基、吡啶基或苯基單－取代，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；異噁唑基，其中該異噁唑基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、苯基及吡啶基；鹵素；烷基；烷氧基；－CF3 ；－OCF3 ；羥基；氰基；烷氧基－羰基；烷基－羰基；羧基；單烷基－胺基；二烷基－胺基；吡咯啶基；嗎啉基；硫嗎啉基、哌啶基；N－苄基－N－烷基－胺基；N－吡啶基－N－甲基－胺基；(二烷基胺基)－烷氧基；苯基－烷氧基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；苯基－胺基－羰基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；苯基－烷基－胺基－羰基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；烷基－胺基－羰基；二烷基－胺基－羰基；吡啶基－胺基－羰基；苯基－羰基－胺基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；苯基－烷基－羰基－胺基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；烷基－羰基－胺基；吡啶基－羰基－胺基及四氫－異喹啉基組成之群組；或R3 代表下列之基： 其中Z代表苯基或吡啶基；R3 1 代表氫、甲基、乙基、1－丙基、2－丙基、2－羥基乙基、2－羥基－1－羥基甲基－乙基、2,3－二羥基丙基、2－C1 － 5 －烷氧基乙基、3－羥基丙基、3－C1 － 5 －烷氧基丙基、2－胺基乙基、2－(C1 － 5 －烷基胺基)乙基、2－(二－(C1 － 5 －烷基)胺基)乙基、羧基甲基、1－(C1 － 5 －烷基羧基)甲基、2－羧基乙基、2－(C1 － 5 －烷基羧基)乙基、苯基、吡啶基、苯基－烷基、羥基烷基－羰基、烷基－羰基、環烷基－羰基或苯基－羰基；R3 2 代表氫、甲基或乙基；R3 3 代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2－羥基乙基、2－甲氧基乙基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基或二甲基胺基；R3 4 代表羥甲基、羥乙基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2－甲基胺基－乙基或2－二甲胺基－乙基；k代表1、2或3之整數；m代表1或2之整數；p代表0、1或2；R3 5 代表烷基；烷基－羰基；烷氧基－羰基；環烷基－羰基；芳基，其中該芳基環可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；芳基－羰基，其中該芳基環可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；芳基－烷基，其中該芳基環可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；吡啶基，其中該吡啶基環可經單－二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；吡啶基－烷基，其中該吡啶基環可經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；嘧啶基，其中該嘧啶基環可經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基及－CF3 ；呋喃基－羰基；呋喃基－烷基，其中該呋喃基環可經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自甲基、羥基－甲基及溴；可經甲基或氯單－取代之噻吩基－烷基；苯并噻吩基－烷基；苯并呋喃基－烷基；咪唑基－烷基；或噻唑基－烷基；且R4 代表烷基；環烷基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基－CH2 －；苯并噻吩基；苯并呋喃基；吲唑基；可經單－或二－取代之吲哚基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 及羥基；喹啉基；異喹啉基；二苯甲基，其中該二個苯基環可經單－或二－取代，其中該取代基可獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基及烷基－羰基；可經單－、二、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；芳基－CH＝CH－，其中該芳基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；芳基－CH2 －CH2 －，其中該芳基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；吡啶基－CH＝CH－，其中該吡啶基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；吡啶基－CH2 －CH2 －，其中該吡啶基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；芳基－CH2 －，其中該芳基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；吡啶基－CH2 －，其中該吡啶基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；噻吩基－CH2 －；嘧啶基－CH＝CH－；呋喃基－CH＝CH－；或噻吩基－CH＝CH－；及該化合物之光學上純的對映體、對映體之混合物例如消旋體、光學上純的非對映體、非對映體之混合物、非對映消旋體，非對映消旋體之混合物、及內消旋－形式，以及其鹽及溶劑化物，及構形形式。
本發明亦關於下式I'之化合物： 其中n、X、R1 、R2 、R3 及R4 如上述式I之定義。
本發明亦進一步關於式I之化合物，其中X代表－(CH2 )0 － 2 －或－C(＝O)－；n代表0、1或2之整數；R1 代表氫；烷基；環烷基；乙氧基－羰基；羥基－乙基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；可經單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；可經單－或二－取代之呋喃基，其中該取代基係獨立選自甲基、羥基－甲基及溴；可經甲基或氯單－取代之噻吩基；可經烷基、鹵素、環丙基、CH3 －S－或甲基磺醯基單取代或可經甲氧基單－或二－取代之嘧啶基；嗒基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；喹啉基；異喹啉基；二苯甲基，其中該二個苯基環可經單－或二－取代，其中該取代基可獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基及烷基－羰基；R2 代表氫；烷基；吲哚基；羧基；烷氧基－羰基；胺基－羰基；咪唑基；環烷基；可經單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；苯并噻吩基；噻唑基；或噻吩基；R3 代表氫；烷基；環烷基；甲醯基；乙醯基；乙氧基－羰基；羥基－乙基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；可經單－或二－取代之呋喃基，其中該取代基係獨立選自苯基、甲基、羥基－甲基及溴；可經苯基、甲基或氯單－取代之噻吩基；可經苯基、烷基、鹵素、環丙基、CH3 －S－或甲基磺醯基單取代或可經甲氧基單－或二－取代之嘧啶基；嗒基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；喹啉基；異喹啉基；二苯甲基，其中該二個苯基環可經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基及烷基－羰基；或R3 代表可經單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自由下列所組成之組群：苯基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；吡啶基，其中該吡啶基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基及－CF3 ；呋喃基，其中該呋喃基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、烷氧基及鹵素；噻吩基，其中該噻吩基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、烷氧基及鹵素；噁二唑基，其中該噁二唑基環可進一步經烷基或苯基單－取代，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；吡啶基；異噁唑基，其中該異噁唑基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、苯基及吡啶基；鹵素；烷基；烷氧基；－CF3 ；－OCF3 ；羥基；氰基；烷氧基－羰基；烷基－羰基；羧基；單烷基－胺基；二烷基－胺基；吡咯啶基；嗎啉基；硫嗎啉基、哌啶基；N－苄基－N－烷基－胺基；N－吡啶基－N－甲基－胺基；(二烷基－胺基)－烷氧基；苯基－烷氧基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；苯基－胺基－羰基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；苯基－烷基－胺基－羰基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；烷基－胺基－羰基；二烷基－胺基－羰基；吡啶基－胺基－羰基；苯基－羰基－胺基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；苯基－烷基－羰基－胺基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；烷基－羰基－胺基；及吡啶基－羰基－胺基；且R4 代表烷基；環烷基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基－CH2 －苯并噻吩基；苯并呋喃基；吲唑基；可經單－或二－取代之吲哚基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 及羥基；喹啉基；異喹啉基；二苯甲基，其中該二個苯基環可經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基及烷基－羰基；可經單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；芳基－CH＝CH－，其中該芳基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；芳基－CH2 －CH2 －，其中該芳基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；吡啶基－CH＝CH－，其中該吡啶基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；吡啶基－CH2 －CH2 －，其中該吡啶基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；芳基－CH2 －，其中該芳基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；吡啶基－CH2 －，其中該吡啶基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；或噻吩基－CH2 －；及該化合物之光學上純的對映體、對映體之混合物例如消旋體、光學上純的非對映體、非對映體之混合物、非對映消旋體、非對映消旋體之混合物、及內消旋－態、以及其鹽及溶劑化物及構形形式。
本文前述及後文所用通用名詞在本揭示中之意義較好如下，除非另有說明：若針對化合物、鹽、醫藥組合物、疾病等使用複數形式，則將意指亦為單一化合物、鹽等。
有關式I化合物應了解若適當且適宜，亦指該化合物之光學上純的對映體、對映體之混合物如消旋體、非對映體、非對映體之混合物、非對映消旋體、非對映消旋體之混合物及內消旋－態、以及鹽(尤其是醫藥可接受性鹽)及溶劑化物(包含水合物)，及構形形式。
式I之定義(若未另外說明)中之名詞"烷基"當單獨或與其他基團併用時，意指具有一至七個碳原子，較好一至四個碳原子之飽和、直鏈或支鏈基。烷基實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2,2－二甲基丙基、戊基、己基及庚基。較佳為甲基、乙基及異丙基，除非另有說明。
名詞"烷氧基"當單獨或與其他基團組合時，係指R－O－基，其中之R為烷基。烷氧基實例為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
名詞"鹵素"意指氟、氯、溴或碘，較好為氟及氯。
名詞"環烷基"當單獨或與其他基團組合時，意指具有3至7個碳原子之飽和環狀烴環系統，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。較佳之基為環丙基。
名詞"芳基"當單獨或與其他基團組合時，係有關苯基或萘基，較好為苯基。
"醫藥可接受性鹽"之表示涵蓋與無機酸或有機酸之鹽，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺磺酸、磷酸、硝酸、亞磷酸、亞硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、草酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、苯甲酸、扁桃酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、穀氨酸、門冬胺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、乙烷二磺酸、對－甲苯磺酸、水楊酸、琥珀酸、三氟乙酸等，其對於活生物體為無毒，或者若式I化合物性質為酸性，則可為與無機鹼如鹼金屬或鹼土金屬鹼例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣等之鹽。醫藥可接受性鹽之其他實例可參考"Salt selection for basic drugs",Int.J.Pharm.(1986),33,201－217。
式I化合物含有一或多個不對稱碳原子且可製備成光學上純的對映體、對映體之混合物如消旋體、非對映體、非對映體之混合物、非對映消旋體、非對映消旋體之混合物或內消旋－態。
本發明涵蓋所有此等形式。混合物可以既有已知之方式，例如以管柱層析、薄層層析(TLC)、高性能液體層析(HPLC)或結晶分離。
較佳之化合物為如下之式I化合物，其中X代表－CH2 －；n代表1之整數；R1 代表可經單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；可經單－或二－取代之呋喃基，其中該取代基係獨立選自甲基、羥基－甲基及溴；可經甲基或氯單－取代之噻吩基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；喹啉基或異喹啉基；R2 代表可經單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；苯并噻吩基；噻唑基或噻吩基；且R3 及R4 如上述式I之定義。
亦較佳之化合物為如下之式I化合物，其中X代表－CH2 －；n代表整數1；R1 及R2 同時代表苯基；且R3 及R4 如上述式I之定義。
亦較佳之化合物為如下之式I化合物，其中X代表－CH2 －；n代表整數1；R1 及R2 同時代表苯基；R3 係如上述式I之定義，且R4 代表下式之基： 其中R5 代表可經單－、二－、三－或四－取代之苯基，其中該取代基係獨立選自苯基、鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基。
本發明亦關於式I之化合物，其中如式I之定義或如式I之較佳具體例之定義之一或多個取代基或符號可由上述提供之較佳意義所置換，如上述較佳化合物所所定義者。
最佳具體例中，本發明係關於下式I化合物，其中X代表－(CH2 )0 － 1 －或－C(＝O)－；n代表整數1；R1 代表氫；烷基；乙氧基－羰基；羥基－乙基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；可經鹵素、烷基、烷氧基或－CF3 單－取代之芳基；可經鹵素、烷基、烷氧基或－CF3 單－取代之吡啶基；可經單－或二－取代之呋喃基，其中該取代基係獨立選自甲基、羥基－甲基及溴；可經甲基或氯單－取代之噻吩基；嘧啶基；異喹啉基；或二苯甲基；R2 代表吲哚基；咪唑基；可經單－或二－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、羥基及氰基；吡啶基；苯并噻吩基；噻唑基；或噻吩基；R3 代表經苯基、吡啶基、烷基、烷氧基、吡咯啶基、(二烷基－胺基)－烷氧基或苯基－烷氧基單－取代之芳基；且R4 代表芳基－CH＝CH－，其中該芳基係經烷氧基或－CF3 ，尤其是經甲氧基或－CF3 單－取代；或芳基－CH2 －CH2 －，其中該芳基係經－CF3 二－取代。
另一最佳具體例中，本發明係關於下式I化合物，其中X代表－(CH2 )－；n代表整數1；R1 代表氫；甲基；環烷基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；可經單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基及羧基；可經單－或二－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；可經單－或二－取代之呋喃基，其中該取代基係獨立選自甲基、羥基－甲基及溴；可經甲基或氯單－取代之噻吩基；可經烷基、鹵素、環丙基單－取代或經甲氧基單－或二－取代之嘧啶基；嗒基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；喹啉基；異喹啉基；咪唑基；噻唑基；或噁唑基；R2 代表環烷基；可經單－、二－或三－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 及氰基；可經單－或二－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 及－OCF3 ；噻唑基；或噻吩基；R3 代表烷基；環烷基；可經單－、二－或三－取代之吡啶基，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、烷氧基－羰基、羧基、羥基－C1 － 5 －烷基、2,3－二羥基丙基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷基、－CH2 －(CH2 )k －NR3 1 R3 2 、(吖丁啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基、(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－甲基、(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙基、2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙基、3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基、－CH2 －(CH2 )p －CONR3 1 R3 2 、－CO－NHR3 1 、1－(3－羧基－吖丁啶基)－2－乙醯基、1－(2－羧基－吡咯啶基)－2－乙醯基、1－(3－羧基－吡咯啶基)－2－乙醯基、1－(3－羧基－吖丁啶基)－3－丙醯基、1－(2－羧基－吡咯啶基)－3－丙醯基、1－(3－羧基－吡咯啶基)－3－丙醯基、－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 、羥基－C2 － 5 －烷氧基、二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷氧基、2,3－二羥基丙氧基、2－羥基－3－甲氧基－丙氧基、－OCH2 －(CH2 )m －NR3 1 R3 2 、2－吡咯啶－1－基－乙氧基、3－吡咯啶－1－基－丙氧基、2－哌－1－基－乙氧基、2－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－乙氧基、2－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－乙氧基、3－哌－1－基－丙氧基、3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－丙氧基、3－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－丙氧基、2－嗎啉－4－基－乙氧基、3－嗎啉－4－基－丙氧基、2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 烷酯)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙氧基、2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙氧基、2－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基、2－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基、3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基、3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－胺基－3－羥基－2－羥基甲基－丙氧基、－O－CH2 －CONR3 1 R3 2 、1－(3－羧基－吖丁啶基)－1－氧代－2－乙氧基、1－(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－1－氧代－2－乙氧基、1－(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－1－氧代－2－乙氧基、3－胺甲醯基－丙氧基、3－(C1 － 5 －烷基胺甲醯基)丙氧基、3－(2－羥基乙基胺甲醯基)丙氧基、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 、3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－2－羥基丙氧基、3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－2－羥基丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－吡咯啶－1－基－丙氧基、2－羥基－3－哌－1－基－丙氧基、2－羥基－3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－丙氧基、2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙氧基、－NR3 1 R3 2 、－NHCO－R3 1 、－CH2 －(CH2 )k －NHSO2 R3 3 、－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 、－OCH2 －(CH2 )m －NHSO2 R3 3 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 、－CH2 －(CH2 )k －NHCOR3 4 、－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 、－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR3 4 、－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 、－SO2 NHR3 1 、及苯基，其中該苯基環可再度經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；可經單－或二－取代之呋喃基，其中該取代基係獨立選自甲基、羥基－甲基、溴及苯基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；可經甲基、氯或苯基單取代之噻吩基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；苯并噻吩基；苯并呋喃基；喹啉基；或異喹啉基；或R3 代表可經單－、二－、三－或四－取代之芳基，其中該取代基係獨立選自由下列所組成之組群：羥基－C1 － 5 －烷基；2,3－二羥基丙基；二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷基；－CH2 －(CH2 )k －NR3 1 R3 2 ；(吖丁啶－3－羧酸)－1－基－甲基；(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基；2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙基；2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基；3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙基；3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基；(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－甲基；(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基；(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－甲基；(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基－甲基；2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙基；2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基；2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙基；2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙基；3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙基；3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基；3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙基；3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙基；－CH2 －(CH2 )p －CONR3 1 R3 2 ；－CO－NHR3 1 ；1－(3－羧基－吖丁啶基)－2－乙醯基；1－(2－羧基－吡咯啶基)－2－乙醯基；1－(3－羧基－吡咯啶基)－2－乙醯基；1－(3－羧基－吖丁啶基)－3－丙醯基；1－(2－羧基－吡咯啶基)－3－丙醯基；1－(3－羧基－吡咯啶基)－3－丙醯基；－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 ；羥基－C2 － 5 －烷氧基；二－(羥基－C1 － 5 －烷基)－C1 － 5 －烷氧基；2,3－二羥基丙氧基；2－羥基－3－甲氧基－丙氧基；－OCH2 －(CH2 )m －NR3 1 R3 2 ；2－吡咯啶－1－基－乙氧基；3－吡咯啶－1－基－丙氧基；2－哌－1－基－乙氧基；2－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－乙氧基；2－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－乙氧基；3－哌－1－基－丙氧基；3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－丙氧基；3－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－丙氧基；2－嗎啉－4－基－乙氧基、3－嗎啉－4－基－丙氧基；2－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基；2－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 烷酯)－1－基]－乙氧基；2－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－乙氧基；2－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙氧基；2－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－乙氧基；2－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－乙氧基；2－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基；2－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－乙氧基；3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基；3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基；3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基；3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基；3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基；3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基；3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基；3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基；2－胺基－3－羥基－2－羥基甲基－丙氧基；－O－CH2 －CONR3 1 R3 2 ；1－(3－羧基－吖丁啶基)－1－氧代－2－乙氧基；1－(吡咯啶－2－羧酸)－1－基－1－氧代－2－乙氧基；1－(吡咯啶－3－羧酸)－1－基－1－氧代－2－乙氧基；3－胺甲醯基－丙氧基；3－(C1 － 5 －烷基胺甲醯基)丙氧基；3－(2－羥基乙基胺甲醯基)丙氧基；－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NR3 1 R3 2 ；3－[(吖丁啶－3－羧酸)－1－基]－2－羥基丙氧基；3－[(吖丁啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－2－羥基丙氧基；2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[(吡咯啶－3－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[(吡咯啶－2－羧酸C1 － 5 －烷酯)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[(2－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[(3－羥基－吡咯啶)－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－吡咯啶－1－基－丙氧基；2－羥基－3－哌－1－基－丙氧基；2－羥基－3－[4－(C1 － 5 －烷基)－哌－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－[4－(2－羥基－乙基)－哌－1－基]－丙氧基；2－羥基－3－嗎啉－4－基－丙氧基；－NR3 1 R3 2 ；－NHCO－R3 1 ；－CH2 －(CH2 )k －NHSO2 R3 3 ；－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 ；－OCH2 －(CH2 )m －NHSO2 R3 3 ；－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHSO2 R3 3 ；－CH2 －(CH2 )k －NHCOR3 4 ；－(CH2 )p CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 ；－OCH2 －(CH2 )m －NHCOR3 4 ；－OCH2 －CH(OH)－CH2 －NHCOR3 4 ；－SO2 NHR3 1 ；苯基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；吡啶基，其中該吡啶基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、烷氧基、鹵素、羥基及－CF3 ；呋喃基，其中該呋喃基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、烷氧基及鹵素；噻吩基，其中該噻吩基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、烷氧基及鹵素；噁二唑基，其中該噁二唑基環可進一步經烷基或苯基單－取代，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；異噁唑基，其中該異噁唑基環可進一步經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自烷基、苯基及吡啶基；鹵素；烷基；烷氧基；－CF3 ；－OCF3 ；羥基；氰基；烷氧基－羰基；烷基－羰基；羧基；單烷基－胺基；二烷基－胺基；吡咯啶基；嗎啉基；硫嗎啉基；哌啶基；N－苄基－N－烷基－胺基；N－吡啶基－N－甲基－胺基；(二烷基－胺基)－烷氧基；苯基－烷氧基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；苯基－胺基－羰基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；苯基－烷基－胺基－羰基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；烷基－胺基－羰基；二烷基－胺基－羰基；吡啶基－胺基－羰基；苯基－羰基－胺基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；苯基－烷基－羰基－胺基，其中該苯基環可進一步經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、氰基、烷氧基－羰基、烷基－羰基、羧基及亞甲基－二氧基；烷基－羰基－胺基；及吡啶基－羰基－胺基；或R3 代表下列之基： 其中Z代表苯基或吡啶基；R3 1 代表氫、甲基、乙基、1－丙基、2－丙基、2－羥基乙基、2－羥基－1－羥基甲基－乙基、2,3－二羥基丙基、2－C1 － 5 －烷氧基乙基、3－羥基丙基、3－C1 － 5 －烷氧基丙基、2－胺基乙基、2－(C1 － 5 －烷基胺基)乙基、2－(二－(C1 － 5 －烷基)胺基)乙基、羧基甲基、1－(C1 － 5 －烷基羧基)甲基、2－羧基乙基、2－(C1 － 5 －烷基羧基)乙基；R3 2 代表氫、甲基或乙基；R3 3 代表甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2－羥基乙基、2－甲氧基乙基、甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基或二甲基胺基；R3 4 代表羥甲基、羥乙基、胺基甲基、甲基胺基甲基、二甲胺基甲基、胺基乙基、2－甲基胺基－乙基或2－二甲胺基－乙基；k代表整數1、2或3；m代表整數1或2；p代表0、1或2；R3 5 代表烷基；烷基－羰基；烷氧基－羰基；環烷基－羰基；芳基，其中該芳基環可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；芳基－羰基，其中該芳基環可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；芳基－烷基，其中該芳基環可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；吡啶基，其中該吡啶基環可經單－二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；吡啶基－烷基，其中該吡啶基環可經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基、烷氧基－羰基及羧基；嘧啶基，其中該嘧啶基環可經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基及－CF3 ；呋喃基－羰基；呋喃基－烷基，其中之呋喃基環可經單－或二－取代，其中該取代基係獨立選自甲基、羥基－甲基及溴；可經甲基或氯單－取代之噻吩基－烷基；苯并噻吩基－烷基；苯并呋喃基－烷基；咪唑基－烷基；或噻唑基－烷基；且R4 代表芳基－CH＝CH－，其中該芳基可經單－、二－、三－或四－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基及氰基；吡啶基－CH＝CH－，其中該吡啶基可經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 、－OCF3 、羥基及氰基；嘧啶基－CH＝CH－；呋喃基－CH＝CH－；或噻吩基－CH＝CH－。另一最佳具體例中，本發明係關於下式I化合物，其中X代表－CH2 －或化學鍵；n代表整數1；R1 代表烷基；環烷基(較好為環丙基)；羥基－乙基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；可經鹵素、烷基、烷氧基、－CF3 或烷基－羰基單－取代之苯基；或經二－或三－取代之苯基，其中該取代基係獨立選自烷基(尤其是甲基)及鹵素；可經鹵素、烷基或－CF3 單－取代之吡啶基；可經甲基、羥基－甲基或溴二－取代之呋喃基；可經甲基或氯單－取代之噻吩基；嘧啶基；異喹啉基；二苯甲基；視情況經烷基(尤其是甲基)單－取代之咪唑基；或噻唑基；或X代表－C(＝O)－且R1 代表氫；R2 代表吲哚基；視情況經烷基(尤其是甲基)單－取代之咪唑基；可經鹵素、烷基、羥基或氰基單－取代之苯基；或經鹵素二－取代之苯基；吡啶基；苯并噻吩基；噻唑基；或噻吩基；R3 代表吲哚基；可經烷氧基、烷氧基－烷氧基、－NR3 1 R3 2 、嗎啉基、哌啶基、氧代－哌啶基、氧代－吡咯啶基、吡啶基或苯基單－取代之吡啶基；或經苯基、吡啶基、烷基、烷氧基、二烷基－胺基、嗎啉基、N－苄基－N－烷基－胺基、(二烷基－胺基)－烷氧基、苯基－烷氧基或四氫－異喹啉基單－取代之苯基；或R3 代表下列之基： 其中Z代表苯基或吡啶基；R3 1 代表2－C1 － 5 －烷氧基乙基、苯基、吡啶基、苯基－烷基、羥基烷基－羰基、烷基－羰基、環烷基－羰基或苯基－羰基；R3 2 代表氫或甲基；R3 5 代表烷基、烷基－羰基、苯基、吡啶基或嘧啶基；且R4 代表苯基－CH＝CH－(雙鍵之組態較好為反式)，其中該苯基可經單－、二－或三－取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基(尤其是甲氧基)及－CF3 ；或苯基－CH2 －CH2 －，其中該苯基係經－CF3 二－取代。
較佳之式I化合物為：N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(2－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(4－甲氧基－苯基)－N－(4－戊基－苄基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(3－甲氧基－苯基)－N－(4－戊基－苄基)－丙烯醯胺，及N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(3,5－雙三氟甲基－苯基)－N－(4－戊基－苄基)－丙烯醯胺。
其他較佳之式I化合物為：N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－吡啶－4－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－吡啶－3－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[4－(4－吡啶－2－基－哌－1－基)－苄基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－苄基氧基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[4－(4－嘧啶－2－基－哌－1－基)－苄基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[4－(4－乙醯基－哌－1－基)－苄基]－N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[6－(4－嘧啶－2－基－哌－1－基)－吡啶－3－基甲基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－呋喃－2－基甲基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙氧基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙氧基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－氧代－2－(4－噻吩－2－基甲基－哌－1－基)－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(4－甲基－苄基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(4－乙基－苄基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(3H－咪唑－4－基甲基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[2,4']聯吡啶－5－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(4－異丙基－苄基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－氧代－2－(4－噻唑－2－基甲基－哌－1－基)－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－對－甲苯基－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－氧代－2－(4－吡啶－3－基甲基－哌－1－基)－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－氧代－2－(4－噻吩－3－基甲基－哌－1－基)－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(2,3－二氟－4－甲基－苄基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(3,4－二甲基－苄基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－氧代－2－(4－嘧啶－5－基甲基－哌－1－基)－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙氧基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－氧代－2－(4－吡啶－2－基甲基－哌－1－基)－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(3－甲基－苄基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙基－苄基)－3－對－甲苯基－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－氧代－2－[4－(4－三氟甲基－苄基)－哌－1－基]－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(4－溴－苯基)－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(4－溴－苯基)－N－(4－乙基－苄基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙基－苄基)－3－(3－氟－4－甲氧基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(6－三氟甲基－吡啶－3－基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙基－苄基)－3－(4－甲氧基－2,3－二甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[2,3']聯吡啶－5－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙基－苄基)－3－(4－甲氧基－3－甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[4－(3－二甲胺基－丙氧基)－苄基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(3,5－二甲氧基－苯基)－N－(4－乙基－苄基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(3－氟－4－甲氧基－苯基)－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[4－(3,4－二氫－1H－異喹啉－2－基)－苄基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙基－苄基)－3－(3－氟－4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－吡啶－3－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[4－(3－二甲胺基－丙氧基)－苄基]－3－(4－甲氧基－苯基)－丙烯醯胺，N－苄基－N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙基－苄基)－3－(2－氟－4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[2－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－1－(4－氯－苄基)－2－氧代－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－嗎啉－4－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－氧代－2－(4－吡啶－4－基甲基－哌－1－基)－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[6－(4－吡啶－2－基－哌－1－基)－吡啶－3－基甲基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(1H－咪唑－2－基甲基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙基－苄基)－3－(4－甲氧基－苯基)－丙烯醯胺，N－[2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－(S)－1－吡啶－2－基甲基－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(6－甲基－吡啶－2－基甲基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(6－嗎啉－4－基－吡啶－3－基甲基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[6－(2－氧代－吡咯啶－1－基)－吡啶－3－基甲基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(6－苯基－吡啶－3－基甲基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[6－(4－乙醯基－哌－1－基)－吡啶－3－基甲基]－N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[4－(4－苯基－哌－1－基)－苄基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－噻吩－3－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(3,5－二甲基－苄基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(4－氟－苯基)－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－乙基－苄基)－3－(4－氟－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[6－(2－羥基－乙醯基胺基)－吡啶－3－基甲基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－(S)－1－噻唑－4－基甲基－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－甲基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[6－(2－甲氧基－乙氧基)－吡啶－3－基甲基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[4－(4－乙基－哌－1－基)－苄基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(6－甲氧基－吡啶－3－基甲基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－噻唑－2－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(2,3－二甲基－苄基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基]－N－(4－哌－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－氧代－2－(4－噻吩－2－基甲基－哌－1－基)－乙基]－N－吡啶－3－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－吡啶－4－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－呋喃－2－基甲基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－吡啶－3－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－{(S)－1－苄基－2－[4－(2,4－二甲基－苄基)－哌－1－基]－2－氧代－乙基}－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－1－噻唑－2－基甲基－乙基]－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺’N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[6－(2－甲氧基－乙基胺基)－吡啶－3－基甲基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(6－乙氧基－吡啶－3－基甲基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－{6－[(2－羥基－乙基)－甲基－胺基]－吡啶－3－基甲基}－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺，及N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(2－氟－4－三氟甲基－苯基)－N－(4－吡啶－2－基－苄基)－丙烯醯胺。
式I化合物可用於治療及/或預防本文提及之疾病，尤其是瘧疾。
一具體例中，本發明有關一種治療及/或預防本文提及之疾病尤其是瘧疾之方法，該方法包括對個體投與醫藥活化量之式I化合物。
本發明另一目的係有關一種醫藥組合物，包括式I化合物及醫藥可接受性載劑物質。該等醫藥組合物可用於治療或預防上述疾病。該醫藥組合物可用以經腸道、非經腸胃或局部投藥。其可以例如錠劑、包衣錠、藥片、硬及軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液經口投藥，以例如噴霧劑形式經鼻投藥，以例如栓劑形式直腸投藥，以例如注射溶液或注入溶液非經胃腸投藥，或以例如軟膏、乳霜或油狀物之形式局部投藥。
本發明亦關於式I化合物在製備供治療及/或預防上述疾病之醫藥組合物之用途。
醫藥組合物之製備可依任一熟悉本技藝者熟悉之方式(例如見Mark Gibson,Editor,醫藥預調配物及調配物(Pharmaceutical Preformulation and Formulation),IHS Health Group,Englewood,CO,USA,2001；Remington,醫藥科學及實務(The Science and Practice of Pharmacy) ,20th Edition,Philadelphia College of Pharmacy and Science)，使所述之式I化合物或其醫藥可接受性鹽與其他治療上有價值之物質併用，與適宜、無毒、惰性、治療上可接受之固態或液態載劑物質及若需要之常用醫藥佐劑一起形成醫藥投藥形式。
式I化合物或上述醫藥組合物亦可與一或多種其他治療上有用之物質，例如與其他抗瘧疾劑如喹啉(喹寧、氯喹寧、阿莫地喹寧(amodiaquine)、美爾喹寧(mefloquine)、里莫喹寧(primaquine)、嗒菲諾喹寧(tafenoquine))、過氧化物抗瘧疾劑(青嵩素(artemisinin)、嵩甲醚(artemether)、青嵩琥酯(artesunate))、乙胺嘧啶－磺胺多辛(pyrimethamine－sulfadoxine)抗瘧疾劑(例如Fansidar)、羥基萘奎寧酮(例如阿托伐醌(atovaquone))、阿克林(acroline)－型抗瘧疾劑(例如咯萘啶(pyronaridine))、及其他抗原蟲劑如乙基司替巴胺(ethylstibamine)、羥基司替巴脒(hydroxystilbamidine)、噴地脒(pentamidine)、司替巴脒啶(stilbamidine)、喹納吡胺(quinapyramine)、嘌呤黴素(puromycine)、丙脒(propamidine)、尼氟替莫(nifurtimox)、滅拉舒普(melarsoprol)、尼莫唑(nimorazole)、尼氟辛(nifuroxime)、胺托唑(aminitrozole)等。
本發明亦關於式I化合物之前藥，該前藥本身可於體內轉化成式I化合物。因此需了解任何有關式I化合物若適宜且若恰當則亦表示式I化合物之相對應前藥。
本發明之式I化合物可依據本文所述，尤其是實驗部份中所述程序製備。
大體而言，所有化學轉換均可依據文獻中所述之已知標準方法或如下列程序中所述般進行。
式I化合物之製法： 經Boc－保護之胺基酸1可在溶劑如DCM、DMF或乙腈中，在rt下及鹼如Hnig's鹼、三乙胺或N－甲基嗎啉存在下，經由偶合/活化試劑如EDC或TBTU之協助與N－4－取代之哌2－偶合，獲得中間物3。Boc－去保護通常經由使3與HCl在二噁烷中反應達成，獲得胺中間物4之HCl－鹽，該鹽可在甲醇中及在鹼如三乙胺存在下與醛類衍生物5(在還原性胺化條件下經由亞胺製備，未示出)回流，形成不穩性之亞胺中間物，該中間物可在rt下以硼氫化鈉還原，獲得二級胺中間物6。化合物6可經由醯氯7(Y＝Cl)在適宜溶劑如DCM或乙腈中，在鹼如Hnig's鹼存在下，或經由羧酸7(Y＝OH)在溶劑如DCM、DMF或乙腈中，於rt及在鹼如Hnig's鹼、三乙胺或N－甲基嗎啉存在下，藉由偶合/活化試劑如EDC或TBTU之協助丙烯化，獲得式I之最終化合物8。
反應圖2所述之式I化合物之製備程序係以醛類衍生物5使胺基酸甲酯9還原性胺化(在與上述類似之條件下進行)開始，獲得二級胺中間物10，該中間物可經由在適宜溶劑如DCM或乙腈中，在鹼如Hnig's鹼存在下以醯氯7(Y＝Cl)，或經由羧酸7(Y＝OH)在溶劑如DCM、DMF或乙腈中，於rt及在鹼如Hnig's鹼、三乙胺或N－甲基嗎啉存在下，藉由偶合/活化試劑如EDC或TBTU之協助醯化，獲得中間物11。在溶劑如甲醇中，於rt下以鹼如氫氧化鈉使甲酯水解，獲得中間物羧酸12。酸12可在上述條件下依醯化反應與N－4－取代之哌衍生物2反應，獲得式I之最終化合物8，或可使化合物12在上述條件下依醯化反應與1－Boc－哌13反應，獲得中間物。
使14在二噁烷中以HCl在標準條件下去保護獲得胺前驅物15，使15在還原性胺化條件下，在溶劑如DCM或乙腈中及在三乙醯氧基硼氫化鈉作為還原劑存在下以醛類衍生物16還原，獲得式I之最終化合物17，或可在上述條件下(取決於Y之性質)以試劑18使胺15醯化，獲得式I之最終化合物19。
下列實例說明本發明，但並非限制其範圍。所有溫度均以℃表示。
簡寫(本文使用)：aq. 水溶液Boc 第三丁氧基羰基Bu 丁基DCM 二氯甲烷DIPEA 二異丙基乙胺DMF 二甲基甲醯胺DMSO 二甲基亞碸EDC N－(3－二甲胺基丙基)－N'－乙基－碳二醯亞胺ELSD 蒸發性光－散射偵測Et 乙基EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇Ex 實例Fmoc 芴基甲氧基羰基h 小時HPLC 高性能液體層析HV 高度真空LC－MS 液體層析－質譜Me 甲基MeOH 甲醇min 分鐘MS 質譜PBS 磷酸鹽緩衝之鹽水Prep. 製備性PyBOP 苯并三唑－1－基－氧基－參－吡咯啶－鏻六氟磷酸鹽quant. 定量rt 室溫sat. 飽和SK－CCO2 －A 2－(二甲胺基)－二茂鐵－1－基－鈀(II)－氯化物二原冰片基膦錯合物(Fluka 44696)TBTU O－苯并三唑－1－基－N,N,N',N'－四甲基脲鎓四氟硼酸鹽TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸TLC 薄層層析tR 駐留時間(以分鐘表示)UV 紫外線Vis 可見光
通用程序及實例
HPLC條件：分析：Zorbax 59 SB Aqua管柱，4.6x50 mm，購自Agilent Technologies。溶離液：A：乙腈；B：H2 O＋0.5% TFA。梯度：90% B→5% B歷時2分鐘。流速：1 mL/min。偵測：UV/Vis＋MS。
製備性：Zorbax SB Aqua管柱，20x500 mm，購自Agilent Technologies。溶離液：A：乙腈；B：H2 O＋0.05%氫氧化銨(25%水溶液)。梯度：80% B→10% B歷時6分鐘。流速：40 ml/min。偵測：UV＋MS，或UV＋ELSD。
對掌性分析：Regis Whelk管柱，4.6x250 mm，10 μm。溶離液A：EtOH＋0.05% Et3 N。溶離液B：己烷。等滲透條件，通常為60% B歷時40 min，1 mL/min。可改變等滲透壓混合物，取決於化合物而定。
對掌性，製備性：如分析條件，但在Regis Whelk 01管柱上，50x250 mm，且流速為100 mL/min。
實例1：步驟1：
將(S)－2－第三丁氧基羰基胺基－3－苯基－丙酸(3 g，11.3 mmol)溶於DMF(100 mL)中且添加PyBOP(5.9 g，11.3 mmol)及Hnig's鹼(3.36 g，25.99 mmol)，接著添加1－苄基－哌(2 g，11.3 mmol)。在rt下持續攪拌8h，接著添加EtOAc(400 mL)。以1 N aq.HCl(300 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)及鹽水(300 mL)洗滌混合物。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓濃縮，獲得4.375 g(91%)[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－胺基甲酸第三丁酯。LC－MS：tR ＝0.80 min；[M＋H]＋ ＝424.34。
步驟2：
將[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－胺基甲酸第三丁酯(2.5 g，5.9 mmol)溶於二噁烷(20 mL)中，接著添加含4M HCl之二噁烷(30 mL)。使混合物在rt下攪拌1h，減壓移除溶劑，且在HV下使殘留物乾燥，獲得2.2 g(定量產量)之N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺鹽酸鹽。LC－MS：tR ＝0.56 min；[M＋H]＋ ＝324.26。
步驟3：
使N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺鹽酸鹽(2 g，5.55 mmol)溶於甲醇(50 mL)中，接著添加三乙胺(0.562 g，5.55 mmol)及4－正戊基苯甲醛(1.076 g，6.10 mmol)。使混合物加熱回流5h，冷卻至rt且於60 min內分數次添加硼氫化鈉(0.6 g，15.8 mmol)。在rt下持續攪拌12h，接著加水(2 mL)。減壓濃縮混合物，於殘留物中加水(100 mL)，且以EtOAc(3x100 mL)萃取產物。合併之有機層以鹽水(100 mL)洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓濃縮。使粗物質經管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc＝1/1)純化，獲得906 mg(32%)1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－2－(4－戊基－苄基胺基)－3－苯基－丙－1－酮。LC－MS：tR ＝0.77 min；[M＋H]＋ ＝484.44。
步驟4：
在惰性氣體中，使反式－4－三氟甲基－月桂酸(21.4 mg，0.099 mmol)溶於2 mL二氯甲烷中，接著添加1－氯－N,N－2－三甲基丙烯基胺(16.4 μl，0.122 mmol)。在rt下持續攪拌1h。接著將該溶液添加於含1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－2－(4－戊基－苄基胺基)－3－苯基－丙－1－酮(43.5 mg，0.09 mmol)之二氯甲烷(1 mL)及Hnig's鹼(39 μl)之溶液中。使所得混合物在rt下攪拌1h，接著加水(3 mL)。使層分離。以二氯甲烷(2x2 mL)萃取水層，且合併之有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓濃縮。粗產物經prep.TLC(矽膠，庚烷/EtOAc＝1/1)純化，獲得36.1 mg(58%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝1.02 min；[M＋H]＋ ＝682.48。
依據上述程序製備下列實例：
實例2：
依據實例1之製備所述之程序，以反式－3－三氟甲基月桂酸(21.4 mg，0.099 mmol)使1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－2－(4－戊基－苄基胺基)－3－苯基－丙－1－酮(43.5 mg，0.09 mmol)醯化，獲得42.9 mg(69%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(3－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝1.02 min；[M＋H]＋ ＝682.48。
實例3：
依據實例1之製備所述之程序，以反式－2－三氟甲基月桂酸(21.4 mg，0.099 mmol)使1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－2－(4－戊基－苄基胺基)－3－苯基－丙－1－酮(43.5 mg，0.09 mmol)醯化，獲得37.6 mg(60%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(2－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝1.04 min；[M＋H]＋ ＝682.49。
實例4：
依據實例1之製備所述之程序，以反式－4－甲氧基－月桂酸(17.6 mg，0.099 mmol)使1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－2－(4－戊基－苄基胺基)－3－苯基－丙－1－酮(43.5 mg，0.09 mmol)醯化，獲得27.7 mg(48%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(4－甲氧基－苯基)－N－(4－戊基－苄基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝1.00 min；[M＋H]＋ ＝644.50。
實例5：
依據實例1之製備所述之程序，以反式－3－甲氧基－月桂酸(17.6 mg，0.099 mmol)使1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－2－(4－戊基－苄基胺基)－3－苯基－丙－1－酮(43.5 mg，0.09 mmol)醯化，獲得31.3 mg(54%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(3－甲氧基－苯基)－N－(4－戊基－苄基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝1.01 min；[M＋H]＋ ＝644.50。
實例6：
依據實例1之製備所述之程序，以3,5－雙－三氟甲基－氫月桂酸(28.33 mg，0.099 mmol)使1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－2－(4－戊基－苄基胺基)－3－苯基－丙－1－酮(43.5 mg，0.09 mmol)醯化，獲得55.5 mg(82%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－3－(3,5－雙－三氟甲基－苯基)－N－(4－戊基－苄基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝1.05 min；[M＋H]＋ ＝752.45。
實例7：步驟1：
在惰性氣體中使L－苯基丙胺酸甲酯鹽酸鹽(5 g，23.2 mmol)溶於MeOH(100 mL)中，接著添加TEA(3.2 mL，23.2 mmol)及4－正戊基苯甲醛(4.0 g，23.2 mmol)。使混合物加熱回流4h，冷卻至rt，接著逐次添加硼氫化鈉(1.3 g，34.8 mmol)。持續攪拌20 min，接著添加飽和碳酸氫鈉(aq)(100 mL)且以EtOAc(2x100 mL)萃取產物。合併之有機層以鹽水(150 mL)洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且蒸發溶劑，獲得7.35 g(93%)淡黃色油狀2－(4－戊基－苄基胺基)－(S)－3－苯基－丙酸甲酯。LC－MS：tR ＝0.89 min；[M＋H]＋ ＝340.31。
步驟2：
在惰性氣體中，使反式－4－(三氟甲基)－月桂酸(6.7 g，31.2 mmol)溶於DCM(150 mL)中，且經針筒緩慢添加1－氯－N,N,2－三甲基丙烯基胺(4.7 g，35.5 mmol)。持續攪拌1h，接著添加DIPEA(10.7 mL，62.6 mmol)及2－(4－戊基－苄基胺)－(S)－3－苯基－丙酸甲酯(7.0 g，20.8 mmol)。持續攪拌45 min。加水(250 mL)且以DCM(3x150 mL)萃取產物。合併之有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得粗產物，使之經管柱層析(矽膠，EtOAc/庚烷＝1/4)純化，獲得6.71 g(59%)2－{(4－戊基－苄基)－[3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯基]－胺基}－(S)－3－苯基－丙酸甲酯。LC－MS：tR ＝1.21 min；[M＋H]＋ ＝538.38。
步驟3：
將2－{(4－戊基－苄基)－[3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯基]－胺基}－(S)－3－苯基－丙酸甲酯(6.6 g，12.3 mmol)溶於MeOH(150 mL)中，且添加1 M NaOHa q (25 mL)。持續攪拌1h。添加10%檸檬酸溶液直到pH＝6為止，接著減壓移除MeOH，且添加NaCl(固體)至溶液飽和為止。產物以EtOAc(2x150 mL)萃取。合併之有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓蒸發溶劑，獲得6.55 g(定量產量)之2－{(4－戊基－苄基)－[3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯基]－胺基}－(S)－3－苯基－丙酸。 LC－MS：tR ＝1.16 min；[M＋H]＋ ＝524.38。
步驟4：
使2－{(4－戊基－苄基)－[3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯基]－胺基}－(S)－3－苯基－丙酸(50 mg，0.095 mmol)溶於乙腈(1.0 mL)中，添加TBTU(37 mg，0.115 mmol)、DIPEA(37 mg，0.29 mmol)及1－甲醯基哌(12.23 mg，0.105 mmol)且使混合物在rt下攪拌16h，經過濾且以prep.HPLC直接純化，獲得32 mg之N－[(S)－1－苄基－2－(4－甲醯基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝1.17 min；[M＋H]＋ ＝620.50。
實例8：
使2－{(4－戊基－苄基)－[3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯基]－胺基}－(S)－3－苯基－丙酸(50 mg，0.095 mmol)溶於乙腈(1.0 mL)中，添加TBTU(37 mg，0.115 mmol)、DIPEA(37 mg，0.29 mmol)及1－甲基哌(10.6 mg，0.105 mmol)，且使混合物在rt下攪拌16h，經過濾且以prep.HPLC直接純化，獲得28 mg之N－[(S)－1－苄基－2－(4－甲基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝1.00 min；[M＋H]＋ ＝606.38。
實例9至11係依據實例7至8之製備所述之程序製備：
實例12：步驟1：
將2－{(4－戊基－苄基)－[3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯基]－胺基}－(S)－3－苯基－丙酸(1.5 g，2.86 mmol)及TBTU(1.1 g，3.43 mmol)溶於乙腈(30 mL)中及DIPEA(1.5 mL，8.6 mmol)中且在rt下攪拌5 min，接著添加Fmoc－哌氫溴酸鹽(1.22 g，3.15 mmol)。使反應混合物在rt下攪拌16h，且減壓濃縮。使殘留物溶於EtOAc(150 mL)中且以鹽水(100 mL)洗滌，以硫酸鎂脫水，經過濾且減壓濃縮。粗產物經管柱層析(矽膠，EtOAc/庚烷＝3/7)純化，獲得1.75 g(75%)4－(2－{(4－戊基－苄基)－[3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯基]－胺基}－(S)－3－苯基－丙醯基)－哌－1－羧酸9H－芴－9－基甲酯。LC－MS：tR ＝1.25 min；[M＋H]＋ ＝814.5。
步驟2：
使4－(2－{(4－戊基－苄基)－[3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯基]－胺基}－(S)－3－苯基－丙醯基)－哌－1－羧酸9H－芴－9－基甲酯(1.75 g，2.15 mmol)溶於DMF(47.5 mL)中且添加哌啶(2.5 mL)。在rt下持續攪拌30 min。添加EtOAc(150 mL)且以水(2x150 mL)洗滌混合物。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。使殘留物經管柱層析(矽膠，MeOH/DCM＝1/99)純化，獲得1.05 g(82.5%)N－((S)－1－苄基－2－氧代－2－哌－1－基－乙基)－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝0.97 min；[M＋H]＋ ＝592.19。
步驟3：
將N－((S)－1－苄基－2－氧代－2－哌－1－基－乙基)－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(50 mg，0.084 mmol)溶於乙腈(1 mL)中，且添加吡啶－2－甲醛(10 mg，0.092 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(26.7 mg，0.126 mmol)。使混合物在rt下攪拌16h，經過濾且以prep.HPLC直接純化，獲得29 mg之N－[(S)－1－苄基－2－氧代－2－(4－吡啶－2－基甲基－哌－1－基)－乙基]－N－(4－戊基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝1.02 min；[M＋H]＋ ＝683.58。
實例13至28係依據實例12之製備所述程序製備。
實例29：步驟1：
將2－胺基－l－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮鹽酸鹽(500 mg，1.26 mmol)溶於MeOH(5 mL)中，添加DIPEA(359 mg，2.77 mmol)及4－正丁氧基苯甲醛(226 mg，1.26 mmol)，且使混合物加熱至回流2h，再度冷卻至rt，接著逐次緩慢添加硼氫化鈉(48 mg，1.26 mmol)。持續攪拌15 min。加水(1 mL)且減壓移除溶劑。將殘留物置於乙醚(5 mL)中，以10% aq.檸檬酸(5 mL)及水(5 mL)洗滌’以硫酸鎂脫水，經過旅且真空濃縮，獲得411 mg(67%)1－(4－苄基－哌－1－基)－2－(4－丁氧基－苄基胺基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮。LC－MS：tR ＝0.74 min；[M＋H]＋ ＝486.43。
步驟2：
在惰性氣體中，使反式－4－(三氟甲基)月桂酸(28 mg，0.13 mmol)溶於DCM(0.5 mL)中，接著添加1－氯－N,N,2－三甲基丙烯基胺(19.4 mg，0.145 mmol)。使混合物在rt下攪拌30 min，接著添加DIPEA(34 mg，0.26 mmol)及1－(4－苄基－哌－1－基)－2－(4－丁氧基－苄基胺基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮(63 mg，0.13 mmol)。持續攪拌30 min。真空濃縮混合物且使殘留物經prep.HPLC直接純化，獲得51 mg(57%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－丁氧基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝1.02 min；[M＋H]＋ ＝684.49。
下列實例30至46係經由使用相同之2步驟順序，使用不同醛類及反式－4－(三氟甲基)月桂酸或反式－4－(甲氧基)月桂酸製備。
實例30：
實例31：
實例32：
實例33：
實例34：
實例35：
實例36：
實例37：
實例38至43：
實例44至46：
實例47：
步驟1：在惰性氣體中，將吲哚－5－甲醛(108 mg，0.75 mmol)及2－胺基－1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮(162 mg，0.50 mmol)溶於無水MeOH(4.0 mL)中且回流4h。使反應混合物冷卻至rt，接著緩慢添加硼氫化鈉(28 mg，0.75 mmol)。持續攪拌1h。將水(1 mL)添加於反應混合物中，接著減壓蒸發溶劑。使殘留物溶於EtOAc(10 mL)中且以飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮，獲得200 mg(80%)1－(4－苄基－哌－1－基)－2－[(1H－吲哚－5－基甲基)－胺基]－(S)－3－苯基－丙－1－酮。LC－MS：tR ＝0.65 min；[M＋H]＋ ＝453.39。
步驟2：於惰性氣體中，將反式－4－(三氟甲基)月桂酸(34 mg，0.156 mmol)溶於DCM(3 mL)中且在rt下添加1－氯－N,N,2－三甲基丙烯基胺(24 mg，0.182 mmol)。使反應混合物攪拌30 min，接著添加1－(4－苄基－哌－1－基)－2－[(1H－吲哚－5－基甲基)－胺基]－(S)－3－苯基－丙－1－酮(59 mg，0.13 mmol)。在rt下持續攪拌3h。減壓蒸發溶劑，且使殘留物經prep.HPLC直接純化，獲得N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(1H－吲哚－5－基甲基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝0.96 min；[M＋H]＋ ＝651.24。
實例48：
實例48之化合物係依據實例47之製備所述程序，但在步驟1中以4－正二丁基胺基苯甲醛替換吲哚－5－甲醛製備。
實例49：
步驟1：依據上述還原性胺化步驟之程序，將2－胺基－1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮(1.4 g，3.53 mmol)轉化成1－(4－苄基－哌－1－基)－2－(4－氯－苄基胺基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮(1.56 g，99%)。LC－MS：tR ＝0.69 min；[M＋H]＋ ＝448.17。
步驟2：依據上述以1－氯－N,N,2－三甲基丙烯基胺做為活化試劑之丙烯化程序，將1－(4－苄基－哌－1－基)－2－(4－氯－苄基胺基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮(1.43 g，3.20 mmol)轉化成N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－氯－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(1.63 g，79%)。LC－MS：tR ＝0.98 min；[M＋H]＋ ＝646.67。
步驟3：將1－(4－苄基－哌－1－基)－2－(4－氯－苄基胺基)－(S)－3－苯基丙－1－酮(830 mg，1.21 mmol)、1－苯基－哌(208 mg，1.21 mmol)及第三丁氧化鈉(301 mg，3.04 mmol)溶於二噁烷(20 mL)中，且以N2 －氣體除氣5 min。在rt下持續攪拌30 min。使反應混合物加熱至80℃，且以針筒添加溶於SK－CC02－A(37 mg，0.061 mmol)之二噁烷(5 mL)中。使混合物加熱至110℃歷時2h，再度冷卻至rt，接著添加水(100 mL)。以EtOAc(2x100 mL)萃取產物。合併之有機層以硫酸鎂脫水，經過濾且真空濃縮。使粗物質經管柱層析(矽膠，庚烷/EtOAc＝1/1)純化，獲得246 mg(26%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－氯－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝0.98 min；[M＋H]＋ ＝772.71。
實例50至56係依據實例49之製備所述程序製備：
實例57至64係依據實例1之製備所述之程序，以個別之Boc－L－胺基酸替換Boc－L－苯基丙胺酸製備，但實例61中係使用消旋Boc－保護之胺基酸。
實例65至73係依據上述般製備：
實例74：
步驟1：依據實例49步驟1之敘述進行：自2－胺基－1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮(1.0 g，2.55 mmol)及對－溴－苯甲醛(706 mg，3.82 mmol)製備1－(4－苄基－哌－1－基)－2－(4－溴－苄基胺基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮(1.25 g，定量產量，LC－MS：tR ＝0.67 min；[M＋H]＋ ＝494.56)。
步驟2：依據實例49步驟2之敘述進行：自1－(4－苄基－哌－1－基)－2－(4－溴－苄基胺基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮(1.4 g，2.84 mmol)及反式－4－(三氟甲基)月桂酸(1.33 g，5.68 mmol)製備N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－溴－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(0.80 g，40%，LC－MS：tR ＝0.99 min；[M＋H]＋ ＝692.66)。
步驟3：在惰性氣體中，將N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－溴－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(60 mg，0.087 mmol)溶於甲苯(0.5 mL)中，接著添加3－吡啶硼酸(11 mg，0.087 mmol)、2 M碳酸鉀溶液(0.5 mL)及異丙醇(0.5 mL)。混合物以氬氣除氣5 min且加熱至100℃，接著添加肆(三苯基膦)鈀(3 mg，0.003 mmol)。使混合物在110℃下攪拌3h，再度冷卻至室溫且加水(1 mL)。產物以EtOAc(3x3 mL)萃取。使合併之有機層蒸發至乾，且使殘留物經prep.HPLC純化，獲得21 mg(35%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－吡啶－3－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。LC－MS：tR ＝0.85 min；[M＋H]＋ ＝689.68。
實例75：
依據實例74步驟3中所述程序，自N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－溴－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(60 mg，0.087 mmol)及4－吡啶酸(11 mg，0.087 mmol)製備N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(4－吡啶－3－基－苄基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(13 mg，20%，LC－MS：tR ＝0.83 min；[M＋H]＋ ＝689.7)。
實例76至102係依據實例1之製備所述程序製備：
實例103係依據實例112所述程序製備：
實例104至108係依據實例1之製備所述程序，使用D－苯基丙胺酸作為起始物製備：
實例109：
步驟1：依據實例49步驟1之敘述進行：自2－胺基－1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮(162 mg，0.50 mmol)及吡啶－3－甲醛(80 mg，0.75 mmol)製備1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－3－苯基－2－[(吡啶－3－基甲基)－胺基]－丙－1－酮(200 mg，定量產量，LC－MS：tR ＝0.59 min；[M＋H]＋ ＝415.27)。
步驟2：依據實例49，步驟2之敘述進行：自1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－3－苯基－2－[(吡啶－3－基甲基)－胺基]－丙－1－酮(75 mg，0.18 mmol)及反式－4－(三氟甲基)月桂酸(50 mg，0.216 mmol)製備N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－吡啶－3－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(20 mg，18%，LC－MS：tR ＝0.80 min；[M＋H]＋ ＝613.61)。
實例110：
實例110係依據實例109之製備所述之程序，於步驟1中使用吡啶－2－甲醛代替吡啶－3－甲醛製備：N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－吡啶－2－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(39 mg，45%，LC－MS：tR ＝0.87 min；[M＋H]＋ ＝613.49)。
實例111：
實例111係依據實例109之製備所述之程序，於步驟1中使用吡啶－4－甲醛代替吡啶－3－甲醛製備：N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－吡啶－4－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(32 mg，29%，LC－MS：tR ＝0.79 min；[M＋H]＋ ＝613.64)。
實例112：
步驟1：依據實例49步驟1之敘述進行：自2－胺基－1－(4－苄基－哌－1－基)－(S)－3－苯基－丙－1－酮(210 mg，0.65 mmol)及6－溴－吡啶－3－甲醛(480 mg，2.6 mmol)製備1－(4－苄基－哌－1－基)－2－[(6一溴－吡啶－3－基甲基)－胺基]－(S)－3－苯基丙－1－酮(300mg，定量產量，LC－MS：tR ＝0.64min；[M＋H]＋ ＝495.23)。
步驟2：依據實例49步驟2之敘述進行：自1－(4－苄基－哌－1－基)－2－[(6－溴－吡啶－3－基甲基)－胺基]－(S)－3－苯基丙－1－酮(1.37 g，2.77 mmol)及反式－4－(三氟甲基)月桂酸(720 mg，3.33 mmol)製備N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(6－溴－吡啶－3－基甲基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(2.0 mg，定量產量，LC－MS：tR ＝0.93 min；[M＋H]＋ ＝693.58)。
步驟3：在惰性氣體中，將1－(4－苄基－哌－1－基)－2－[(6－溴－吡啶－3－基甲基)－胺基]－(S)－3－苯基－丙－1－酮(55 mg，0.08 mmol)溶於二噁烷(1 mL)中，且添加1－(2－嘧啶基)哌(20 mg，0.12 mmol)及第三丁氧化鈉(11.5 mg，0.12 mmol)。反應混合物以氫氣除氣，且加熱至105℃，接著添加溶於二噁烷(0.5 mL)中之SK－CC02－A(鈀－觸媒，3 mg，0.005 mmol)。持續攪拌12h。使反應混合物冷卻至rt，加水(1 mL)且以EtOAc(3x32 mL)萃取產物。減壓濃縮合併之有機層，且使殘留物經prep.HPLC純化，獲得7 mg(11 mmol)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[6－(4－嘧啶－2－基－哌－1－基)－吡啶－3－基甲基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。(LC－MS：tR ＝0.85 min；[M＋H]＋ ＝775.36)。
實例113至123係依據實例112所述程序製備：
實例124係依據實例112所述程序製備：
實例125：
於惰性氣體中，將1－(4－苄基－哌－1－基)－2－[(6－溴－吡啶－3－基甲基)－胺基]－(S)－3－苯基－丙－1－酮(50 mg，0.072 mmol)溶於甲苯(0.5 mL)中。添加4－吡啶酸(9.6 mg，0.079 mmol)、2 M碳酸鉀溶液(0.5 mL)及異丙醇(0.5 mL)且以氬氣將混合物除氣10 min，接著添加肆－(三苯基膦)鈀(2.5 mg，0.002 mmol)。使反應混合物加熱至100℃歷時12h，再度冷卻至rt且加水(1 mL)。產物以EtOAc(3x2 mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層，且使殘留物經prep.HPLC純化，獲得8.4 mg(17%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[2,4']聯吡啶－5－基甲基－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。(LC－MS：tR ＝0.84 min；[M＋H]＋ ＝690.17)。
實例126至128係依據實例125之製備所述程序製備：
實例129：
於惰性氣體中，將N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(6－溴－吡啶－3－基甲基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(70 mg，0.101 mmol)、2－吡咯啶酮(10.3 mg，0.121 mmol)、碳酸鉀(27.9 mg，0.202 mmol)、碘化酮(I)(1 mg，0.005 mmol)及N,N－二亞甲基二胺(1 mg，0.01 mmol)溶於二噁烷(1 mL)中。使反應混合物加熱至120℃歷時12h，接著在矽膠柱上以EtOAc過濾，經濃縮且經prep.HPLC純化，獲得29 mg(52%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[6－(2－氧代－吡咯啶－1－基)－吡啶－3－基甲基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。(LC－MS：tR ＝1.02 min；[M＋H]＋ ＝688.46)。
實例130至134係依據實例129之製備所述程序製備：
實例135：
在惰性氣體中，將N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－(6－溴－吡啶－3－基甲基)－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺(80 mg，0.116 mmol)溶於無水甲苯(3 mL)中，接著添加2－甲氧基－乙醇(11.4 mg，0.15 mmol)、參－(二亞苄基丙酮)－二鈀(2.1 mg，0.002 mmol)、xanthphos(4 mg，0.007 mmol)及第三丁氧化鈉(16.7 mg，0.174 mmol)。使混合物加熱至50℃且持續攪拌90 min。使反應混合物冷卻至rt，添加鹽水(5mL)且以EtOAc(3x4 mL)萃取產物。減壓濃縮合併之有機層且使殘留物經prep.HPLC純化，獲得38 mg(47%)N－[(S)－1－苄基－2－(4－苄基－哌－1－基)－2－氧代－乙基]－N－[6－(2－甲氧基－乙氧基)－吡啶－3－基甲基]－3－(4－三氟甲基－苯基)－丙烯醯胺。(LC－MS：tR ＝1.06 min；[M＋H]＋ ＝687.27)。
實例136至138係依據實例135之製備所述程序製備：
實例139－166係依據實例12所述程序製備：
實例167至175係依據實例1之製備所述程序製備：
下列化合物可依據通用程序及上述詳細之實驗程序製備：
體外抗瘧疾活性：體外分析中之惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum) 對抗惡性瘧原蟲之紅血球階段之體外活性係使用[3 H]次黃嘌吟併入分析測定。該分析中使用對氯喹寧及乙嘧啶(pyrimethamine)(P.falciparum Kl)具抗藥性之一種菌株，且所有試驗化合物與標準藥物氯喹寧(sigma C6628)及靑嵩素(artemisinin)(sigma－36,159－3)之活性做比較。化合物以DMSO稀釋至1 mM且添加於無次黃嘌呤之RPMI 1640培養基中培養之寄生蟲培養物中，該RPMI 1640培養基中補充有HEPES(5.94 g/L)、NaHCO3 (2.1 g/L)、新黴素(neomycin)(100 U/mL)、Albumax(5 g/L)，且在2.5%血球容量計洗滌人類紅血球(0.3%寄生蟲血症)。於96－孔微滴定盤中製備各藥物之7個連續雙倍稀釋且在37℃；4% CO2 、3% O2 、93% N2 之濕化大氣中培育。
48小時後，於盤的各孔中添加50 μl[3 H]次黃嘌呤(0.5 μCi)。使該等盤在相同條件下又培育24小時。該等盤接著以Betaplate細胞收取機(Wallac)收取並以蒸餾水洗滌。乾燥的濾紙插入含10 mL閃爍流體之塑膠箔中並在Betaplate液體閃爍計數器中計數。使用微軟Excel自S形抑制曲線計算IC5 0 值。
體內抗瘧疾效率研究對於在第0天以伯氏瘧原蟲(P.berghei )菌株GFP－ANKA(含2x107 個加熱殺菌之紅血球之0.2 mL肝素化鹽水懸浮液)靜脈內注射感染之三隻雌性NMRI小鼠(20－22 g)組評估體內抗瘧疾活性。於對照組小鼠中，在感染後第3天寄生蟲血症通常提升至約40%，且對照組小鼠在感染後第5天至第7天死亡。對以化合物處理之小鼠而言，化合物調配為含有3 mg/mL化合物之含水明膠載體中或為含5 mg/mL化合物之Tween 80/乙醇(7%/3%)中。
化合物以兩次連續每日兩次投藥(BID)(2x75 mg/kg BID，感染後24及48小時)或以四次連續每日投藥(4x10 mg/kg或4x50 mg/kg，感染後3、24、48及72小時)以腹膜內或皮下投與化合物。以雙BID－投藥療程，最後藥物治療後之24小時，於尾部採血1 μl，再懸浮於1 mL PBS緩衝液中並藉計數100000個紅血球細胞以FACScan(Becton Dickinson)測定寄生蟲血症。對四次投藥療程對尾部的採血在感染後第4天處理。以對照組與治療組織平均值差異計算活性並表示為相對於對照組之百分比。對於寄生蟲血症低於0.1%而言，係目視FACS閘門中存在有寄生蟲。亦對各化合物記錄以化合物處理之受感染小鼠之存活天數。存活30天之小鼠檢視其寄生蟲血症且隨後安樂死。若動物存活至感染後第30天且無可偵測之寄生蟲，則化合物被視為具治癒性。

Claims (8)

  1. 一種選自式I之哌化合物所組成組群之化合物， 其中X代表-CH2 -或化學鍵；n代表整數1；R1 代表烷基；環烷基；羥基-乙基；苯并[1,3]二氧雜環戊烯基；可經鹵素、烷基、烷氧基、-CF3 或烷基-羰基單-取代之苯基；或經二-或三-取代之苯基，其中該取代基係獨立選自烷基及鹵素；可經鹵素、烷基或-CF3 單-取代之吡啶基；可經甲基、羥基-甲基或溴二-取代之呋喃基；可經甲基或氯單-取代之噻吩基；嘧啶基；異喹啉基；二苯甲基；視情況經烷基單-取代之咪唑基；或噻唑基；或x代表-C(=O)-且R1 代表氫；R2 代表吲哚基；視情況經烷基單-取代之咪唑基；可經鹵素、烷基、羥基或氰基單-取代之苯基；或經鹵素二-取代之苯基；吡啶基；苯并噻吩基；噻唑基；或噻吩基；R3 代表吲哚基；可經烷氧基、烷氧基-烷氧基、 -NR31 R32 、嗎啉基、哌啶基、氧代-哌啶基、氧代-吡咯啶基、吡啶基或苯基單-取代之吡啶基；或經苯基、吡啶基、烷基、烷氧基、二烷基-胺基、嗎啉基、N-苄基-N-烷基-胺基、(二烷基-胺基)-烷氧基、苯基-烷氧基或四氫-異喹啉基單-取代之苯基；或R3 代表下列之基： 其中Z代表苯基或吡啶基；R31 代表2-C1-5 -烷氧基乙基、苯基、吡啶基、苯基-烷基、羥基烷基-羰基、烷基-羰基、環烷基-羰基或苯基-羰基；R32 代表氫或甲基；R35 代表烷基、烷基-羰基、苯基、吡啶基或嘧啶基；且R4 代表苯基-CH=CH-(雙鍵之組態較好為反式)，其中該苯基可經單-、二-或三-取代，其中該取代基係獨立選自鹵素、烷基、烷氧基(尤其是甲氧基)及-CF3 ；或苯基-CH2 -CH2 -，其中該苯基係經-CF3 二-取代；及該化合物之光學上純的對映體、對映體之混合物、光學上純的非對映體、非對映體之混合物、非對映消旋體，非對映消旋體之混合物、及內消旋-形式，以及其鹽 及溶劑化物，及構形形式。
  2. 如請求項1之化合物，係具有式I'： 其中n、X、R1 、R2 、R3 及R4 如請求項1之定義。
  3. 如請求項1或2之化合物，係選自下列所組成之組群：N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-戊基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-戊基-苄基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-戊基-苄基)-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-甲氧基-苯基)-N-(4-戊基-苄基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(3-甲氧基-苯基)-N-(4-戊基-苄基)-丙烯醯胺，及N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(3,5-雙三氟甲基-苯基)-N-(4-戊基-苄基)-丙烯醯胺。
  4. 如請求項1或2之化合物，係選自下列所組成之組群：N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N- (4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡啶-4-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡啶-3-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[4-(4-吡啶-2-基-哌-1-基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-苄基氧基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[4-(4-嘧啶-2-基-哌-1-基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[4-(4-乙醯基-哌-1-基)-苄基]-N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[6-(4-嘧啶-2-基-哌-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-呋喃-2-基甲基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙氧基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺， N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙氧基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-氧代-2-(4-噻吩-2-基甲基-哌-1-基)-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(4-甲基-苄基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(4-乙基-苄基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(3H-咪唑-4-基甲基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[2,4']聯吡啶-5-基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(4-異丙基-苄基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-氧代-2-(4-噻唑-2-基甲基-哌-1-基)-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺， N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-對-甲苯基-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-氧代-2-(4-吡啶-3-基甲基-哌-1-基)-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-氧代-2-(4-噻吩-3-基甲基-哌-1-基)-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(2,3-二氟-4-甲基-苄基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(3,4-二甲基-苄基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-氧代-2-(4-嘧啶-5-基甲基-哌-1-基)-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙氧基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-氧代-2-(4-吡啶-2-基甲基-哌-1-基)-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(3-甲基-苄基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯 醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙基-苄基)-3-對-甲苯基-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-氧代-2-[4-(4-三氟甲基-苄基)-哌-1-基]-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-溴-苯基)-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-溴-苯基)-N-(4-乙基-苄基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙基-苄基)-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙基-苄基)-3-(4-甲氧基-2,3-二甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[2,3']聯吡啶-5-基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙基-苄基)-3-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[4-(3-二甲胺基-丙氧基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙 烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-戊基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(3,5-二甲氧基-苯基)-N-(4-乙基-苄基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[4-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙基-苄基)-3-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-吡啶-3-基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[4-(3-二甲胺基-丙氧基)-苄基]-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯醯胺，N-苄基-N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙基-苄基)-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[2-(4-苄基-哌-1-基)-(S)-1-(4-氯-苄基)-2-氧代-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯 胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-嗎啉-4-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-氧代-2-(4-吡啶-4-基甲基-哌-1-基)-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-[4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[6-(4-吡啶-2-基-哌-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙基-苄基)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烯醯胺，N-[2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-(S)-1-吡啶-2-基甲基-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N- [6-(2-氧代-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺， N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(6-苯基-吡啶-3-基甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[6-(4-乙醯基-哌-1-基)-吡啶-3-基甲基]-N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[4-(4-苯基-哌-1-基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-噻吩-3-基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(3,5-二甲基-苄基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(4-氟-苯基)-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-乙基-苄基)-3-(4-氟-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[6-(2-羥基-乙醯基胺基)-吡啶-3-基甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-(S)-1-噻唑-4-基甲基- 乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-甲基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(4-戊基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[6-(2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[4-(4-乙基-哌-1-基)-苄基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-噻唑-2-基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-{(S)-1-苄基-2-[4-(2,3-二甲基-苄基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-哌-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-氧代-2-(4-噻吩-2-基甲基-哌-1-基)-乙基]-N-吡啶-3-基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-吡啶-4-基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-呋喃-2-基甲基-哌-1-基)-2-氧代- 乙基]-N-吡啶-3-基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺， N-{(S)-1-苄基-2-[4-(2,4-二甲基-苄基)-哌-1-基]-2-氧代-乙基}-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-1-噻唑-2-基甲基-乙基]-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-[6-(2-甲氧基-乙基胺基)-吡啶-3-基甲基]-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-N-{6-[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基甲基}-3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯醯胺，及N-[(S)-1-苄基-2-(4-苄基-哌-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-(4-吡啶-2-基-苄基)-丙烯醯胺。
  5. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至4中任一項之化合物及醫藥可接受性載劑物質。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或如請求項5之組合物，係用作為藥劑之用途。
  7. 一種如請求項1至4中任一項之化合物之用途，係用以製備供治療原蟲感染之醫藥組合物。
  8. 如請求項7之用途，係用以治療瘧疾。
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