CN118234712A - 化合物及其用于治疗情绪和行为障碍的用途 - Google Patents

化合物及其用于治疗情绪和行为障碍的用途 Download PDF

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宋恩荣
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S·保德尔
金庆满
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Abstract

本发明涉及新型化合物及其用于治疗情绪行为障碍的用途。用于预防或治疗情绪行为障碍的包含根据本发明的新型化合物的药物组合物抑制胍丁胺酶，并且因此预期有助于改善情绪行为障碍例如孤独症谱系障碍和精神分裂症、以及与情绪行为障碍相关的症状例如多动和缺乏社交能力。

Description

化合物及其用于治疗情绪和行为障碍的用途
技术领域
本发明涉及新型化合物及其用于治疗情绪和行为障碍的用途。
背景技术
情绪和行为障碍是唯一无法治愈的精神病症，并且可以将其定义为表现出社交和沟通困难以及刻板行为并且显示各种共存症状例如癫痫、焦虑、抑郁、攻击性和认知障碍等的谱系疾病。
情绪和行为障碍的明确发病机理尚未确定，并且大多数研究针对的主题为兴奋/抑制不平衡。通过调节兴奋性/抑制性神经元的不平衡，影响神经连接和整合，这表明了改善例如孤独症等情绪和行为障碍的核心症状的可能性。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种新型化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供一种可用于预防或治疗情绪和行为障碍的新型化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
此外，本发明的另一目的在于提供一种可用于预防或治疗与情绪和行为障碍相关的症状的新型化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
此外，本发明的另一目的在于提供一种用于预防或治疗情绪和行为障碍的药物组合物，其包括新型化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
用于解决问题的方案
1.一种由下式1表示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
[式1]
(其中，R1为氢或叔丁氧基羰基，
A为C5-C10的单环基团或双环基团，
环状基团的各环未被取代或被1至3个杂原子取代，并且
环状基团未被取代或被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2取代)。
2.根据上述1的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A选自由以下环状基团组成的组：
(其中R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2，并且
Q1、Q2和Q3各自独立地为N、O或S)。
3.根据上述1的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A选自由以下环状基团组成的组：
(其中R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2；并且
Q1、Q2和Q3各自独立地为N、O或S)。
4.根据上述1的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A选自由以下环状基团组成的组：
(其中R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2)。
5.根据上述1的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物组成的组：
4-((4-甲基苯甲酰基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-((4-甲氧基苯甲酰基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-((4-氯苯甲酰基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-(苯甲酰基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-苯甲酰基哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-苯甲酰基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-异烟酰基哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-异烟酰基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；和
N-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯。
6.一种用于预防或治疗与情绪和行为障碍相关的症状的药物组合物，所述药物组合物包含如上述1至5中任一项所定义的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
7.根据上述6的药物组合物，其中与情绪和行为障碍相关的症状为选自由缺乏社交能力、缺乏社会认知能力、刻板行为、多动、冲动和注意力分散组成的组中的任一种。
8.一种用于预防或治疗情绪和行为障碍的药物组合物，所述药物组合物包含如上述1至5中任一项所定义的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
9.一种用于预防或治疗退行性神经疾病的药物组合物，所述药物组合物包含如上述1至5中任一项所定义的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
10.根据上述8的药物组合物，其中情绪和行为障碍为选自由孤独症谱系障碍、精神分裂症、强迫症、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍和注意缺陷多动障碍组成的组中的任一种。
发明的效果
本发明的新型化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐用作胍丁胺酶(agmatinase)抑制剂并且在改善情绪和行为障碍以及与其相关的症状方面是有效的。
附图说明
图1示出表1至7中所示的一些本发明的化合物的胍丁胺酶抑制活性。
图2示出确认通过用本发明的化合物处理VPA小鼠的社交改善效果的结果。
图3示出确认通过用本发明的化合物处理VPA小鼠的认知改善效果的结果。
图4示出使用丙戊酸(VPA)诱发的孤独症动物模型进行的自我梳理(self-grooming)测试。
图5和图6示出通过用本发明的化合物处理引起的神经元细胞保护作用。
具体实施方式
下文中，将详细描述本发明。
除非另有定义，否则本发明中使用的所有技术术语均以与本领域技术人员在本发明的相关领域中会通常理解的含义相同的含义使用。此外，虽然将在本说明书中描述优选的方法或样品，但是相似或等同的那些也包括在本发明的范围内。
本发明涉及由下式1表示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
[式1]
在上式中，如果尽管位点需要取代基但是在该位点未示出任何取代基，则意味着省略了氢取代基，这适用于本发明中的所有式。
在上式中，R1为氢或叔丁氧基羰基，
在上式中，A为C5-C10的单环基团或双环基团，并且可以为例如苯、萘、茚、环戊-1,3-二烯、环己烷、四氢萘等，但是不限于此。
环状基团的各环可以被1至3个杂原子取代，并且杂原子是指除了C以外的原子中能够构成环的原子。例如，1至3个杂原子可以各自独立地被选自由N、S和O组成的组中的任意一种或多种取代，它们不限于此。
在环状基团中，杂原子可以被取代的位点具体可以与以下列出的结构中的Q1至Q3相同，但是它们不限于此。
环状基团可以被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2取代，并且可以为例如F、Cl、Br、甲基(Me)、乙基(Et)、甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、CN和NO2等，但是其不限于此。
在环状基团中，杂原子可以被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2取代的位点可以与R2至R4相同，但是它们不限于此。
根据本发明的一个实施方案，A可以选自以下环状基团。
其中R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2，并且
Q1、Q2和R3各自独立地为N、O或S。
此外，根据本发明的一个实施方案，更具体地，A可以选自以下环状基团。
(其中R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2，并且
Q1、Q2和Q3各自独立地为N、O或S)。
此外，根据本发明的一个实施方案，最具体地，A可以选自以下环状基团。
(其中R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2)。
下表1至7通过由式1表示的化合物中的R1和A的组合示出由式1表示的化合物的结构的实例以及一些其药学上可接受的盐。下表的顺序意指本说明书的化合物编号。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
本发明涉及选自由以下化合物组成的组中的化合物及其立体异构体或药学上可接受的盐：
4-((4-甲基苯甲酰基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-((4-甲氧基苯甲酰基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-((4-氯苯甲酰基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-(苯甲酰基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-苯甲酰基哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-苯甲酰基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-异烟酰基哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-异烟酰基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；和
N-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯。
此外，本发明涉及包含该化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。
胍丁胺酶为分解胍丁胺的酶，并且证实了胍丁胺的含量在一些患有孤独症的患者中降低，这被确定为是由于胍丁胺酶的过度作用所导致的。此外，抑制胍丁胺酶有望抑制过度兴奋的神经活动，并且因此有望对情绪和行为障碍以及与其相关的症状具有预防或治疗作用。由于本发明的化合物具有胍丁胺酶抑制活性，因此，可以理解可预期上述效果。
药物组合物可以为用于预防或治疗与情绪和行为障碍相关的症状的药物组合物，并且，具体地，与情绪和行为障碍相关的症状可以包括缺乏社交能力、缺乏社会认知能力、刻板行为、多动、冲动和注意力分散，但是其不限于此。
在本发明中，缺乏社交能力是指对象患者在与必须与对象患者接触或者在他或她周围的其它人的关系中无法正常地与人形成良好的关系或者没有正常的社交生活的情况。例如，该疾病是指人无法融入与人的关系而是沉浸在他或她自己的世界中的状态。
在本发明中，缺乏社会认知能力是指缺乏社会认知能力的状态，所述社会认知能力为确定有助于适应人际关系或社交生活的社交行为的固有能力。例如，其是指没有表现出理解和推断面部表情、行为、情绪等的行为和没有正常地进行群体所要求的相互关系中的惯例、道德和适当的行为的状态。
在本发明中，刻板行为是指连续且重复的行为，例如前后晃动身体、连续摆手、重复无意义的声音等，连续重复相同的行为而无论周围情况如何的状态。
在本发明中，多动也称为过度行为(excessive behavior)，并且是指异常过度活跃或移动行为等，并且意指干扰学习并且在行为控制方面造成严重问题的状态。
在本发明中，冲动意指响应于内在冲动而突然采取行动而不思考并且几乎不考虑行动的后果的倾向。
在本发明中，注意力分散是指无法连续进行一项活动、不存在持久性、并且人快速地转向另一活动或者对要做什么感到困惑的状态。
此外，药物组合物可以为用于预防或治疗情绪和行为障碍的药物组合物，具体为用于预防或治疗孤独症谱系障碍、精神分裂症、强迫症、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍和注意缺陷多动障碍的药物组合物，但是其不限于此。
在本发明中，孤独症型障碍也称为孤独症谱系障碍，其意指表现出严重的适应不良障碍的典型发育障碍。从根本上来说，其表现出在社交互动和沟通技能方面的缺陷，有限、重复且刻板的行为特征，以及成长所需的行为、技能、偏好、功能表现和学习方面非常多样化的特征。
在本发明中，精神分裂症为过去称为精神分裂症的疾病，并且是指造成在例如思维、情感、知觉和行为等人格的各种方面广泛范围的临床异常的精神疾病。精神分裂症以不同类型出现，并且其不是单一的疾病，而是被确定为由具有共同特征的数种疾病组成的疾病组。
在本发明中，强迫症是指焦虑症的一种亚型，其中重复不想要的想法和行为以减轻强迫症和焦虑，其为反复渗透至意识中的痛苦的想法、冲动或想象。重复性强迫行为是主要症状。强迫行为以清洁行为、检查行为、重复行为、整理行为和拖延行为的形式出现。即使他们知道该行为是不可取的并且是过度的，但是也会重复该行为以摆脱由于强迫性思维导致的焦虑。
在本发明中，抑郁症不是意指仅情绪暂时低落的状态，而是例如思想内容、思维过程、动机、驱动力、兴趣、行为、睡眠和体力活动等整体精神机能降低的状态，其中该状态几乎整天且每天都会出现。
在本发明中，焦虑症是指由于各种形式的异常或病理性焦虑和恐惧而导致日常生活受损的精神病症，包括惊恐障碍、广场恐惧症、社交焦虑症、特定恐惧症和分离焦虑症等。
在本发明中，惊恐障碍是焦虑症的一种，并且是指包括突然激增的强烈焦虑和很快将死亡的强烈恐惧的惊恐发作反复出现的焦虑症。
在本发明中，注意缺陷多动障碍(通常也称为ADHD)为注意力分散、多动和冲动被视为主要症状的精神疾病，并且特征在于在幼儿期发病并且随后为慢性病程。
此外，药物组合物可以为用于预防或治疗退行性神经疾病的药物组合物。
由于本发明的化合物可以改善社交能力和社会认知能力的症状并且具有保护神经细胞免受由氧化应激引起的细胞损伤和死亡的作用，其可以表现出针对各种退行性神经疾病的药效。
神经退行性疾病可以包括例如阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、神经母细胞瘤、中风、卢·贾里格症(Lou Gehrig's disease)、亨廷顿病、皮克氏病、克雅氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、创伤后应激障碍、抑郁症、精神分裂症、神经系统的自身免疫性疾病、额颞叶痴呆、路易体痴呆、皮质发育不全、肌萎缩侧索硬化症、以及记忆和认知能力下降，但是它们不限于此。
在本发明中，除了作为本发明的化合物的活性成分以外，还可以使用药学上合适且生理学上可接受的添加剂来制备药物组合物。可以将组合物施用于哺乳动物。作为上述添加剂，可以使用例如赋形剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、润滑剂、助流剂或调味剂。
此外，可以优选将本发明的药物组合物配制为除了上述用于给药的药学上有效的量的活性成分以外还包括至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
“药学上有效的量”意指足以以适用于医学治疗的合理的获益/风险比治疗疾病的量，并且有效剂量水平可以基于患者疾病的类型和严重程度、药物活性、药物敏感性、给药时间、给药途径和排泄率、治疗持续时间、包括同时使用的药物的因素以及医学领域公知的其它因素来确定。根据本发明的药物组合物可以作为单独的治疗剂给药或与其它治疗剂组合给药。此外，组合物可以与常规治疗剂依序或同时给药，并且可以单剂量或多剂量给药。考虑到所有上述因素，重要的是施用能够获得最大效果而没有副作用的最小量，这样的量可以由本领域技术人员容易地确定。
具体地，根据本发明的药物组合物的有效量可以取决于患者的年龄、性别、状况和/或体重、活性成分在体内的吸收、失活率和排泄率、疾病的类型和要组合使用的药物而变化。通常，每1kg体重0.001至150mg、优选0.01至100mg可以每天或每隔一天施用，或者可以分为一天1至3次。然而，剂量可以取决于给药途径、肥胖的严重程度、性别、体重、年龄等增加或减少，因此，不会以任何方式限制本发明的范围。
此外，“药学上可接受的”是指在生理学上可接受并且当施用于人类时通常不会引起过敏反应例如胃肠道病症和头晕或类似反应的组合物。
载体、赋形剂和稀释剂的实例可以包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。此外，可以额外包括填充剂、抗聚集剂、润滑剂、润湿剂、调味剂、乳化剂和防腐剂。
此外，本发明的组合物可以使用本领域已知的任何方法来配制，从而在将其施用于包括人类的需要使用本发明的药物组合物治疗的受试者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。制剂可以为散剂、颗粒剂、片剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂、软明胶胶囊剂或硬明胶胶囊剂、无菌注射用溶液、无菌粉针剂。
根据本发明的由式1表示的化合物可以通过各种文献中已知的任何方法来制备。在以下制备例中，简要地描述了表1中列出的一些化合物的合成方法，然而，它们不限于此。
下文中，将借助本发明的制备例和实施例详细地描述本发明。
制备例
1.化合物1的合成
[方案1]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入SMI(1mmol)和无水THF(10ml)的溶液。在0℃下将NaH(5mmol)添加至RM中并且在氮气条件下搅拌约2h。然后，将在THF(5ml)中的芳基氯(SMII，2mmol)缓慢地添加至反应混合物中并且搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液(7-10ml)添加至反应中并且用CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩以得到白色固体。使用正己烷:乙酸乙酯(4:1和2:1)通过快速柱色谱来纯化残余物，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：0.41(H:E＝1:1)
收率：229mg(66％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.44(s,1H),7.76(d,J＝8.15Hz,
2H),7.27-7.26(m,2H，与CDCl3重叠),3.52(s,8H),2.41(s,3H),1.47(s,9H)。
2.化合物3的合成
[方案2]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入SMI(1mmol)和无水THF(10ml)的溶液。在0℃下将NaH(5mmol)添加至RM中并且在氮气条件下搅拌约2h。然后，将在THF(5ml)中的芳基氯(SMII，2mmol)缓慢地添加至反应混合物中并且搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液(7-10ml)添加至反应中并且用CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩以得到白色固体。使用正己烷:乙酸乙酯(4:1和2:1)通过快速柱色谱来纯化残余物，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：0.30(H:E＝1:1)
收率：225mg(62％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.45(s,1H),7.84(d,J＝8.75Hz,
2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),3.87,(s,3H),3.52(s,8H),1.47(s,9H)。
3.化合物5的合成
[方案3]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入SMI(1mmol)和无水THF(10ml)的溶液。在0℃下将NaH(5mmol)添加至RM中并且在氮气条件下搅拌约2h。然后，将在THF(5ml)中的芳基氯(SMII，2mmol)缓慢地添加至反应混合物中并且搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液(7-10ml)添加至反应中并且用CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩以得到白色固体。使用正己烷:乙酸乙酯(4:1和2:1)通过快速柱色谱来纯化残余物，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：0.43(H:E＝1:1)
收率：220mg(60％)
NMR数据：1H NMR(500MHz CDCl3):δ9.13(s,1H),7.85(d,J＝8.35Hz,
2H),7.50(d,J＝8.65Hz,2H),3.52(s,8H),1.48(s,9H)。
4.化合物6的合成
[方案4]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入SMI(1mmol)和无水THF(10ml)的溶液。在0℃下将NaH(5mmol)添加至RM中并且在氮气条件下搅拌约2h。然后，将在THF(5ml)中的芳基氯(SMII，2mmol)缓慢地添加至反应混合物中并且搅拌过夜。将饱和氯化铵溶液(7-10ml)添加至反应中并且用CH2Cl2萃取。将有机层经MgSO4干燥、过滤并且在真空中浓缩以得到白色固体。使用正己烷:乙酸乙酯(4:1和2:1)通过快速柱色谱来纯化残余物，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：0.40(H:E＝1:1)
收率：234(70％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),7.85(d,J＝7.1Hz,
2H),7.59-7.56(m,1H),7.49-7.46(m,2H),3.52(s,8H),1.47(s,9H)。
5.化合物28的合成
[方案5]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(3ml)和SMI(0.28mmol)的溶液。将TFA(5.6mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM在真空中浓缩并且溶解在水中。使用NaOH将RM的pH调至中性并且用CH2Cl2萃取。将RM经MgSO4干燥并且蒸发。使用CH2Cl2:MeOH浓度梯度进行柱色谱以获得处于粘稠液体状态的所需产物。
保留因子：0.41(H:E:EtOH＝1:1)
收率：14mg(>20％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ7.75-7.74(m,2H),7.29-7.27(m,4H，与CDCl3重叠),3.55(s,4H),2.96-2.94(m,4H),2.43(s,3H)。
6.化合物29的合成
[方案6]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(3ml)和SMI(0.32mmol)的溶液。将TFA(6.4mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：106mg(92％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.31(s,1H),9.24(s,2H),7.79(d,J＝7.7Hz,2H),7.30(d,J＝7.75Hz,2H),3.64(s,4H),3.16(s,4H),2.36(s,3H)。
7.化合物32的合成
[方案7]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(3ml)和SMI(0.27mmol)的溶液。将TFA(5.4mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：88mg(87％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.26(s,1H),9.27(s,2H),
7.88(d,J＝8.45Hz,2H),7.01(d,J＝8.45Hz,2H),3.81(s,3H),3.64(s,4H),3.17(s,4H)。
8.化合物35的合成
[方案8]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(3ml)和SMI(0.32mmol)的溶液。将TFA(6.4mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：117％(96％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.48(s,1H),9.16(s,2H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,m,2H),3.65-3.63(m,4H),3.16-3.15(m,4H)。
9.化合物37的合成
[方案9]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(5ml)和SMI(0.42mmol)的溶液。将TFA(8.4mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：144mg(99％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.38(s,1H),9.01(s,2H),7.87(d,J＝7.4Hz,2H),7.62-7.59(m,1H),7.52-7.49(m,2H),3.65-3.63(m,4H),3.17-3.15(m,4H)。
10.化合物76的合成
[方案10]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(3ml)和SMI(0.31mmol)的溶液。将TFA(6.2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：110mg(90％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.53(s,1H),8.89(s,2H),8.50(s,1H),8.00-7.99(m,3H),7.90(d,J＝8.55Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),3.67-3.65(m,4H),3.17(s,4H)。
11.化合物39的合成
[方案11]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(3ml)和SMI(0.39mmol)的溶液。将TFA(7.8mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以获得固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：132mg(91％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.66(s,1H),9.03(s,2H),7.97(s,4H),3.64-3.62(m,4H),3.14(s,4H)。
12.化合物102的合成
[方案12]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(5ml)和SMI(0.43mmol)的溶液。将TFA(8.6mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以获得固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：123mg(85％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.29(s,1H),8.90(s,2H),7.94(d,J＝1.65Hz,1H)7.37(d,J＝3.5Hz,1H),6.69-6.68(m,1H),3.61-3.59(m,4H),3.13(s,4H)。
13.化合物41的合成
[方案13]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(3ml)和SMI(0.37mmol)的溶液。将TFA(7.4mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以获得固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：135mg(93％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.73(s,1H),8.92(s,2H),8.32(d,J＝8.55Hz,2H)8.04(d,J＝8.5Hz,2H),3.65-3.63(m,4H),3.15(s,4H)。
14.化合物77的合成
[方案14]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.31mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(3.1mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：89mg(90％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.56(s,1H),9.47(s,2H),8.54-8.53(m,1H),8.05-7.99(m,3H),7.93-7.91(m,1H),7.67-7.60(m,2H),3.72-3.70(m,4H),3.14(s,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO):δ152.6,134.60,131.9,130.41,129.07,129.03,128.2,128.0,127.6,126.9,124.4,42.6。
15.化合物40的合成
[方案15]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.33mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(3.3mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：88.5mg(91％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.70(s,1H),9.44(s,2H),8.00(s,4H),3.69-3.67(m,4H),3.12(s,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.1,152.6,137.8,132.8,129.3,118.6,114.8,43.0。
16.化合物42的合成
[方案16]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(5ml)和SMI(0.37mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(3.7mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：107mg(92％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.79(s,1H),9.48(s,2H),8.32(d,J＝8.8Hz,2H),8.07(d,J＝8.75Hz,2H),3.71-3.69(m,4H),3.13(s,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.0,152.6,149.9,139.5,130.0,123.9,43.0。
17.化合物38的合成
[方案17]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.33mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(3.3mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：83mg(93.24％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.42(s,1H),9.57(s,2H),7.88-7.87(m,2H),7.61-7.58(m,1H),7.51-7.48(m,2H),3.69-3.67(m,4H),3.13-3.11(m,4H)。
18.化合物103的合成
[方案18]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.40mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(4mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：91.5mg(88％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.32(s,1H),9.49(s,2H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(d,J＝3.4Hz,1H),6.67(dd,J＝3.55,1.7Hz,1H),3.66-3.64(m,4H),3.10-3.09(m,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO):δ156.6,151.9,146.7,146.1,116.5,112.2,42.5。
19.化合物30的合成
[方案19]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.28mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(2.8mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：73mg(92％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.30(s,1H),9.44(s,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.30-7.29(m,2H),3.67-3.66(m,4H),3.11(s,4H),2.36(s,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.3,152.7,142.6,130.2,128.9,128.2,42.5,21.0。
20.化合物33的合成
[方案20]
/>
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.31mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(3.1mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：84.56mg(91％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.22(s,1H),9.45(s,2H),7.88(d,J＝8.85Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),3.82(s,3H),3.66-3.64(m,4H),3.11(s,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO):δ166.7,162.5,152.9,130.3,125.0,113.6,55.5,42.5。
21.化合物36的合成
[方案21]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.38mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(3.8mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：106mg(92％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.50(s,1H),9.50(s,2H),7.89(d,J＝8.86Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),3.68-3.66(m,4H),3.11(s,4H)；13CNMR(125MHz,DMSO):δ165.6,152.4,137.1,131.9,130.1,128.4,42.5。
22.化合物43的合成
[方案22]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(5ml)和SMI(0.38mmol)的溶液。将TFA(7.6mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：142mg(90％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.73(s,1H),9.04(s,2H),7.63(s,1H),7.48-7.43(m,2H),3.58-3.56(m,4H),3.08(s,4H)。
23.化合物45的合成
[方案23]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(5ml)和SMI(0.26mmol)的溶液。将TFA(5.2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：97.5mg(88％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.48(s,1H),9.14(s,2H),7.80-7.71(m,4H),3.64(s,4H),3.16(s,4H)。
24.化合物104的合成
[方案24]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(5ml)和SMI(0.32mmol)的溶液。将TFA(6.4mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：104mg(92％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.42(s,1H),9.04(s,2H),7.94-7.86(m,2H),7.19-7.16(m,1H),3.64-3.62(m,4H),3.16-3.14(m,4H)。
25.化合物129的合成
[方案25]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(5ml)和SMI(0.23mmol)的溶液。将TFA(4.6mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：79mg(85％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.68(s,1H),8.97(s,2H),8.31(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.08-7.98(m,1H),7.53-7.42(m,2H),3.67-3.65(m,4H),3.17(s,4H)。
26.化合物47的合成
[方案26]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(5ml)和SMI(0.36mmol)的溶液。将TFA(7.2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：105mg(80％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.42(s,1H),9.08(s,2H),7.96-7.94(m,2H),7.35-7.27(m,2H),3.65-3.63(m,4H),3.16(s,4H)。
27.化合物154的合成
[方案27]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(5ml)和SMI(0.50mmol)的溶液。将TFA(10mmol)添加至RM中并且约搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以得到固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：150mg(86.13)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.82(s,1H),9.31(s,2H),8.80(s,2H),7.82(s,2H),3.67(s,4H),3.17(s,4H)。
28.化合物44的合成
[方案28]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.20mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(1ml)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：62mg(91.55％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.79(s,1H),9.46(s,2H),7.69(d,J＝1.85Hz,1H),7.54-7.48(m,2H),3.66-3.64(m,4H),3.10-3.08(m,4H)。
29.化合物46的合成
[方案29]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.19mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(0.95ml)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：61mg(92.10％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.51(s,1H),9.53(s,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),3.68-3.66(m,4H),3.10(s,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO):δ165.8,152.4,132.3,131.4,130.2,126.2,42.5。
30.化合物130的合成
[方案30]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.21mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(1.05ml)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：60mg(87.70％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.76(s,1H),9.53(s,2H),8.38(s,1H),8.06-8.04(m,1H),8.00-7.97(m,1H),7.52-7.45(m,2H),3.72-3.69(m,4H),3.15-3.13(m,4H)。
31.化合物155的合成
[方案31]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(1mmol)的溶液。在0℃下将在乙醚(2ml)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：97mg(89.50％)
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ11.17(s,1H),9.40(s,2H),8.98-8.95(m,2H),8.16-8.14(m,2H),3.53-3.51(m,4H),3.02-2.98(m,4H)。
32.化合物48的合成
[方案32]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.31mmol)的溶液，在0℃下将在乙醚(3.1mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且在室温下搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：>90％
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.45(s,1H),9.51(m,2H),7.97-7.95(m,2H),7.35-7.32(m,2H),3.69-3.66(m,4H),3.12-3.10(m,4H)。
33.化合物105的合成
[方案33]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.35mmol)的溶液，并且在0℃下将在乙醚(3.5mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且在室温下搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：>90％
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.46(s,1H),9.35(s,2H),8.02-8.01(m,1H),7.92-7.91(m,1H),7.21(dd,J＝5,3.8Hz,1H),3.69-3.66(m,4H),3.12-3.10(m,4H)。
34.化合物51的合成
[方案34]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.30mmol)的溶液，在0℃下将在乙醚(3.0mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且在室温下搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：>90％
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.54(s,1H),9.52(s,2H),7.92-7.91(m,1H),7.84-7.82(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.55-7.52(m,1H),3.69-3.67(m,4H),3.10(s,4H)。
35.化合物53的合成
[方案35]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.30mmol)的溶液，在0℃下将在乙醚(3.0mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且在室温下搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：>85％
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.39(s,1H),9.66(s,2H),7.74-7.69(m,2H),7.43-7.37(m,2H),3.71-3.69(m,4H),3.17-3.13(m,4H),2.37(s,3H)。
36.化合物55的合成
[方案36]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.37mmol)的溶液，并且在0℃下将在乙醚(3.7mmol)中的HCl(2mmol)添加至RM中并且在室温下搅拌过夜。然后，将RM过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：>85％
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.43(s,1H),9.65(s,2H),7.48-7.39(m,3H),7.17-7.15(m,1H),3.80(s,3H),3.69-3.67(m,4H),3.12-3.09(m,4H)。
37.化合物52的合成
[方案37]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.43mmol)的溶液。在0℃下将TFA(8.6mmol)添加至RM中并且在室温下搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以获得固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：>90％
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.52(s,1H),9.19(s,2H),7.90-7.89(m,1H),7.83-7.81(m,1H),7.68-7.66(m,1H)7.56-7.52(m,1H),3.66-3.64(m,4H),3.17-3.16(m,4H)。
38.化合物54的合成
[方案38]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.40mmol)的溶液。在0℃下将TFA(8mmol)添加至RM中并且在室温下搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以获得固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：>85％
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.37(s,1H),9.31(s,2H),7.70-7.65(m,2H),7.40-7.35(m,2H),3.66-3.64(m,4H),3.16-3.14(m,4H),2.35(s,3H)。
39.化合物56的合成
[方案39]
向配备有磁力搅拌器的火焰干燥的圆底烧瓶中装入无水CH2Cl2(2ml)和SMI(0.39mmol)的溶液。在0℃下将TFA(7.8mmol)添加至RM中并且在室温下搅拌过夜。然后，使用甲醇和二氯甲烷(DCM)将RM在真空中浓缩以获得固体产物。将获得的产物用DCM洗涤并且过滤，以获得作为白色固体的所需产物。
保留因子：NA
收率：>85％
NMR数据：1H NMR(500MHz,DMSO):δ10.39(s,1H),9.23(s,2H),7.47-7.39(m,3H),7.17-7.15(m,1H),3.80(s,3H),3.65-3.63(m,4H),3.16-3.14(m,4H)。
实施例
1.确认化合物的胍丁胺酶抑制活性-使用尿素测定
(1)实验试剂和制造方法
对表1中所示的一些本发明的化合物测量胍丁胺酶抑制活性(图1)。
使用含有Mg的缓冲液作为测定缓冲液，并且使用0.1ml(最终浓度：2mg/ml)胍丁胺酶(speB)和重组蛋白。
(2)实验方法和结果
在将样品和胍丁胺酶添加至活性缓冲液并且进行反应之后，添加1μl(最终浓度500μM)胍丁胺。此后，进行测定以测量吸光度，并且根据标准曲线来换算量。
尿素浓度的计算使用以下等式1计算。
[等式1]
在各化合物以1μM、10μM、30μM、50μM和300μM的浓度处理之后，测定以百分比计的胍丁胺酶抑制活性。如图1中所示，可以看出，浓度越高，胍丁胺酶抑制活性越大。
如图1中所示，可以看出，大多数本发明的化合物表现出胍丁胺酶抑制活性。
2.确认化合物在孤独症动物模型中的社交能力和认知改善效果
为了确认根据本发明的化合物对缺乏社交能力(发育障碍的表型之一)的治疗效果，使用丙戊酸(VPA)诱发的孤独症动物模型进行三室测试。室持续时间(chamberduration)显示为陌生者(对小鼠的停留时间)、空(empty)(对空旷空间的停留时间)和中心(center)(对中心空间的停留时间)，并且如果小鼠停留时间长于对空旷空间的停留时间，则将其判定为社交。
作为实验的结果，在VPA小鼠的情况下，对空旷空间的停留时间长于对小鼠的停留时间，这意味着社交性降低。
另一方面，当用本发明的化合物处理VPA小鼠时，确认到对小鼠的停留时间长于对空旷空间的停留时间，这意味着VPA小鼠的社交能力通过化合物处理得以改善(图2)。
使一只刺激小鼠(熟悉的)在实验动物中探索10分钟，将一只新的刺激小鼠(新的)添加至实验动物中。然后，在再次探索10分钟之后，确认评价新小鼠是否比熟悉的小鼠花费更多时间的结果(图3)。此时，将之前的小鼠称为熟悉的，并且将新引入的小鼠称为新的(如果与新小鼠的相处时间长于熟悉的小鼠，则判定存在社会认知能力)。换言之，判定其具有区分现有的熟悉的小鼠和新小鼠的认知能力。
通过测量测试小鼠探索每只小鼠的时间或测试小鼠对每只小鼠的嗅探时间来表示实验结果。这意味着，与新小鼠相处的时间比与熟悉的小鼠相处的时间越多或者嗅探新小鼠花费的时间比嗅探熟悉的小鼠花费的时间越多，社交偏好越高。
作为实验的结果，在VPA小鼠的情况下，它们与熟悉的小鼠相处的时间比与新小鼠相处的时间多，并且嗅探熟悉的小鼠花费的时间比嗅探新小鼠花费的时间多，这意味着它们的社交偏好降低。
另一方面，当用本发明的化合物处理VPA小鼠时，与新小鼠相处的时间比与熟悉的小鼠相处的时间更多，并且相比于熟悉的小鼠，对新小鼠的嗅探时间增加。由此，可以看出，用本发明的化合物处理可以改善社交偏好(图2至3)。
通过确认社交能力和社交偏好的结果，当社交能力和社交偏好得以改善时，社交能力和社会认知能力的症状得以改善，并且当这些症状得以改善时，会存在不仅预防或治疗情绪和行为障碍例如孤独症谱系障碍和精神分裂症还预防或治疗与认知相关的智力障碍或退行性神经疾病例如阿尔茨海默病和帕金森病的效果，因此可以预测将本发明的化合物施用于具有情绪和行为障碍的患者群体可以取得预防或治疗效果。
重复行为实验
为了确认根据本发明的化合物对同源异形(homology)(发育障碍的表型之一)的治疗效果，使用丙戊酸(VPA)诱发的孤独症动物模型进行自我梳理测试(图4)。
将动物置于空笼中，并且测量每小时舔舐或梳理毛发(规定为自我梳理)的持续时间并绘图。如果持续时间增加，则意味着出现重复行为。
通过证明重复行为的结果，如果重复行为得以改善，则可以改善刻板行为和冲动的症状。当刻板行为的症状得以改善，则可以预期预防或治疗情绪和行为障碍例如孤独症谱系障碍和强迫症的效果。此外，如果冲动的症状得以改善，则会存在对情绪和行为障碍例如孤独症谱系障碍、强迫症、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍和注意缺陷多动障碍的预防或治疗效果。因此，可以预期将该化合物施用于具有情绪和行为障碍的患者群体会获得预防或治疗效果。
GSH测定
为了确认根据本发明的化合物的神经保护作用，在24小时的预处理之后，用H2O2诱发细胞氧化刺激，并且在进行GSH测定(图5)之后，确认细胞图像(图6)。本文中使用的细胞为原代神经细胞，并且用0.1、1、10、50、100和300μM的本发明的化合物处理。

Claims (10)

1.一种由下式1表示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐：
[式1]
(其中，R1为氢或叔丁氧基羰基，
A为C5-C10的单环基团或双环基团，
环状基团的各环未被取代或被1至3个杂原子取代，并且
所述环状基团未被取代或被卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2取代)。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A选自由以下环状基团组成的组：
(其中R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2，并且
Q1、Q2和Q3各自独立地为N、O或S)。
3.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A选自由以下环状基团组成的组：
(其中R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2；并且
Q1、Q2和Q3各自独立地为N、O或S)。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中A选自由以下环状基团组成的组：
(其中R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基、CN或NO2)。
5.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下化合物组成的组：
4-((4-甲基苯甲酰基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-((4-甲氧基苯甲酰基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-((4-氯苯甲酰基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-(苯甲酰基氨基甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
N-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺；
N-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-苯甲酰基哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(2-萘甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-氰基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-苯甲酰基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-异烟酰基哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(2,4-二氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-溴苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(苯并[b]噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-异烟酰基哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(4-氟苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(噻吩-2-羰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐；
N-(3-氯苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；
N-(3-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯；和
N-(3-甲氧基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酰胺-2,2,2-三氟乙酸酯。
6.一种用于预防或治疗与情绪和行为障碍相关的症状的药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至5中任一项所限定的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述与情绪和行为障碍相关的症状为选自由缺乏社交能力、缺乏社会认知能力、刻板行为、多动、冲动和注意力分散组成的组中的任一种。
8.一种用于预防或治疗情绪和行为障碍的药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至5中任一项所限定的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
9.一种用于预防或治疗退行性神经疾病的药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至5中任一项所限定的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述情绪和行为障碍为选自由孤独症谱系障碍、精神分裂症、强迫症、抑郁症、焦虑症、惊恐障碍和注意缺陷多动障碍组成的组中的任一种。
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