KR20140023269A - 치환된 메틸아민, 세로토닌 5-ht6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도 - Google Patents

치환된 메틸아민, 세로토닌 5-ht6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도 Download PDF

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알렉산드레 바실리에비치 이바센코
올레그 디미트리비치 밋킨
메디나 게오르기예브나 카디예바
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알라 캠, 엘엘씨
알렉산드레 바실리에비치 이바센코
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Abstract

본 발명은 신규한 치환된 메틸-아민, 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제, 활성 성분, 약학적 조성물, 중추신경계 질환의 예방 및 치료방법 및 화학식 1로 표시되는 신규한 치환된 메틸-아민 화합물 및 이의 결정형 및 약학적으로 허용가능한 염인 " 분자 기구(molecular tools)"에 관한 것이다.
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여기서: W는 벤젠, 나프탈렌, 인돌리진, 퀴놀린 또는 옥사졸 사이클을 나타내고; R1 = H, F, Cl을 나타내고; R2는 수소, 플루오로, 메틸, 페닐, 티에닐, 퓨란-2-일, 피리딜, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일을 나타내고; R3은 사이클로프로필 또는 임의적으로 치환된 메틸을 나타내고; 동시적으로 W가 옥사졸 사이클이고, R2가 페닐 또는 피리딜을 나타내는 화합물은 예외이다.

Description

치환된 메틸아민, 세로토닌 5-HT6 수용체의 길항제, 이의 제조방법 및 이의 용도{Substituted methyl amines, serotonin 5-HT6 receptor antagonists, methods for the production and use thereof}
본 발명은 신규한 메틸-아민, 신규한 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제, 신규한 활성 성분, 약학적 조성물, 치료 키트, 치료방법 및 분자학적 기구(molecular instruments)에 관한 것이다. 신규한 활성 성분의 약리학적 효과의 기원은 중추신경계(CNS) 질병, 특히 알츠하이머 질환(AD), 헌팅톤 질환, 정신분열증, 다른 퇴행성 신경질환, 인지장애 및 비만의 치료에 주요한 역할을 하는 세로토닌 5-HT6 수용체와 상호작용하는 이들의 능력에 있다.
중추신경계(CNS) 질환, 특히, 정신분열증(schizophrenia), 알츠하이머 질환(AD) 및 다른 퇴행성 신경질환(neurodegenerative diseases) 및 인지장애(cognitive disorders)의 치료를 위한 세로토닌 5-HT6 수용체의 효과적 및 선택적 길항제의 유용함은 임상실험에서 확실하게 증명되었으며, 이의 사용은 미래 의약에 있어서 매우 전망적으로 여겨진다[Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc . Today . 2006; 11:283-299]. 포유류에서 이러한 수용체들은 중추신경계(CNS)에만 독점적으로 분포해 있고, 훈련과 기억을 담당하는 뇌의 주요한 부분이다[Ge´rard C., Martres M.-P., Lefe`vre K., Miquel M.-C., Verge´ D., Lanfumey L., Doucet E., Hamon M., El Mestikawy S. Immuno-localization of serotonin 5-HT6 receptor-like material in the rat central nervous system. Brain Research. 1997; 746:207-219]. 또한, 5-HT6 수용체는 콜린성, 노르아드레날린성, 글루타메이트성 및 도파민성을 포함하는 모든 신경 매개인자(neuromediator) 시스템의 조절자(modulator)이다[Dawson L.A., Nguyen H.Q., Li P. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 selectively enhances excitatory neurotransmission in the rat frontal cortex and hippocampus. Neuropsychopharmacology . 2001; 25:662-668]. 정상적인 인지 과정 및 퇴행성 신경의 기능 장애 시스템의 기본적인 역할을 담당하는 5-HT6 수용체의 독점적인 역할이 분명하고, "병적인(pathological)" 기억이 명백하게 된다.
훈련-기억-재생의 다양한 동물 모델에서 5-HT6 수용체의 차단이 기억력을 상당히 향상시킴이 최근 많은 간행물에 나타나 있다[Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100. Riemer C., Borroni E., Levet-Trafit B., Martin J.R., Poli S., Porter R.H., Bos M. Influence of the 5-HT6 receptor on acetylcholine release in the cortex: pharmacological characterization of 4-(2-bromo-6-pyrrolidin-1-ylpyridine-4-sulfonyl)phenylamine, a potent and selective 5-HT6 receptor antagonist. J. Med . Chem. 2003; 46:1273-1276. King M.V., Woolley M.L., Topham I.A., Sleight A.J., Marsden C.A., Fone K.C. 5-HT6 receptor antagonist reverse delay-dependent deficits in novel object discrimination by enhancing consolidation an effect sensitive to NMDA receptor antagonism. Neuropharmacology 2004; 47:195-204]. 또한, 모리슨의 물 미로 실험(Morrison's water maze experiment)에서 나이든 쥐의 인지기능의 상당한 향상이 5-HT6 수용체 길항제의 작용에 의해 일어난 것이 증명되었다[Foley A.G., Murphy K.J., Hirst W.D., Gallagher H.C., Hagan J.J., Upton N., Walsh F.S., Regan C.M. The 5-HT(6) receptor antagonist SB-271046 reverses scopolamine-disrupted consolidation of a passive avoidance task and ameliorates spatial task deficits in aged rats. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:93-100]. 최근에는 인지과정에서의 5-HT6 수용체 작용 및 이들의 길항제의 가능한 약리작용적 특성에 관한 더욱 정확한 개념(conception)의 더욱 철저한 이해가 이루어졌다[Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptor ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc . Today . 2006; 11:283-299]. 이는 매우 유사한 선택적 리간드의 제조("분자적 기구(Molecular tools)") 및 추후 임상 후보의 결과를 낳는다. 현재 많은 5-HT6 수용체 길항제들이 알츠하이머 질환(AD), 헌팅톤 질환 정신분열증(항정신 질환), 및 다른 퇴행성 신경 질환 및 인지장애의 치료를 위한 잠재요소로서 임상 실험의 다양한 위상에 있다(표 1)[http://integrity.prous.com].
5-HT6 수용체 길항제의 약물 후보
약제 실험중인 임상 개발자 치료군
Dimebon™ 임상 Ⅲ상 메디베이션(USA) 알츠하이머 질환 치료
SGS-518 임상 Ⅱ상 릴리, 새기스 인지장애 치료
SB-742457 임상 Ⅱ상 글랙소스미스클린 알츠하이머 질환 치료;
항정신 질환
Dimebon* 임상 Ⅰ/Ⅱa상 메디베이션(USA) 헌팅톤 질환 치료
Dimebon* 임상 Ⅱ상 (러시아) 정신분열증
PRX-07034 임상 Ⅰ상 에픽스 팜. 비만 치료;
항정신질환;
인지장애 치료
SB-737050A 임상 Ⅱ상 글랙소스미스클린 항정신질환
BVT-74316 임상 Ⅰ상 바이오비트럼 비만치료
SAM-315 임상 Ⅰ상 웨스 팜. 알츠하이머 질환 치료
SYN-114 임상 Ⅰ상 로체, 시노시스 테르. 인지장애 치료
BGC-20-761 전임상 BTG(런던) 항정신질환;
인지장애 치료
FMPO 전임상 릴리 항정신질환
Dimebon™ 전임상 (러시아) 발작치료
5-HT6 수용체 길항제의 또 다른 흥미있는 특성은 식욕억제 기능이다. 이는 과체중감소 및 비만치료를 위한 근본적으로 신규한 치료제의 제조에도 사용될 수 있다[Vicker S.P., Dourish C.T. Serotonin receptors ligands and the treatment of obesity. Curr . Opin . Investig . Drugs . 2004; 5:377-388]. 이러한 효과는 많은 연구에서 확인되었고[Holenz J., Pauwels P.J., Diaz J.L., Merce R., Codony X., Buschmann H. Medicinal chemistry strategies to 5-HT6 receptors ligands as potential cognitive enhancers and antiobesity agents. Drug Disc . Today . 2006; 11:283-299. Davies S.L. Drug discovery targets: 5-HT6 receptors. Drug Future. 2005; 30:479-495], 이들의 메카니즘은 5-HT6 수용체 길항제에 의한 γ-아미노부티르 산 신호의 억제 및 α-멜라노사이트-자극 호르몬 방출의 증가를 기반으로 하여, 마침내 음식에 대한 요구를 낮추는 감소시키는 결과를 초래하게 된다[Woolley M.L. 5-HT6 receptors. Curr. Drug Targets CNS Neurol . Disord . 2004; 3:59-79]. 현재 두 가지의 5-HT6 수용체 길항제가 비만 치료 약물 후보로서 임상실험 1상에 있다(표 1) [http://integrity.prous.com].
이러한 맥락에서 새로운 선택적이고 효과적인 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제를 찾는 것은 다양한 신경 및 퇴행성 신경 질환 및 인지장애의 치료를 위한 신규한 약물 개발의 원천적이고 전망있는 접근으로 보인다.
세로토닌 HT6 수용체 리간드와 관련된 생물학적 활성을 가진 설포닐이 치환된 아자헤테로사이클의 간행물이 많이 있다. 예를 들면, 치환된 1-(2-아미노에틸)-4-(아릴설포닐)-피라졸[WO 2003057674 A1], 7-아미노-3-설포닐-피라졸로[1,5-a]피리미딘[EP 941994 A1, 1999] 및 치환된 메틸아민은 [WO00037452A1, WO00138316 A2, EP00930302A2, WO00198279 A2] 에 알려져 있다.
본 발명의 저자들은 신규한 매우 효과적인 약물을 개발하기 위한 목적으로 치환된 메틸-아민의 분야에서 광범위한 연구를 수행하여 5-HT6 수용체 길항제인 신규한 메틸-아민 및 약학적 조성물에 대한 신규한 활성 성분을 찾아내었고, 이는 중추신경계 질환의 치료 및 예방에 대한 사용 가능성까지 확인하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 치환된 메틸-아민, 이의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1의 치환된 메틸-아민, 이의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내는 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 적어도 하나의 상기 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제를 함유하는 약학적 조성물 및 약물에 대한 활성 성분을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 활성 성분을 약학적인 유효량으로 포함하는 인지 장애 및 퇴행성 신경 질환 중 5-HT6 수용체와 관련하여 발병되는 중추신경계(CNS) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 활성 성분 또는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 5-HT6 수용체와 관련하여 발병되는 중추신경계(CNS) 질환의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 세로토닌 5-HT6 수용체 억제의 분자 메카니즘 조사를 위한 상기 화학식 1의 치환된 메틸 아민을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1의 치환된 메틸-아민, 이의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(여기서: W는 벤젠, 나프탈렌, 인돌리진, 퀴놀린 또는 옥사졸 사이클을 나타내고; R1 = H, F, Cl을 나타내고; R2는 수소, 플루오로, 메틸, 페닐, 티에닐, 퓨란-2-일, 피리딜, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일을 나타내고; R3은 사이클로프로필 또는 임의적으로 치환된 메틸을 나타내고; 동시적으로 W가 옥사졸 사이클이고, R2가 페닐 또는 피리딜을 나타내는 화합물은 예외이다.)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 치환된 메틸-아민, 이의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내는 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제를 제공한다.
나아가, 본 발명은 적어도 하나의 상기 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제를 함유하는 약학적 조성물 및 약물에 대한 활성 성분을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 활성 성분을 약학적인 유효량으로 포함하는 인지 장애 및 퇴행성 신경 질환 중 5-HT6 수용체와 관련하여 발병되는 중추신경계(CNS) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 활성 성분 또는 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 5-HT6 수용체와 관련하여 발병되는 중추신경계(CNS) 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 세로토닌 5-HT6 수용체 억제의 분자 메카니즘 조사를 위한 상기 화학식 1의 치환된 메틸 아민을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체에 결합하여 길항제 효과를 나타내므로, 세로토닌 5-HT6 수용체와 관련되어 발병하는 다양한 중추신경계(CNS) 질환의 예방 및 치료용 약물 성분, 약학적 조성물, 약물 및 치료 키트의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1. "셔틀 챔버 내 쥐의 수동회피" 실험에서 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)과 참조 물질(타크린 및 메만틴)의 영향 하에 BALB/c 라인의 수컷 쥐에게서 스코폴아민에 의해 저해된 기억력의 향상. 어두운 챔버 안으로 처음 입장하는 잠복기.
도 2. "셔틀 챔버 내 쥐의 수동회피" 실험에서 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)과 참조 물질(타크린 및 메만틴)의 영향 하에 BALB/c 라인의 수컷 쥐에게서 스코폴아민에 의해 저해된 기억력의 향상. 밝은 챔버에서 동물들이 머무르는 시간.
도 3. "셔틀 챔버 내 쥐의 수동회피" 실험에서 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)과 참조 물질(타크린 및 메만틴)의 영향 하에 BALB/c 라인의 수컷 쥐에게서 스코폴아민에 의해 저해된 기억력의 향상. 어두운 챔버로 입장하는 횟수.
도 4. "셔틀 챔버 내 쥐의 수동회피" 실험에서 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)과 참조 물질(타크린 및 메만틴)의 영향 하에 BALB/c 라인의 수컷 쥐에게서 Mk-801에 의해 저해된 기억력의 향상. 어두운 챔버 안으로 처음 입장하는 잠복기.
도 5. "셔틀 챔버 내 쥐의 수동회피" 실험에서 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)과 참조 물질(타크린 및 메만틴)의 영향 하에 BALB/c 라인의 수컷 쥐에게서 Mk-801에 의해 저해된 기억력의 향상. 밝은 챔버에서 동물들이 머무르는 시간.
도 6. "셔틀 챔버 내 쥐의 수동회피" 실험에서 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)과 참조 물질(타크린 및 메만틴)의 영향 하에 BALB/c 라인의 수컷 쥐에게서 Mk-801에 의해 저해된 기억력의 향상. 어두운 챔버로 입장하는 횟수.
도 7. "십자형 높은 미로에서 쥐의 행동" 실험에서 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)과 참조 물질(부스피론 및 로라제팜)의 영향 하에 BALB/c 라인의 수컷 쥐의 행동. 어느 팔로 입장하는 총 수에 대해 열린 팔로 입장하는 비율.
도 8. "십자형 높은 미로에서 쥐의 행동" 실험에서 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)과 참조 물질(부스피론 및 로라제팜)의 영향 하에 BALB/c 라인의 수컷 쥐의 행동. 배변의 횟수.
도 9. "십자형 높은 미로에서 쥐의 행동" 실험에서 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)과 참조 물질(부스피론 및 로라제팜)의 영향 하에 BALB/c 라인의 수컷 쥐의 행동. 팔로 입장하는 총 수.
도 10. 쥐의 식욕 검진 실험 결과
도 11. 음향 자극 응답에서 선행자극억제에 대한 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)의 영향. 플라시보를 투여한 동물군과 차이: *-LS 피셔검정; &-카이제곱검정.
도 12. 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)의 복용량 1 mg/kg을 투여하고 4일 후, 포르솔트의 실험(평균 값 ±표준오차)에서 우울증과 유사한 행동 기간 및 용기의 중앙 및 가장자리에서 쥐의 수영. 플라시보를 투여한 동물군과 차이: * -p<0.05;
도 13. 꼬리 매달기 실험에서 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)에 대한 실험 결과.
본 발명의 문맥에 있어서, 용어들은 일반적으로 하기와 같이 정의된다:
“ 아고니스트 ( agonist )”는 확정형의 수용체에 결합되어 이의 특정 신호 전달을 활발하게 촉진함으로써 이에 의해 세포의 생리적 반응을 야기시키는 리간드를 의미한다.
“활성 성분( active component )”은 약물의 생산 및 제조에 쓰이는 약학적 조성물의 활성 성분인 약제학적인 활성을 나타내는 합성 또는 기타 (생명 공학, 식물, 동물, 미생물 및 등)의 생리학적인 활성 화합물을 의미한다.
“ 알킬 ( alkyl )”은 1-12개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소를 의미한다. 측쇄기는 하나 이상의 "저급 알킬" 치환기를 포함하는 알킬 사슬을 의미한다. 알킬기는 할로겐, 알케닐옥시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아로일, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 카르복시, 알키닐옥시, 아랄콕시, 아릴옥시, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 헤테로아릴티오, 아랄킬티오, 아릴설포닐, 알킬설포닐헤테로아랄킬옥시, 환절된(고리를 형성한) 헤테로아릴사이클로알케닐, 환절된 헤테로아릴사이클로알킬, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 환절된 아릴사이클로알케닐, 환절된 아릴사이클로알킬, 환절된 아릴헤테로사이클레닐, 환절된 아릴헤테로사이클릴, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로아랄킬옥시카르보닐 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk +1 aNC(=O)-, Rk aRk+1 aNC(=S)-, Rk aRk +1 aNSO2-(이때 Rk a 및 Rk +1 a는 독립적으로 서로 "아미노기"치환기를 나타내고, 이의 의미는 여기에서 예를 들면, 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴로 정의되거나, 또는 Rk a 및 Rk +1 a는 함께 N 원자를 가지며, 이들은 결합되어 Rk a 및 Rk +1 a를 통해 4-7원 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클레닐을 형성함)를 포함하는 동일 또는 상이한 구조의 치환기("알킬 치환기")를 하나 이상 가질 수 있다. 바람직한 알킬기는 메틸, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필메틸, 사이클로펜틸메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 3-펜틸, 메톡시에틸, 카복시메틸, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 벤질옥시카르보닐메틸 및 피리딜메틸옥시카르보닐메틸이다. 바람직한 "알킬 치환기"는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카르보닐, 아랄콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 헤테로아릴티오, 아랄킬티오, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 아랄콕시카르보닐, 헤테로아랄킬옥시카르보닐 또는 Rk aRk +1 aN-, Rk aRk +1 aNC(=O)-, 환절된 아릴헤테로사이클레닐, 환절된 아릴헤테로사이클릴이다.
“길항제( antagonist )”는 확정형의 수용체에 결합되어 활발한 세포적 반응을 유발하지 않는 리간드를 의미한다. 길항제는 증진제와 수용체 사이의 연결을 막으며 이에 의해 특정 수용체 신호 전달이 차단된다.
“아릴( aryl )”은 6-14 탄소 원자, 주로 6-10 탄소 원자를 갖는 방향족 단일 고리계 또는 다중 고리계를 의미한다. 아릴은 동일 또는 상이한 구조의 하나 이상의 "고리계 치환기"를 가질 수 있다. 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 또는 치환된 나프틸은 대표적인 아릴기이다. 아릴은 비방향족 고리계 또는 헤테로사이클과 환절(annelate) 될 수 있다.
“ 아릴설포닐 ( arylsulfonyl )”은 아릴-SO2-기를 의미하며, 이때 아릴은 여기에서 정의되었다.
“ 아릴설파닐 ( arylsulfanyl )”은 아릴-S-기를 의미하며, 이때 아릴은 여기에서 정의되었다. 아릴설파닐기의 대표는 페닐설파닐 및 2-나프틸설파닐이다.
“방향족( aromatic )” 라디칼은 방향족 C-H 결합으로부터 수소가 제거된 라디칼을 의미한다. 방향족 라디칼은 여기에서 정의한 아릴 및 헤테로아릴사이클을 포함한다. 아릴 및 헤테로아릴사이클은 여기에서 정의한 지방족 또는 방향족 라디칼인 치환기를 더 포함할 수 있다. 아릴, 환절된 사이클로알케닐아릴, 환절된 사이클로알킬아릴, 환절된 헤테로사이클릴아릴, 환절된 헤테로사이클레닐아릴, 헤테로아릴, 환절된 사이클로알킬헤테로아릴, 환절된 사이클로알케닐헤테로아릴, 환절된 헤테로사이클레닐헤테로아릴 및 환절된 헤테로사이클릴헤테로아릴이 대표적인 방향족라디칼이다.
“방향족 고리( aromatic cycle )”는 Hukel rule(4n + 2) π전자(n 은 자연수)에 따른 공통된 콘쥬게이션계를 이루는 모든 원자의 평면 고리계를 의마한다. 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 등이 대표적인 방항족 고리이다. "헤테로방향족 고리"는 π-전자 및 p-전자를 갖는 헤테로 원자가 총 수 (4n + 2)와 동등하기 위해 콘쥬게이션에 참여하는 경우이다. 피리딘, 티오펜, 피롤, 퓨란, 싸이아졸 등이 대표적인 헤테로방향족 고리이다. 방향족 고리는 하나 이상의 환절된 비방향족 고리, 헤테로방향족 또는 헤테로 고리계인 "고리계 치환기"를 가질 수 있다.
“할로겐( Halogen )”은 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘을 의미한다. 바람직하게는 플루오린, 클로린 및 브로민이다.
“ 헤테로아릴 ( Heteroaryl )”은 5-14개의 탄소 원자, 바람직하게는 5-10개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 단일 고리계 또는 다중 고리계에서, 하나 이상의 N, S 또는 O와 같은 헤테로 원자들로 하나 이상의 탄소가 치환된 것을 의미한다. "헤테로아릴" 앞의 접두사 "아자(aza)", "아사(axa)" 또는 "티아(thia)"는 적절한 고리 조각 안에 N, O 또는 S 원자가 들어가 있는 것을 의미한다. 헤테로아릴 고리의 질소 원자는 산화질소로 산화될 수 있다. 헤테로아릴은 같은 구조 또는 다른 구조의 "고리계 치환기"를 하나 이상 포함할 수 있다. 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 아이소옥사졸일, 아이소티아졸일, 테트라졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 피라졸일, 퓨라자닐, 트리아졸일, 1, 2,4-티아다이아졸일, 피리다지닐, 퀴노살리닐, 프탈라지닐, 이미다조[1, 2-a]피리디닐, 이미다조[2, 1-b]티아졸일, 벤조퓨라자닐, 인돌일, 아자인돌일, 벤조이미다졸일, 벤조티아제닐, 퀴노린일, 이미다졸일, 티에노피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노피리미디닐, 피롤로피리디닐, 이미다조피리디닐, 이소퀴노리닐, 벤조아자인돌일, 1, 2,4-트리아지닐, 티에노피롤일, 퓨로피롤일 등이 대표적인 헤테로아릴 라디칼이다.
“수화물( Hydrate )”은 화합물 또는 이의 염이 물과 화학양론적 또는 비화학양론적으로 이루어진 조성물을 의미한다.
“치환기( Substituent )”는 골격에 부착된 화학적 라디칼, 예를 들면 "알킬 치환기", "아미노기 치환기", "카바모일 치환기" 및 "고리계 치환기"를 의미한다.
“약물( medicament )”은 인간 또는 동물의 생리적 기능을 복구, 향상 또는 개선할 목적으로 의도되고 또한, 질병의 치료 및 예방, 진단, 마취, 피임, 화장품 및 그외의 목적으로 의도된 정제, 캡슐, 주사제, 연고 및 그외 기성 제형의 형태를 갖는 화합물(또는 약학적 조성물 형태의 화합물의 혼합물)을 의미한다.
“ 리간드 ”(라틴어로 ligo)는 특정 신호로 상호작용이 전환되는 수용체와 접할 수 있는 화합물(단분자, 펩티드, 단백질, 무기이온 등)을 의미한다.
“저급 알킬 ( lower alkyl )”은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미한다.
“ 설파닐 ( sulfanyl )”은 R-S-기를 의미하고, 여기에서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 환절된 헤테로아릴사이클로알케닐, 환절된 헤테로아릴사이클로알킬, 환절된헤테로아릴헤테로사이클레닐, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 환절된 아릴사이클로알케닐, 환절된 아릴사이클로알킬,환절된 아릴헤테로사이클레닐, 환절된 아릴헤테로사이클릴이고, 이의 의미는 여기에서 정의되었다.
“설포닐(sulfonyl)”은 R-SO2-기를 의미하고, 여기에서 R은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 환절된 헤테로아릴사이클로알케닐, 환절된 헤테로아릴사이클로알킬, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클레닐, 환절된 헤테로아릴헤테로사이클릴, 환절된 아릴사이클로알케닐, 환절된 아릴사이클로알킬, 환절된 아릴헤테로사이클레닐, 환절된 아릴헤테로사이클릴이고, 이의 의미는 여기에서 정의되었다.
“치료 키트 ( therapeutic Kit )”는 다른 약리작용 메커니즘을 가지는 둘 이상의 약물 물질 조합을 동시에 투여하고 질병의 발병 과정에 참여하는 다른 바이오타겟을 대상으로 한다.
“ 사이클로알킬 ( cycloalkyl )”은 3-10개의 탄소 원자로 이루어진 포화단일계 또는 다중계를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 동일 또는 상이한 구조의 고리계 치환기를 가질 수 있다. 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데카이닐, 노보닐, 아다만트-1-일(adamant-1-yl)등이 대표적인 사이클로알킬이다. 사이클로알킬은 방향족 고리 또는 헤테로사이클과 환절될 수 있다. 바람직한 "사이클계 치환기"는 여기에서 정의된 알킬, 아랄킬, 아랄콕시, 하이드록실, 또는 Rk aRk +1 aN이다.
“약학적 조성물( pharmaceutical composition )”은 화학식 1의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 및 약학적으로 양립가능한 부형제, 용제, 희석제, 첨가제, 분배 및 감지제(distributing and sensing agents), 운반제(delivery agent), 예를 들면, 보존제(preservatives), 안정제, 붕해제(disintegrators), 모이스너(moisteners), 유화제, 현탁제, 응고제(thickeners), 감미제, 착향제, 방향제, 항생제(antibacterial), 살진균제(fungicides), 윤활제 및 장기적인 운반 조절제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성성분을 포함하는 조성물을 의미하며, 상기 구성 성분는 유형, 투여방식 및 투여량에 따라 적절한 비율로 선택된다. 적절한 현탁제의 예는 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에텐, 소르비톨 및 소르비톨 에테르, 비결정 셀룰로오즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 탈크(tragacant) 및 이들의 혼합물이다. 미생물 작용으로부터의 보호는 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 솔빅산 및 유사한 화합물과 같은 다양한 항생제 및 항균제에 의해서 제공될 수 있다. 조성물은 예를 들면, 당, 소듐클로라이드, 및 유사 화합물 등의 등장화제(isotonic agent)를 포함할 수 있다. 조성물의 장기적인 효과는 예를 들면, 알루미늄 모노스테아린산(aluminum monostearate) 및 젤라틴 등의 활성성분 흡수를 늦추는 시약에 의해서 달성될 수 있다. 주사제를 위한 적절한 담체, 용제, 희석제, 및 운반제의 예로는 물, 에탄올, 폴리알코올 및 이들의 혼합물, 천연오일(예를 들면, 올리브 오일) 및 유기 에스테르(예를 들면, 에틸올리에이트)가 포함된다. 충진제(filler)의 예로는 락토오즈, 유당(milk-sugar), 소듐 시트레이트, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 및 이의 유사물이 있다. 분해제 및 분배제의 예로는 전분, 알긴산 및 이의 염 및 실리케이트가 있다. 적절한 윤활제의 예로는 마스네슘 스테아린산, 소듐 라우릴설페이트, 탈크 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 단독 또는 또 다른 활성 화합물과 혼합된, 활성 성분의 경구, 혀 밑(sublingual), 피부 내(transdermal), 근육 내(intramuscular), 정맥 내(intravenous), 피하 밑(subcutaneous), 국소 또는 직장(rectal)용 약학적 조성물은 사람 및 동물에게 기본적인 투여제형 또는 관용적인 약학적 담체와 혼합된 형태로 투여될 수 있다. 적절한 표준 투여 형태는 예를 들면, 정제, 젤라틴 캡슐, 알약, 분말, 그래뉼, 츄잉-껌의 경구형, 및 비경구 용액 또는 현탁액, 혀 밑 및 볼 점막 투여형; 에어로졸; 임플란트; 국소, 피부 내, 피하 밑, 근육 내, 정맥 내, 비강 또는 안구 내에 도입 및 직장 내 투여형을 포함한다.
“약학적으로 허용가능한 염( Pharmaceutically acceptable salt )”은 본 발명에서 개시되는 산 및 염기의 유기 및 무기염은 상대적으로 독성이 없음을 의미한다. 염은 화합물의 합성, 분리 또는 정제의 과정 중에서 제조되거나, 또는 특별히 제조될 수 있다. 특히, 염기염은 본 발명에 따른 화합물의 정제된 염 및 적절한 유기 또는 무기산으로부터 출발하여 제조될 수 있다. 이러한 방법으로 제조되는 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 바이설페이트(bisulfate), 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레리에이트(valeriate), 올리에이트(oleate), 팔미테이트(palmitate), 스테아레이트(stearate), 라울레이트(laurate), 보레이트(borates), 벤조에이트(benzoates), 락테이트(lactate), p-톨루엔설포네이트(p-toluenesulfonates), 시트레이트(citrates), 말레에이트(maleate), 퓨마레이트(fumarate), 숙시네이트(succinate), 타르타레이트(tartrate), 메탄 설포네이트(methane sulphonate), 말로네이트(malonate), 살리실레이트(salicylate), 프로피오네이트(propionate), 에탄 설포네이트(ethane sulphonate), 벤젠 설포네이트(benzene sulfonate), 설파메이트(sulfamate) 및 이의 유사물을 포함한다(Detailed description of properties of such salts is given in: Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J.Pharm.Sci., 1977, 66: 1-19). 또한, 본 발명에 따른 산 염은 특별하게 적절한 염기와 정제된 산의 반응을 통해 제조될 수 있고; 나아가, 금속염 및 아민염 또한 제조될 수 있다. 금속염은 소듐, 포타슘, 칼슘, 바륨, 마그네슘, 아연, 리튬 및 알루미늄의 염이며, 소듐 및 포타슘염이 바람직하다. 금속염을 제조할 수 있는 적절한 무기염기는 소듐하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트, 및 하이드라이드; 포타슘 하이드록사이드, 카보네이트 및 바이카보네이트, 리튬 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 마그네슘 하이드록사이드, 수산화 아연(zinc hydroxide)이다. 본 발명에 따른 산 염을 제조하기 위한 적절한 유기 염기는 제약 공정에 사용되어, 안정한 염을 제조하기 위한, 충분한 염기성를 갖는 아민 및 아미노산 유기염기는 아민 및 아미노산이다(특히, 이들은 낮은 독성을 가진다). 상기 아민은 암모니아, 메틸아민, 다이메틸아민, 트라이메틸아민, 에틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 벤질아민, 다이벤질아민, 다이사이클로헥실아민, 피페라진, 에틸피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 및 이의 유사물들을 포함한다. 또한, 염은 예를 들면, 홀린(holine), 테트라메틸암모니움, 테트라에틸암모니움, 및 이의 유사물과 같은 테트라알킬암모니움 하이드록사이드를 사용하여 제조될 수 있다. 아미노산은 주요 아미노산 - 라이신(lysine) 오르니틴(ornithine) 및 아르기닌(agrinine)에서 선택될 수 있다.
본 발명의 목적은 5-HT6 수용체에 대해 활성을 보이는 신규한 치환된 메틸-아민을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 치환된 메틸-아민, 이의 결정형 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
Figure pct00002
여기서,
W는 나프탈렌, 인돌리진 또는 퀴놀린이고;
R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R2는 수소, 플루오로, 메틸, 페닐, 티오펜-2-일, 퓨란-2-일, 피리딜, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고;
R3은 메틸이고,
또는
W는 벤젠이고, R3은 상기와 동일하고;
R1은 3-클로로이고, R2는 3-피페라진-1-일 또는 3-(4-메틸피페라진-1-일)이고,
또는
R1은 수소이고;
R2 는 페닐 또는 피리딜이고,
또는
R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R2는 4-피페라진-1-일 또는 4-(4-메틸피페라진-1-일)이고,
또는
W는 옥사졸이고, R3은 임의적으로 치환된 메틸이고;
R1은 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 메틸이고,
또는
R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R2는 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고;
또는
R1은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R2는 퓨란-2-일이고,
또는
R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R2는 퓨란-2-일이고;
R3은 (테트라하이드로퓨란-2-일)메틸이고,
또는
R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R2는 티오펜-2-일이고;
R3은 2-메톡시에틸이고,
또는
R1은 플루오로 또는 클로로이고;
R2는 티오펜-2-일이고;
R3은 메틸을 나타낸다.
바람직한 메틸-아민은 W가 임의적으로 치환된 1, 2-페닐렌(1.1); 1, 2-나프탈리넨(1.2.1, 1.2.2, 1.3); 1, 2-인돌리지넨(1.4.1, 1.4.2); 3,4-퀴놀리넨(1.5, 1.7), 5,6-퀴놀리넨(1.6) 또는 4,5-옥사졸렌(1.8)을 나타내는 화합물 1.1-1.8이고,
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
여기서 R1 및 R2는 적절한 W에 대해 상기 의미를 갖는다.
보다 바람직한 메틸-아민은 R1이 수소, 3-플루오로 또는 3-클로로인 화학식 1.1-1.8의 화합물이다.
보다 바람직한 메틸-아민은 R2가 수소, 메틸, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일인 화학식 1.1-1.8의 화합물이다.
보다 더 바람직한 화학식 1.1의 메틸-아민은 다음과 같은 군으로부터 선택되는 화합물이다:
메틸-[3-(피페라진-1-일-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(2);
메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(5);
Figure pct00006
메틸-(4-피페라진-1-일-6-페닐설포닐페닐)-아민 1.1(7);
메틸-[4-피페라진-1-일-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(8);
메틸-[4-피페라진-1-일-6-(3-플루오로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(9);
메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-페닐설포닐페닐)-아민 1.1(10);
메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(11);
메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-플루오로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(12);
Figure pct00007
N-메틸-N-[4-(페닐설포닐)-1, 1'-바이페닐-3-일]아민 1.1(13);
메틸-(5-피리딘-3-일-2-페닐설포닐페닐)-아민 1.1(14);
Figure pct00008
.
보다 더 바람직한 화학식 1.2.1 및 1.2.2의 메틸-아민은 다음과 같은 군으로부터 선택된다:
메틸-(4-피페라진-1-일-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일)-아민 1.2.1(1);
메틸-[4-피페라진-1-일-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(2);
메틸-[4-피페라진-1-일-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(3);
메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일)-아민 1.2.1(4);
메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(5);
메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(6);
Figure pct00009
메틸-(5-피페라진-1-일-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일)-아민 1.2.2(1);
메틸-[5-피페라진-1-일-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(2);
메틸-[5-피페라진-1-일-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(3);
메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(4);
메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(5);
메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(6);
Figure pct00010
.
보다 더 바람직한 화학식 1.3의 메틸-아민은 다음과 같은 군으로부터 선택된다:
메틸-(4-피페라진-1-일-1-페닐설포닐나프탈렌-2-일)-아민 1.3(1);
메틸-[4-피페라진-1-일-1-(1-클로로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(2);
메틸-[4-피페라진-1-일-1-(1-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(3);
메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐설포닐나프탈렌-2-일]-아민 1.3(4);
메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(5);
메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(6);
Figure pct00011
.
보다 더 바람직한 화학식 1.4.1 및 1.4.2의 메틸-아민은 다음과 같은 군으로부터 선택된다:
메틸-(1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.1(1);
메틸-[1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(2);
메틸-[1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(3);
메틸-(3-메틸-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.1(4);
메틸-[3-메틸-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(5);
메틸-[3-메틸-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(6);
메틸-(3-피페라진-1-일-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.1(7);
메틸-[3-피페라진-1-일-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(8);
메틸-[3-피페라진-1-일-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(9);
메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(10);
메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-클로로페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(11);
메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(12);
Figure pct00012
메틸-(5-메틸-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.2(1);
메틸-[5-메틸-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(2);
메틸-[5-메틸-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(3);
메틸-(5-피페라진-1-일-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.2(4);
메틸-[5-피페라진-1-일-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(5);
메틸-[5-피페라진-1-일-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(6);
메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(7);
메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(8);
메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(9);
Figure pct00013
.
보다 더 바람직한 화학식 1.5의 메틸-아민은 다음과 같은 군으로부터 선택된다:
메틸-(8-피페라진-1-일-3-페닐설포닐퀴놀린-4-일)-아민 1.5(1);
메틸-[8-피페라진-1-일-3-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(2);
메틸-[8-피페라진-1-일-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(3);
메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-3-페닐설포닐퀴놀린-4-일]-아민 1.5(4);
메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(5);
메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(6);
Figure pct00014
.
보다 더 바람직한 화학식 1.6의 메틸-아민은 다음과 같은 군으로부터 선택된다:
메틸-(8-피페라진-1-일-5-페닐설포닐퀴놀린-6-일)-아민 1.6(1);
메틸-[8-피페라진-1-일-5-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(2);
메틸-[8-피페라진-1-일-5-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(3);
메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐설포닐퀴놀린-6-일]-아민 1.6(4);
메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(5);
메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(6);
Figure pct00015
.
보다 더 바람직한 화학식 1.7의 메틸-아민은 다음과 같은 군으로부터 선택된다:
메틸-(8-피페라진-1-일-4-페닐설포닐퀴놀린-3-일)-아민 1.7(1);
메틸-[8-피페라진-1-일-4-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(2);
메틸-[8-피페라진-1-일-4-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(3);
메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-페닐설포닐퀴놀린-3-일]-아민 1.7(4);
메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(5);
메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(6);
Figure pct00016
.
보다 더 바람직한 화학식 1.8의 메틸-아민은 다음과 같은 군으로부터 선택된다:
메틸-[2-메틸-4-(3-클로로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(2);
메틸-[2-메틸-4-(3-플루오로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(3);
메틸-(2-피페라진-1-일-4-페닐설포닐옥사졸-5-일)-아민 1.8(4);
메틸-[2-피페라진-1-일-4-(3-클로로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(5);
메틸-[2-피페라진-1-일-4-(3-플루오로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(6);
메틸-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-페닐설포닐옥사졸-5-일]-아민 1.8(7);
메틸-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-클로로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(8);
메틸-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-플루오로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(9);
Figure pct00017
.
화학식 1의 치환된 메틸-아민은 잘 알려진 반응을 사용하여 제조하였다. 반응의 결과로 하나의 반응물이 우수하게 형성될 경우, 잘 알려진 방법, 예를 들면 재결정 또는 크로마토그래피로 정제하여 반응 혼합물로부터 반응물을 분리하였다. 예를 들면, 두 개의 화합물이 혼합물로 있다면 사전 크로마토그래피의 실시로 분리하였다.
메틸-(3-피페라진-1-일-6-페닐설포닐페닐)-아민 1.1(2)은 2-나이트로-1,4-다이플루오로벤젠 2(1)의 출발물질로부터 하기 반응식 1에 따라 제조되었다.
[반응식 1]
Figure pct00018
Figure pct00019
화합물 1.1(5)은 피페라진 대신에 N-메틸피페라진을 사용하여 상기와 유사한 반응식에 따라 제조되었다.
화합물 1.1(7)-1.1(12)은 2,4-다이플루오로나이트로벤젠의 출발물질로부터 상기와 유사한 반응식에 따라 제조되었다.
메틸-(4-페닐설포닐-바이페닐-3-일)-아민 1.1(13)은 2-나이트로-4-아이오도-클로로벤젠 4(1)의 출발물질로부터 하기 반응식 2에 따라 제조되었다.
[반응식 2]
Figure pct00020
Figure pct00021

메틸-(5-피리딘-3-일-2-페닐설포닐페닐)-아민 1.1(14)은 3-나이트로-4-페닐설포닐-아이오도벤젠 4(3)의 출발물질로부터 하기 반응식 3에 따라 제조되었다.
[반응식 3]
Figure pct00022
Figure pct00023

메틸-(4-피페라진-1-일-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일)-아민 1.2.1(1) 및 이와 유사한 화합물 1.2.1(2) - 1.2.1(3)은 2,4-다이클로로나프탈렌-1-아민의 출발물질로부터 하기 반응식 4에 따라 제조되었다:
[반응식 4]
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
여기서, R1은 수소, 플루오로 또는 클로로이다.
화합물 1.2.1(4)-1.2.1(6)은 피페라진 대신에 N-메틸피페라진의 출발물질로부터 상기와 유사한 방법으로 제조되었다.
메틸-(5-피페라진-1-일-2-페닐설파닐나프탈렌-1-일)-아민 1.2.2(1) 및 이와 유사한 화합물1 .2.2(2)-1.2. 2(6)은 N-(2-브로모-5-나이트로나프탈렌-1-일)아세트아마이드의 출발물질로부터 하기 반응식 5 에 따라 제조되었다:
[반응식 5]
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
여기서, R1은 상기의 의미와 동일하다.
화학식 1.3의 화합물 1.3(1)-1.3(6)은 1,4-다이클로로-2-나이트로나프탈렌의 출발물질로부터 하기 반응식 6에 따라 제조되었다:
[반응식 6]
Figure pct00030
Figure pct00031
여기서, R1은 상기의 의미와 동일하다.
메틸-(1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.1(1)은 2-(클로로메틸)피리딘 6(1)의 출발물질로부터 하기 반응식 7에 따라 제조되었다:
[반응식 7]
Figure pct00032
Figure pct00033
여기서, R1은 상기의 의미와 동일하다.
화합물 1.4.1(2) 및 1.4.1(3)은 치환된 티오페놀을 적절하게 사용하여 상기와 유사한 반응식으로 제조되었다.
메틸-(3-메틸-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.1(4)은 화합물 6(6)의 출발물질로부터 하기 반응식 8에 따라 제조되었다.
[반응식 8]
여기서, R1은 상기의 의미와 동일하다.
화합물 1.4.1(5) 및 1.4.1(6)은 3-클로로 및 3-플루오로-티오페놀의 출발물질로부터 상기와 유사한 방법으로 제조되었다.
화합물 1.4.1(7)-1.4.1(9)은 에틸 1-(페닐설포닐)인돌리진-2-카복실레이트의 출발물질로부터 하기 반응식 9에 따라 제조되었다.
[반응식 9]
Figure pct00035
Figure pct00036
여기서, R1은 상기의 의미와 동일하다.
화합물 1.4.1(10)-1.4.1(12)은 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에틸아민을 사용하여 상기 반응식과 유사한 방법으로 제조되었다.
화합물 1.4.2(4)-1.4. 2(9)을 제조하기 위하여, 2-(클로로메틸)-6-플루오로피리딘을 출발물질로 하여, 반응식 7에 기재된 방법으로 5-플루오로-N-메틸-1-(페닐설포닐)인돌리진-2-아민으로 제조하고, 다음으로 반응식 13에 기재된 유사한 방법으로 Boc-피페리딘을 결합 및 보호기 제거반응(deprotection)하여, 화합물1.4.2(4)-1.4.2(6)을 얻었고, N-메틸피페리딘과의 결합으로 화합물 1.4.2(7)-1.4.2(9)을 제조하였다.
메틸-(8-피페라진-1-일-3-페닐설포닐퀴놀린-4-일)-아민 1.5(1) 및 메틸-(3-페닐설포닐-8-플루오로퀴놀린-4-일)-아민 1. 5(8)은 3-플루오로-아닐린7(1)을 사용하여 반응식 10에 따라 제조되었다.
[반응식 10]
Figure pct00037
Figure pct00038
여기서, R1은 상기의 의미와 동일하다.
메틸-(3-페닐설포닐퀴놀린-4-일)-아민 1. 5(7)은 아닐린 8(1)의 출발물질로부터 하기 반응식 11에 따라 제조되었다.
[반응식 11]
Figure pct00039
Figure pct00040
여기서, R1은 상기의 의미와 동일하다.
화학식 1. 6 의 화합물 1.6(1)-1.6(6)은 5,8-다이클로로-6-나이트로퀴놀린의 출발물질로부터 반응식 12에 따라 제조되었다.
[반응식 12]
Figure pct00041
Figure pct00042
여기서, R1은 상기의 의미와 동일하다.
화학식 1.7의 화합물 1.7(1)-1.7(6)은 4-클로로-8-플루오로-3-나이트로퀴놀린의 출발물질로부터 반응식 13에 따라 제조되었다.
[반응식 13]
Figure pct00043
Figure pct00044
여기서, R1은 상기의 의미와 동일하다.
치환된 메틸-(5-페닐설포닐옥사졸-4-일)-아민 1.8은 아마이드 9(1)의 출발물질로부터 반응식 14에 따라 제조되었다.
[반응식 14]
Figure pct00045
여기서, R2는 메틸 또는 4-아세틸피페라진-1-일을 나타낸다.
또한, 본 발명의 대상은 화학식 1의 치환된 메틸-아민, 이의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 나타내는 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제이다.
나아가, 본 발명의 대상은 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제의 특성을 보이는 적어도 하나의 화학식 1의 치환된 메틸-아민, 이의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 나타내는 약학적 조성물 및 약물에 대한 활성 성분이다.
또한, 본 발명의 대상은 적어도 하나의 화학식 1의 치환된 메틸-아민, 이의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 유효한 양으로 나타내는활성 성분으로 구성되는 인지 장애 및 퇴행성 신경 질환을 포함하는 5-HT6 수용체 길항제와 관련되어 발병되는 중추신경계 질환(CNS)의 예방 및 치료용 약학적 조성물이다.
바람직하게는 상기 언급된 약학 조성물은 약학적으로 허용가능하도록 채워진 정제, 캡슐 또는 주사제 형태의 약학적 조성물이다.
보다 바람직하게는 상기 언급된 약학적 조성물은 정신적 장애(psychic disorders), 정신 분열증, 불안 장애(anxiety disorders), 지적 수용력의 향상(enhancement of mental capacities)을 위한 예방 및 치료, 또는 비만을 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물이다.
약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용가능한 부형제는 구형약제에 적용되는 희석제(diluents), 보조제(auxiliary agents) 및/또는 담체(carriers)를 의미한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 1의 활성 성분과 함께 알러지 반응과 같은 부작용을 유발하지 않는 다른 유효성분을 포함한다.
필요에 따라 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 조성물과 종래 약학적 담체의 혼합에 의해 제조되는 다양한 형태, 예를 들면, 경구제형(정제, 젤라틴계 캡슐, 알약, 용액 또는 현탁액과 같은); 주사제형(주사를 위한 용액 또는 현탁액, 또는 주사전 물에 첨가하여 주사가능한 건조 분말과 같은); 국소형(연고 또는 용액과 같은)등의 임상실험에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 사용된 담체는 일반적인 형태의 제조를 위한 구형약제에 사용되는 담체를 말한다. 결합제, 유연제, 붕해제, 용매, 희석제, 안정화제, 현탁화제, 무색제, 향미료는 경구형에 사용되고; 방부제, 가용화제, 안정화제는 주사제형에 사용되며; 원료, 희석제, 유연제, 방부제는 국소형에 사용된다.
나아가, 본 발명의 대상은 상기에서 언급된 활성 성분 또는 약학적 조성물의 투여로 5-HT6 수용체와 관련하여 발병되는 중추신경계 질환을 예방 및 치료하는 방법이다.
약학적 조성물 또는 활성 성분은 경구적 또는 비경구적으로, 예를 들면, 정맥 내(intravenous), 피하 밑(subcutaneous), 복강 내(intraperitoneally) 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 활성 성분 또는 약학적 조성물의 임상 투여량은 하기에 의존하여 조절될 수 있다: 환자의 생체 내 유효성분의 치료효율 및 생체 내 접근성, 생체로부터의 유효성분의 교환 및 제거 비율, 및 나이, 성별, 및 환자 증상의 중증도. 따라서, 성인의 일일섭취 허용량은 일반적으로 10~500 mg, 바람직하게는 50~300 mg이 된다. 본 발명에 따른 약학적 조성물을 제조함에 있어서 상기 유효한 투여량이 고려하기 위해, 상기 약제의 각 투여량 단위가 화학식 1의 활성 성분이 10~500 mg, 바람직하게는 50~30 mg을 함유하도록 해야한다. 의사 또는 약사의 처방에 따라, 상기 약제는 정해진 기간 내 여러번 투여될 수 있다(바람직하게는 1 내지 6회).
또한, 본 발명의 대상은 화학식 1의 치환된 메틸-아민, 이의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 나타내는, 세로토닌 5-HT6 수용체를 저해하는 특성을 갖는 생리학적 활성 화합물의 특징 조사를 위한 "분자 기구(Molecular tools)"이다.
이하 본 발명을 구체적인 실시예에 의하여 설명하나, 하기 설명이 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1. 메틸 -[3-피페라진-1-일-6-(3- 클로로페닐설포닐 ) 페닐 ]-아민 하이드 로클로라이드 1.1(2)·2 HCl 의 제조.
화합물 2(3)-2(6)은 미국특허공개 US2004/0014966A1의 방법에 따라 제조하였다. 반응식 1. tert-부틸-3-(3-메틸아미노)-4-(페닐설포닐페닐)피페라진-1-카복실레이트 2(6) (218 mg, 0.5 mmol), 50% 수산화나트륨(0.13 g) 수용액, 톨루엔 (0.22 ml), 다이메틸설페이트 (53 ml, 0.55 mmol) 및 테트라부틸암모늄브로마이드 (10 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 상기 반응 혼합물을 5% HCl 수용액(10 ml)에 넣고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조하여 감압 농축하였다. 반응 생성물 2(7)은 HPLC법으로 정제하였고, 소량의 메탄올에 용해한 후, 0.2 М 염산 용액을 당량으로 첨가하고 에테르로 침전 필터하여 반응 생성물 1.1(2)·2 HCl를 97%의 수득률로 얻었다.
LCMS (M+1) 367; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.80 (s, 3H), 3.06 (m, 2Н), 3.14 (d.,d, J1=3.5Hz, J2=4.5Hz, 2H), 3.42 (m, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 5.82 (t, J1=0.39Hz, J2=0.42Hz, J3=8.8Hz, 1Н), 7.06 (s, 1Н), 7.17 (s, 1Н), 7.29 (d, J1=0.51Hz, J2=8.04Hz, 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н).
상기와 유사한 방법으로3-클로로-티오페놀 2(2) 및 N-메틸-피페라진을 출발 물질로 하여 화합물 1.1(5)을 제조하였고; 2,4-다이플루오로-나이트로벤젠을 출발 물질로 하여 화합물 1.1(7)-1.1(9)을 제조하였다. 메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(5), LCMS (M+1) 351; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.30 (m, 3Н), 2.52 (m, 2Н), 2.59 (d.d, J1=4.5Hz, J2=3.5Hz, 2Н), 2.8 (s, 3Н), 3.11 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 5.82 (d.d, J1=13.2Hz, J2=0.42Hz, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 7.07 (t, J = 13.3 Hz, 1Н), 7.18 (d.d., J1=8.8Hz, J2=1.9Hz, 1Н), 7.29 (br.s., 1Н), 7.53 (s, 1Н), 7.81 (s, 1Н), 7.90 (d, J1=13.2Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 9.0 (s, 1Н); 메틸-(4-피페라진-1-일-6-페닐설포닐페닐)-아민 1.1(7), LCMS (M+1) 368; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.8 (s, 1Н), 3.05 (m, 2Н), 3.14 (d.d, J1=4.5Hz, J2=3.5Hz, 2Н), 3.35 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 4.52 (d, 2Н), 5.83 (d, J = 0.42 Hz, 1Н), 7.10 (d.d, J1=1.9Hz, J2=0.42Hz, 1Н), 7.17 (d.d, J1=8.8Hz, J2=1.9Hz, 1Н), 7.37 (t, J1=7.58Hz, J2=1.47Hz, 1Н), 7.65 (d, J = 7.58 Hz, 1Н), 7.79 (d.d, J1=7.53Hz, J2=1.25Hz, 1Н); 메틸-[4-피페라진-1-일-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(8), LCMS (M+1) 337; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.8 (s, 3Н), 3.05 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.34 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 4.52 (d, 2Н), 5.83 (d, J = 0.42 Hz, 1Н), 7.06 (d.d, J1=1.9Hz, J2=0.42Hz, 1Н), 7.19 (d.d, J1=8.8Hz, J2=1.9Hz, 1Н), 7.29 (t, J1=8.04Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.52 (t, J1=8.04Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 7.8 (t, J1=7.53Hz, J2=2.46Hz, J3=1.69Hz, 1Н), 7.90 (d, J = 2.46 Hz, 1Н); 메틸-[4-피페라진-1-일-6-(3-플루오로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(9), LCMS (M+1) 321; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.8 (t, J1=13.35Hz, J2=0.39Hz, 3Н), 3.04 (d.d, J1=7.5Hz, J2=4.5Hz, 2Н), 3.14 (d.d, J1=4.5Hz, J2=3.5Hz, 2Н), 3.33 (m, 2Н), 3.42 (d, J = 13.2 Hz, 2Н), 4.52 (s, 2Н), 5.83 (d, J = 0.42 Hz, 1Н), 7.12 (s, 1Н), 7.18 (t, J1=8.8Hz, J2=1.9Hz, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 7.33 (t, J1=8.24Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.62 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 7.70 (d, J = 1.74 Hz, 1Н); 메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-페닐설포닐페닐)-아민 1.1(10), LCMS (M+1) 346; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.29 (t, J1=13.35Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.59 (m, 2Н), 2.8 (t, J1=13.35Hz, J2=0.39Hz, 3Н), 3.11 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 5.83 (d, J = 0.42 Hz, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 7.11 (s, 1Н), 7.18 (t, J1=8.80Hz, J2=1.90Hz, 2Н), 7.38 (m, 2Н), 7.65 (d, J = 7.58 Hz, 1Н), 7.79 (t, J1=7.53Hz, J2=1.25Hz, 2Н); 메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(11), LCMS (M+1) 380; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.29 (t, J1=13.35Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.59 (m, 2Н), 2.8 (t, J1=13.35Hz, J2=0.39Hz, 3Н), 3.11 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 5.84 (d, J = 0.42 Hz, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 7.06 (s, 1Н), 7.20 (t, J1=8.80Hz, J2=1.90Hz, 1Н), 7.29 (t, J1=8.04Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.52 (t, J1=8.04Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 7.80 (t, J1=7.53Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 7.89 (s, 1Н); 메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-플루오로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(12), LCMS (M+1) 364; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.29 (t, J1=13.35Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.59 (m, 2Н), 2.8 (t, J1=13.35Hz, J2=0.39Hz, 3Н), 3.11 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 5.84 (d, J = 0.42 Hz, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 7.13 (s, 1Н), 7.19 (m, 2Н), 7.26 (m, 1Н), 7.33 (t, J1=8.24Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.59 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 7.69 (t, J1=7.53Hz, J2=1.69Hz, 1Н).
실시예 2. N- 메틸 -N-[4-( 페닐설포닐 )-1, 1'- 바이페닐 -3-일]아민 1.1(13)의 제조. 반응식 2.
1-클로로-4-아이오도-2-나이트로벤젠 4(1) (5.64 g, 0.02 mol) 및 소듐페닐설피네이트 4(2) (3.28 g, 0.02 mol)의 다이메틸포름아마이드 (80 ml) 용액을 120℃에서 12 시간 교반하였다. 다음으로, 상기 반응 용액을 냉각시킨 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 필터하여 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액-에틸 아세테이트:헥산 1:4)로 정제하였다. 4-아이오도-2-나이트로-1-(페닐설포닐)벤젠 4(3)을 2.4 g(30.6%)으로 얻었다.
아르곤 주입하에 페닐보론산(186.5 mg, 1.52 mmol) 및 탄산나트륨 (406.8 mg, 3.83 mmol)을 에탄올 수용액(물 3.8 ml, 에탄올 13.7 ml)에 용해시킨 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반한 다음, 80℃로 냉각시킨 후, 상기 반응 혼합물에 화합물4 (3) (732.2 mg, 1.89 mmol)을 첨가한 후, 10분 동안 아르곤 가스를 통과한 다음, 비스-트라이페닐포스핀팔라듐다이클로라이드(33.9 mg)를 첨가하고 5분 동안 아르곤 가스를 통과하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 존재 하에서 85℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후, 생성된 고체를 필터하였다. 상기 고체를 다이클로로메탄에 현탁시켜 다시 필터한 후, 모액을 감압 농축하였다. 상기 잔류물에 에틸아세테트를 넣고 반응 생성물을 필터하여 3-나이트로-4-페닐설포닐바이페닐 4(4)을 340 mg (52.7%) 얻었다. 상기 생성물을 철(Fe)로 환원하여 아민 4(5)을 제조하였다. 철 분말 (260 mg, 4.65 mmol)을 소량씩 화합물 4(4) (315 mg, 0.93 mmol)의 아세트산 (3 ml) 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃ 에서3 시간 동안 교반하고, 냉각한 다음, 물을 넣어 생성된 침전물을 필터, 건조한 후, 에틸아세테이트 : 헥산 7:3의 혼합액으로 세척하여, 4-(페닐설포닐)바이페닐-3-아민 4(5)을 185 mg (64 %)의 수득률로 얻었다.
화합물 4(5) (175 mg, 0.57 mmol) 및 포름산(0.5 ml) 혼합물을 1시간 동안 환류하고 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 클로로포름에 용해하여, 유기층을 10% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하여 필터한 후 감악 농축하였다. 헥산으로 재결정하여 130 mg (67.7%)의 N-(4-페닐설포닐)바이페닐-3-일)포름아마이드 4(6)을 얻었다.
화합물 4(6) (127 mg, 0.377 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (2.3 ml)에 용해시킨 혼합물에 보란-메틸 설파이드 착화물 (0.57 ml, 1.13 mmol, 2М)을 넣었다. 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 다이클로로메탄으로 추출하여, 황산나트륨으로 건조한 후, 필터 및 감압 농축하였다. HPLC법으로 정제하여 N-메틸-N-[4-(페닐설포닐)-1, 1'-바이페닐-3-일]아민 1.1(13)을 얻었다. LCMS (M+1) 324; 1Н NМR(CDCl3,400MHz)δ 7.94 (t, J=6.8 Hz, 3H), 7.57 (t, J=6.8 Hz, 3H), 7.45 (m, 5H), 6.96 (d.d, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.45(q, J=4.8Hz, 1H), 2.93(d, J=4.8Hz, 3H).
실시예 3. 메틸 -(5-피리딘-3-일-2- 페닐설포닐페닐 )-아민 1.1(14).반응식 3.
아르곤 주입하에 3-피리딘 보론산(187 mg, 1.53 mmol) 및 탄산나트륨 (408 mg, 3.84 mmol)을 에탄올 수용액(water 3.74 ml, ethanol 14.96 ml)에 용해시킨 혼합물을 90℃에서 30 분 동안 교반한 후 80℃로 냉각하였다. 아르곤이 존재하는 상기 반응 혼합물 에 4-아이오도-2-나이트로-1-(페닐설포닐)-벤젠 4(3) (734 mg, 1.9 mmol)을 첨가하고 10분 동안 아르곤 가스를 통과한 다음, 비스-트라이페닐포스핀팔라듐다이클로라이드 (34 mg)를 첨가하고 추가적으로5분 동안 아르곤을 통과하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 존재하에 85℃에서 2시간 동안 반응시킨 다음, 냉각시키고, 물을 넣어 침전된 고체를 필터하였다. 상기 반응 생성물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조한 다음, 필터하여 감압 농축하였다. 잔류물을 다이클로로메탄에 현탁시키고 필터하여 감압 농축하여, 상기 잔류물을 다이에틸 에테르로 세척하였다. 460 mg (70.5%)의 3-(3-나이트로-4-(페닐설포닐)페닐)피리딘 5(1)을 얻었다.
철 분말(444 mg, 7.94 mmol)을 소량씩 화합물 5(1) (540 mg, 1.58 mmol)의 아세트산 (6 ml) 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반시키고, 냉각한 후, 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 필터하여 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트:헥산 7:3 혼합물로 세척하여 2-(페닐설포닐)-5-(피리딘-3-일)페닐-아민 5(2)을 290mg(59%)으로 얻었다. (상기 제조방법은 Heterocycles 1996, Vol. 43, I. 2, p. 471-474의 방법에 따라 수행하였다).
화합물5 (2) (280 mg, 0.91 mmol) 및 포름산 (0.71 ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 냉각시킨 후, рН = 7이 되도록 중탄산나트륨 수용액으로 첨가하였다. 상기 침전된 고체를 필터하여 N-(2-(페닐설포닐)-5-(피리딘-3-일)페닐)포름아마이드 5(3)을 270 mg (87 %)으로 얻었다.
다이-iso-부틸-알루미늄 하이드라이드 (1.1 ml, 1.7 mmol, 1.5 М)을 화합물 5(3) (252 mg, 0.75 mmol)의 무수 톨루엔 (2 ml) 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 다이클로로메탄으로 추출하여, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 필터 및 감압 농축하였다. HPLC 법으로 정제하여 N-메틸-2-(페닐설포닐)-5-(피리딘-3-일)페닐아민 1.1(14)을 얻었다.LCMS (M+1) 325;1Н NМR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.01 (m, 4H), 7.60 (m, 4H), 7.06 (d, J=6Hz, 1H),6.94(s, 1H),6.50(s, 1H), 2.89(s, 3H).
실시예 4. 치환된 메틸 -(4-피페라진-1-일-2- 페닐설포닐나프탈렌 -1-일)-아민 1.2.1(1)-1.2.1(3)의 일반적인 제조방법. 반응식 4.
화합물 10(1)(23.32 g, 0.11 mol)의 빙초산(glacial acetic acid) 용액을 소듐퍼보레이트테트라하이드레이트(91.3 g, 5 eq.) 교반 현탁액에 한 시간 동안 첨가하고, 반응 혼합물의 온도를 50-60℃ 범위로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 소듐보레이트의 분리가 종결될 때까지 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 무기염을 필터하고, 얼음물을 넣었다. 생성된 나이트로-화합물을 필터하고, 숏 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 10(2)을 19.69 g(74%)으로 얻었다.
2,4-다이클로로-1-나이트로나프탈렌(19.36 g, 0.08 mol) 및 소듐페닐설피네이트 4(2) (13.12 g, 0.08 mol)을 다이메틸포름아마이드(320 ml)에 용해시킨 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합물을 냉각한 후, 차가운 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 필터하여 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액-에틸아세테이트:헥산 1:4)로 정제하였다. 화합물 10(3)을 8.4 g(30.6%)으로 얻었다.
4-클로로-1-나이트로-2-(페닐설포닐)나프탈렌(6.74 g, 0.02 mol) 10(3) 및 Boc-피페라진(3.72 g, 0.02 mol)을 다이메틸포름아마이드(80 ml)에 용해시킨 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 차가운 물을 넣어 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 필터하여 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용리액 에틸아세테이트:헥산 1:4)로 정제하였다. 화합물 10(4)을 4.37 g(43.5%)으로 얻었다. 상기에서 제조된tert-부틸 4-(4-나이트로-3-(페닐설포닐)나프탈렌-1-일)피페라진-1-카복실레이트 10(4)을 철(Fe)로 환원반응하였다. 철(Fe) 분말(2.61 g, 0.0466 mol)을 소량씩 화합물 10(4)(4.62 g, 0.0093 mol)의 아세트산 (30 ml) 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하고 냉각한 후, 물로 묽혀 침전된 고체를 필터하여, 화합물 10(5)을 3.35 g(77%)을 얻었다.
tert-부틸 4-(4-아미노-3-(페닐설포닐)나프탈렌-1-일)피페라진-1-카복실레이트 10(5) (2.34 g, 0.5 mmol), 50% 수산화나트륨(0.13 g) 수용액, 톨루엔 (0.22 ml), 다이메틸 설페이트 (53 ml, 0.55 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 (10 mg, 0.033 mmol)의 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 5% 염산 수용액 (10 ml)을 넣고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시키고 필터하여 감압 농축하였다. HPLC법으로 화합물 10(6)을 분리하여 소량의 메탄올에 용해시킨 후, 0.2 М 염산 용액을 당량으로 첨가하였다. 에테르로 반응 생성물인 1.2.1(1)· . HCl을 침전시켜 필터하였다. 97%의 수득률로 얻었다. LCMS (M+1) 367; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 3.06 (t, J1=7.5Hz, J2=4.5Hz, 2Н), 3.14 (t, J1=4.5Hz, J2=3.5Hz, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 3.69 (s, 3Н), 5.45 (s, 2Н), 7.21 (d.d, J1=8.16Hz, J2=7.0Hz, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.65 (d, J=7.58Hz, 1Н), 7.80 (t, J1=7.53Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 8.12 (t, J1=2.18Hz, J2=0.6Hz, 1Н), 8.29 (d, J=0.16Hz, 1Н).
화합물 1.2.1(2) 및 1.2.1(3)은 m-클로로- 및 m-플루오로- 치환된 소듐페닐설피네이트(R1=Cl,F)를 사용하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다; 메틸-[4-피페라진-1-일-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(2), LCMS (M+1) 401; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 3.06 (m, 2Н), 3.14 (t, J1=4.5Hz, J2=3.5Hz, 2Н), 3.41 (m, 2Н), 3.50 (d, J=4.5Hz, 2Н), 3.69 (s, 3Н), 5.45 (s, 2Н), 7.22 (m, 1Н), 7.30 (t, J1=8.16Hz, J2=0.28Hz, 1Н), 7.53 (m, 1Н), 7.79 (t, J1=7.53Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 7.89 (d, J=2.46Hz, 1Н), 8.12 (d, J=2.18Hz, 1Н), 8.29 (m, 1Н); 메틸-[4-피페라진-1-일-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(3), LCMS (M+1) 385; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 3.06 (d.d, J1=8.16Hz, J2=0.28Hz, 2Н), 3.15 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 3.69 (s, 3Н), 5.45 (s, 2Н), 7.22 (d.d, J1=8.16Hz, J2=7.0Hz, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 7.30 (d.d, J1=8.16Hz, J2=0.28Hz, 1Н), 7.33 (d.d, J1=8.24Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.60 (d, J=1.74Hz, 1Н), 7.69 (t, J1=7.53Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 8.12 (m, 1Н), 8.29 (m, 1Н).
화합물 1.2.1(4)-1.2.1(6)은 Boc-피페라진 대신에 N-메틸피페라진을 사용하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다; 메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일)-아민 1.2.1(4), LCMS (M+1) 396; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.34 (t, J1= 13.35 Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.59 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.25 (m, 2Н), 3.69 (d, J=13.35Hz, 3Н), 7.27 (m, 3Н), 7.38 (t, J1= 7.53 Hz, J2=0.55Hz, 1Н), 7.65 (d, J=7.58Hz, 1Н), 7.79 (d, J=7.58Hz, 2Н), 8.12 (d, J=2.18Hz, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.29 (t, J1= 8.16 Hz, J2=0.60Hz, 1Н); 메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(5), LCMS (M+1) 430; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.34 (t, J1= 13.35 Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.59 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.25 (m, 2Н), 3.69 (d, J=13.35Hz, 3Н), 7.19 (t, J1= 8.16 Hz, J2=2.18Hz, 1Н), 7.29 (t, J1= 8.16 Hz, J2=2.18Hz, 1Н), 7.30 (t, J1= 8.16 Hz, J2=2.18Hz, 1Н), 7.51 (t, J1= 8.04 Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 7.78 (d, J=7.53Hz, 1Н), 7.88 (s, 1Н), 8.12 (d, J=0.60Hz, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.29 (m, 1Н); 메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(6), LCMS (M+1) 414; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.34 (t, J1= 13.35 Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.59 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.25 (m, 2Н), 3.69 (d, J=13.35Hz, 3Н), 7.21 (t, J1= 8.16 Hz, J2=2.18Hz, 1Н), 7.27 (t, J1= 8.24 Hz, J2=1.74Hz, 1Н), 7.30 (m, 2Н), 7.60 (s, 1Н), 7.71 (d.d, J1= 7.53 Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 8.11 (d, J=0.60Hz, 1Н), 8.24 (s, 1Н), 8.29 (m, 1Н).
실시예 5. 치환된 메틸 -(5-피페라진-1-일-2- 페닐설포닐나프탈렌 -1-일)-아민 1.2.2 -화합물 1.2.2(1)-1.2.2(6)의 일반적인 제조방법. 반응식 5.
N-(2-브로모-5-나이트로나프탈렌-1-일)아세트아마이드 11(1) (8.2 g, 30.7 mmol)를 소듐하이드라이드 (1.6 mg, 40 mmol)의 다이메틸포름아마이드 (30 ml) 60% 현탁액에 첨가하고, 상기 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 메틸 아이오다이드 (5 ml)를 넣었다. 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액을 차가운 얼음물에 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염 수용액(salted water )으로 세척하고 감압 농축하였다. 상기에서 얻은 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액-헥산/에틸아세테이트, 4:1 에서 3:2)로 정제하여, 화합물 11(2)을 9.9 g (96%)으로 얻었다.
N-(2-브로모-5-나이트로나프탈렌-1-일)-N-메틸아세트아마이드 11(2) (7.83 g, 0.024 mol), 소듐페닐설피네이트 (19.92 g, 0.12 mol) 및 요오드화구리(22.95 g, 0.12 mol)의 N-메틸-2-피롤리돈(NMP; 100 ml) 용액을 아르곤 존재하에 150℃로 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올로 묽혀 필터하였다. 상기 잔류물을 감압 농축하여 컬럼 크로마토그래피(용리액- - 다이클로로메탄/메탄올/염화암모늄)으로 정제하여, 화합물 11(3)을 7.29 g (78%)으로 얻었다. 상기에서 제조된 N-메틸-N-(5-나이트로-2-(페닐설포닐)나프탈렌-1-일)아세트아마이드 11(3)을 철(Fe)을 사용하여 환원반응하였다.
철(Fe) 분말 (5.22 g, 0.0932 mol)을 소량씩 화합물 11(3) (7.15 g, 0.0186 mol)의 아세트산 (60 ml) 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하고 냉각한 후, 물로 묽혀 침전된 고체를 필터하여, 화합물 11(4), 5.07 g (77%)을 얻었다.
N-(5-아미노-2-(페닐설포닐)나프탈렌-1-일)-N-메틸아세트아마이드 11(4) (3.54 g, 1 mmol), 비스-(2-클로로에틸)-아민 하이드로클로라이드 (0.18 g, 1 mmol), 탄산칼륨 (0.14 g, 1 mmol), 요오드화구리 (0.08 g, 0.5 mmol) 및 n-부탄올 (5 ml)의 용액을 72 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 농축하여, 잔류물을 물 (20 ml) 및 다이클로로메탄으로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피(용리액 - 다이클로로메탄:2N 메탄올 NH396:4)로 정제하여, 화합물 11(5) R1=H을 3.64 g (86%)으로 얻었다.
N-메틸-N-(2-(페닐설포닐)-5-(피페라진-1-일)나프탈렌-1-일)아세트아마이드 11(5) (1.2 g, 2.8 mmol) 및 진한 염산 (16.1 ml)의 물(16.1 ml) 및 에탄올(16.1ml)의 용액을 7시간 동안 환류하였다. 상기 반응이 종결된 후, 냉각시켜 10% 수산화칼륨 용액 (100 ml) 에 넣고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 HPLC 법으로 정제하여, 화합물 1.2.2(1) R1=H을 0.9 g (82%)으로 얻었다. LCMS (M+1) 382; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 3.06 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.50 (s, 1Н), 3.69 (s, 1Н), 5.45 (s, 2Н), 6.91 (d.d, J1 = 7.89 Hz, J2 =1.16 Hz, 1Н), 7.13 (d, J = 8.27 Hz, 1Н), 7.38 (d.d, J1 = 7.58 Hz, J2 =1.47 Hz, 1Н), 7.65 (d, J = 7.58 Hz, 1Н), 7.78 (m, 1Н), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1Н), 8.23 (m, 1Н), 8.29 (m, 1Н).
화합물 1.2.2(2)-1.2. 2(6)은 m-클로로- 및 m-플루오로로 치환된 소듐 페닐설피네이트 (R1 = Cl, F) 및 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에틸아민을 사용하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다; 메틸-[5-피페라진-1-일-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(2), LCMS (M+1) 416; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 3.06 (m, 2Н), 3.16 (d.d, J1 = 4.50 Hz, J2 =3.50 Hz, 2Н), 3.41 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 3.69 (s, 3Н), 5.45 (s, 2Н), 6.91 (d.d, J1 = 7.89 Hz, J2 = 1.16 Hz, 1Н), 7.15 (d, J = 8.27 Hz, 1Н), 7.29 (d.d, J1 = 8.04 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.53 (m, 1Н), 7.79 (d.d, J1 = 7.53 Hz, J2 = 2.46 Hz, 1Н), 7.91 (m, 1Н), 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 1Н), 8.29 (d, J = 8.27 Hz, 1Н); 메틸-[5-피페라진-1-일-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(3), LCMS (M+1) 400; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 3.06 (m, 2Н), 3.16 (m, 2Н), 3.43 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 3.69 (s, 3Н), 5.45 (s, 2Н), 6.91 (d.d, J1 = 7.89 Hz, J2 = 1.16 Hz, 1Н), 7.13 (d, J = 8.27 Hz, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 7.60 (m, 1Н), 7.69 (d.d, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.74 Hz, 1Н), 7.91 (m, 1Н), 8.23 (m, 1Н), 8.28 (d, J = 8.70 Hz, 1Н); 메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(4), LCMS (M+1) 396; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.34 (d.d, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.51 (t, J1 = 7.50 Hz, J2 = 4.50 Hz, 2Н), 2.59 (t, J1 = 4.50 Hz, J2 = 3.50 Hz, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.27 (m, 2Н), 3.69 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.93 (d, J = 7.89 Hz, 1Н), 7.15 (d, J = 8.27 Hz, 1Н), 7.38 (d, J = 8.27 Hz, 1Н), 7.63 (d, J = 7.58 Hz, 1Н), 7.78 (t, J1 = 7.53 Hz, J2 = 2.15 Hz, 1Н), 7.91 (d.d, J1 = 8.70 Hz, J2 = 0.60 Hz, 1Н), 8.21(m, 1Н), 8.24 (m, 1Н), 8.28 (m, 1Н); 메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(5), LCMS (M+1) 430; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.34 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.51 (t, J1 = 7.50 Hz, J2 = 4.50 Hz, 2Н), 2.59 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.27 (m, 2Н), 3.69 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.92 (m, 1Н), 7.13 (d, J = 13.35 Hz, 1Н), 7.29 (d, J = 8.04 Hz, 1Н), 7.53(m, 1Н), 7.79 (d.d, J1 = 7.53 Hz, J2 = 2.46 Hz, 1Н), 7.88 (d, J = 2.46 Hz, 1Н), 7.91(m, 1Н), 8.18 (m, 1Н), 8.24 (m, 1Н), 8.29 (m, 1Н); 메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(6), LCMS (M+1) 414; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.34 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.51(m, 2Н), 2.59 (m, 2Н), 3.19 (m, 2Н), 3.27 (d, J = 10.83 Hz, 2Н), 3.69 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.93 (d, J = 7.89 Hz, 1Н), 7.13 (d, J = 8.27 Hz, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 7.33 (d.d, J1 = 8.24 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.60 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 7.70 (d.d, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 8.23 (m, 1Н), 8.28 (m, 1Н), 8.29 (t, J1 = 8.27 Hz, J2 = 1.16 Hz, 3Н).
실시예 6. 치환된 메틸 -(4-피페라진-1-일-1- 페닐설포닐나프탈렌 -2-일)-아민 1.31.3(1-6)의 일반적인 제조방법. 반응식 6.
1,4-다이클로로-2-나이트로나프탈렌 12(1)(4.84g, 0.02 mol) 및 벤젠설폰산나트륨4(2) (3.28 g, 0.02 mol)의 다이메틸포름아마이드 (80 ml) 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 차가운 물에 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 필터하여 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 에틸아세테이트:헥산 1:4)으로 정제하여 화합물 12(2)을 4.8 g (69%)으로 얻었다.
4-클로로-2-나이트로-1-(페닐설포닐)나프탈렌 12(2)(4.8g, 0.014 mol) 및 Вос-피페라진 (2.65 g, 0.014 mol)의 다이메틸포름아마이드 (60 ml) 용액을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. . 반응이 종결된 후, 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 차가운 물에 넣고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 필터하여 감압 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 에틸아세테이트:헥산 1:4)으로 정제하여 화합물 12(3) (R1 = Boc), 4.8 g (52%)으로 얻었다. 상기에서 제조된 tert-부틸 4-(3-나이트로-4-(페닐설포닐)나프탈렌-1-일)피페라진-1-카복실레이트 12(3)을 철(Fe)로 환원반응하였다.
철(Fe) 분말 (2.7 g, 0.048 mol)을 소량씩 화합물 12(3)(4.8g, 0.0096 mol)의 아세트산 (30 ml) 교반 현탁액에 첨가하였다. 소량씩 화합물 11(3) (7.15 g, 0.0186 mol)의 아세트산 (60 ml). 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하고 냉각한 후, 물로 묽혀 침전된 고체를 필터하여, 화합물 12(4)을 2.34 g (63%)으로 얻었다.
tert-부틸 4-(3-아미노-4-(페닐설포닐)나프탈렌-1-일)피페라진 -1-카복실레이트 12(4)(1.5g, 3 mmol) 및 포름산(1.5 ml)을 1 시간 동안 끓이고 감압하였다. 상기 잔류물을 클로로포름에 넣고, 상기 10% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조하고, 필터한 후 감압 농축하였다. 생성물을 헥산으로 재결정하여 화합물 12(5)을, 1.34 g (90.5%)으로 얻었다.
tert-부틸 4-(3-포름아마이도-4-(페닐설포닐)나프탈렌-1-일)피페라진-1-카복실레이트 12(5)(1.2g, 2.4 mmol)의 다이옥산(3 ml) 용액을 5% 염산 수용액 (20 ml)에 넣고, 15분을 유지한 후, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조하고, 필터한 후 감압 농축하였다. 생성물을 HPLC로 분리하여 화합물 12(6)을 0.89 g (94%)으로 얻었다.
보란-메틸 설파이드 착화물(3.3 ml, 6.6 mmol, 2М)을 N-(1-(페닐설포닐)-4-(피페라진-1-일)나프탈렌-2-일)포름아마이드 12(6)(0.89g, 2.2 mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (17 ml)용액에 넣고, 상기 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 포화중탄산나트륨 용액을 넣고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조하고, 필터한 후 감압 농축하였다. 생성물을 에틸아세테이트로 재결정하여, 화합물 1.3(1)을, 0.54 g (64.9%)으로 얻었다. LCMS (M+1) 382; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.06 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.53 (m, 2Н), 6.02 (m, 2Н), 6.06 (m, 1Н), 7.31 (d, J = 7.00 Hz, 2Н), 7.38 (m, 2Н), 7.61 (d.d, J1 = 7.58 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.67 (m, 1Н), 7.78 (d.d, J1 = 8.70 Hz, J2 = 1.40 Hz, 1Н), 7.83(m, 2Н), 8.40 (t, J1 = 8.16 Hz, J2 = 2.18 Hz, 1Н).
화합물 1.3(2)-1.3(6)은 m-클로로- 및 m-플루오로- 치환된 벤젠설폰산나트륨(R1 = Cl, F), 및 N-메틸피페라진을 사용하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다; 메틸-[4-피페라진-1-일-1-(1-클로로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(2), LCMS (M+1) 416; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.08 (m, 2Н), 3.13 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.48 (m, 2Н), 6.02 (m, 2Н), 6.06 (m, 1Н), 7.29 (d, J = 7.00 Hz, 2Н), 7.52 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 7.67 (m, 1Н), 7.79 (d.d, J1 = 8.70 Hz, J2 = 1.40 Hz, 1Н), 7.86 (d, J = 2.46 Hz, 1Н), 8.41(t, J1 = 8.16 Hz, J2 = 2.18 Hz, 1Н); 메틸-[4-피페라진-1-일-1-(1-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민1 .3(3), LCMS (M+1) 400; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.06 (m, 2Н), 3.14 m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 6.02 (t, J1 = 4.50 Hz, J2 = 1.52 Hz, 2Н), 6.06 (d.d, J1 = 7.50 Hz, J2 = 4.50 Hz, 1Н), 7.31 (m, 3Н), 7.58 (m, 1Н), 7.67 (m, 2Н), 7.78 (d.d, J1 = 8.70 Hz, J2 = 1.40 Hz, 1Н), 8.42 (t, J1 = 8.16 Hz, J2 = 2.18 Hz, 1Н); 메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐설포닐나프탈렌-2-일]-아민 1.3(4), LCMS (M+1) 396; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.34 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.59 (m, 2Н), 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.15 (m, 2Н), 3.28 (m, 2Н), 6.07 (s, 1Н), 7.31 (t, J1 = 7.00 Hz, J2 = 1.43 Hz, 2Н), 7.38 (t, J1 = 7.58 Hz, J2 = 1.47 Hz, 2Н), 7.67 (m, 2Н), 7.83 (d, J = 7.53 Hz, 2Н), 8.40 (t, J1 = 8.16 Hz, J2 = 2.18 Hz, 1Н); 메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(5), LCMS (M+1) 430; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.34 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.60 (m, 2Н), 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.16 (m, 2Н), 3.27 (m, 2Н), 6.07 (s, 1Н), 7.28 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 1.69 Hz, 2Н), 7.31 (t, J1 = 7.00, Hz, J2 = 0.1 Hz, 2Н), 7.53 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 7.67 (m, 1Н), 7.83 (d, J = 7.53 Hz, 2Н), 7.87 (s, 1Н), 8.42 (t, J1 = 8.16 Hz, J2 = 2.18 Hz, 1Н); 메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(6), LCMS (M+1) 414; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.34 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.60 (m, 2Н), 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.19 (m, 2Н), 3.27 (m, 2Н), 6.07 (s, 1Н), 7.26 (t, J1 = 8.24 Hz, J2 = 1.69 Hz, 2Н), 7.32 (m, 2Н), 7.59 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 7.69 (d, J = 7.53 Hz, 1Н), 7.80 (d, J = 8.70 Hz, 1Н), 8.42(t, J1 = 8.16 Hz, J2 = 2.18 Hz, 1Н).
실시예 7. 메틸 -(1- 페닐설포닐인돌리진 -2-일)-아민 1.4.1(1)의 제조. 반응식 7.
티오페놀2 (2) (2.77 g, 0.025 mol), 세슘카보네이트(24.65 g, 0.075 mol) 및 세슘플로라이드의 2-클로로메틸피리딘 6(1) (1.13 g, 0.017 mol)의 다이메틸포름아마이드 (28 ml) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 50-60℃에서 2 시간 동안 아르곤 존재 하에 교반하고 실온에서 밤샘교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 잔류물을 물에 용해시키고 다이클로로메탄으로 추출하여, 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압 농축하였다. 2-페닐설파닐메틸피리딘 6(2)을, 3.2 g (95%)으로 얻었다.
3-클로로퍼옥시벤조산(5.7 g, 0.033 mol)을 0℃로 냉각시킨 화합물 6(2) (3.06 g, 0.0152 mol)의 무수 다이클로로메탄 (82.6 ml) 용액 에 첨가하고, -5 - 0℃범위의 온도로 유지하였다. 상기 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트 (98 ml) 및 포화 중탄산나트륨 (152 ml) 용액으로 묽혔다; 유기층을 분리하여, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 필터한 후 감압 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (용리액 클로로포름-에틸아세테이트, 5:1)으로 정제하였다. 2-(페닐설포닐메틸)-피리딘 6(3)을 2 g (57%)으로 얻었다.
에틸브로모피루브산 (4.52 g, 0.026 mol)을 설폰 6(3) (1.87 g, 0.008 mol)의 테트라하이드로퓨란 (26.8 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 18시간 동안 환류 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 염이 형성될 때까지 냉각시키고, 탄산칼륨(2.2 g, 0.016 mol)을 첨가하여 24시간 동안 환류시켰다. 다음으로 냉각시키고, 물로 5회 묽혀 침전된 고체를 필터하여 물로 세척하고 필터한 후 건조하였다. 에틸 1-(페닐설포닐)인돌리진-2-카복실레이트 6(4)을 1.85 g (70%)으로 얻었다.
수산화칼륨 (0.35 g, 0.00625 mol)을 물(6.25 ml)에 용해시킨 용액을 에스터 6(4) (1.65 g, 0.005 mol)의 메탄올 (6.25 ml) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 완전히 고체가 용해될 때까지 (8시간 정도) 진행하였다; 냉각시키고, 물로 묽힌 후 진한 염산으로 산성화하였다. 침전된 고체를 필터하고, 물로 세척하고 건조하였다. 1-(페닐설포닐)인돌리진 -2-카복실산 6(5)을 1.02 g(68%)으로 얻었다.
다이페닐포스포릴아자이드 (0,0033 mol)를 아르곤 존재 하에 산 6(5) (1.01 g,0.0033mol)및 트라이에틸아민 (0.34 g, 0.0033 mol)의 tert-부탄올 (23.5 ml) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 끓이고 , 용매를 감압 증류하여, 잔류물을 벤젠에 녹여 시트르산 용액, 물, 포화중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조하고, 필터한 후 감압 농축하여 플래시 크로마토그래피(용리액 벤젠-에틸아세테이트, 20:1)으로 정제하였다. tert -부틸 1-(페닐설포닐)인돌리신-2-일 카바메이트를, 0.83 g(67%)으로 얻었다.
N-Boc-아미노인다졸 6(6) (0.74 g, 0.002 mol)을 리튬알루미늄 하이드라이드 (0.38 g, 0.01 mol)의 테트라하이드로퓨란 (50 ml) 용액에 물로 외부 냉각을 사용하여 첨가하였다. 상기 첨가물을 냉각하에 완료한 후, 반응 혼합물을 12시간 동안 환류하고, 냉각한 후, 물로 분해하고 1시간 동안 교반하였다; 무기 고체를 필터하고 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (용리액 - 벤젠-에틸아세테이트, 25:1)로 정제하였다. 메틸-1-(페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.1(1)을 0.26 g(45%)으로 얻었다. LCMS (M+1) 287; 1Н NМR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 8.27 (d, J=6.4Hz, 1Н), 7.91 (d.d, J 1=8Hz, J2=1.2Hz, 2Н), 7.28 (d, J=8.8Hz, 1Н), 7.54 (m, 3Н), 7.09 (t d, J 1=7.2Hz, J2=1.2Hz, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 6.77 (d t, J 1=6.8Hz, J2=1.2Hz, 1Н), 5.39 (q, J=4.8Hz, 1Н), 2.73 (d, J=5.2Hz, 3Н). 아민 1.4.1(1)을 염산 용액 및 다이옥산에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반하여 에테르로 묽히고, 침전된 고체를 필터하여, 에테르로 세척하고 건조하였다. 메틸-(5-메틸-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 하이드로클로라이드 1.4.1(1)· HCl를 정량적인 수득률(0.29 g)로 얻었다.
화합물 1.4.1(2) 및 1.4.1(3)은 3-클로로- 또는 3-플루오로-티오페놀을 사용하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다; 메틸-[1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(2), LCMS (M+1) 321; 1Н NМR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.47 (t, J1=6.78Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 7.31 (d.d, J1=9.50Hz, J2=6.70Hz, 1Н), 7.37 (d.d, J1=8.04Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.52 (d.d, J1=8.04Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 7.95 (t, J1=7.53Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 8.06 (d.d, J1=9.50Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.44 (d, J = 1.18 Hz, 1Н); 메틸-[1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(3), LCMS (M+1) 305; 1Н NМR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.47 (t, J1=6.78Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 7.33 (d.d, J1=9.50Hz, J2=1.01Hz, 1Н), 7.41 (m, 1Н), 7.76 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 7.86 (d, J = 7.53 Hz, 1Н), 8.06 (d.d, J1=9.50Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 8.43 (d, J = 1.18 Hz, 1Н).
실시예 8. 메틸 -(3- 메틸 -1- 페닐설포닐인돌리진 -2-일)-아민 1.4.1(4)의 제조. 반응식 8.
60%의 소듐하이드라이드 (0.022 mol) 미네랄 오일 현탁액을 소량씩 N-Вос-아미노인다졸 6(6) (3.72 g, 0.01 mol)의 테트라하이드로퓨란 (100 ml) 용액에 아르곤 존재하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 메틸아이오다이드 (4.26 g, 0.03 mol)를 첨가하고 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 물로 묽히고 침전된 고체를 필터하여 물로 세척하고 건조하였다. tert-부틸 메틸-(3-메틸-1-(페닐설포닐)인돌리진-2-일)카바메이트 6(7)를 3.2 g (80%)으로 얻었다.
진한 염산 용액(12 ml)을 화합물 6(7) (3.2 g, 0.008 mol)의 iso-프로판올 (50 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 40℃에서 2 시간 교반한 다음, 용매를 감압 증류시켜, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 중성화하여, 침전된 고체를 필터하고, 물로 세척하여 건조하였다. 메틸-(3-메틸-1-페닐설포닐)인돌리진-2-일)-아민 1.4.1(4)을 2.26 g (94%)으로 얻었다. LCMS (M+1) 301;1Н NМR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.51 (d, J = 2.88 Hz, 3Н), 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.72 (t, J1=6.70Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 7.08 (d, J = 1.18 Hz, 1Н), 7.30 (t, J1=9.50Hz, J2=1.75Hz, 1Н), 7.44 (m, 1Н), 7.60 (d, J = 7.58 Hz, 1Н), 7.90 (d, J = 9.50 Hz, 1Н), 8.0 (t, J1=7.53Hz, J2=1.25Hz, 1Н).
화합물 1.4.1(5) 및 1.4.1(6)은 3-클로로- 및 3-플루오로- 티오페놀을 출발물질로 하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다; 메틸-[3-메틸-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(5), LCMS (M+1) 335; 1Н NМR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.51 (d, J = 2.88 Hz, 3Н), 2.97 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.74 (t, J1=6.70Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 7.08 (m, 1Н), 7.28 (t, J1=9.50Hz, J2=1.75Hz, 1Н), 7.39 (t, J1=8.04Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.53 (t, J1=8.04Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 7.89 (d, J = 9.50 Hz, 2Н), 8.02 (d, J = 2.46 Hz, 1Н); 메틸-[3-메틸-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(6), LCMS(M+1)319;1Н NМR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.51 (d, J = 2.88 Hz, 3Н), 2.97 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.74 (t, J1=6.70Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 7.07 (d, J = 1.18 Hz, 1), 7.27 (d, J = 8.24 Hz, 1Н), 7.41 (t, J1=8.2Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.84 (d, J = 7.53 Hz, 1), 7.90 (t, J1=9.5Hz, J2=1.18Hz, 1Н).
실시예 9. 치환된 메틸 -(3-피페라진-1-일-1- 페닐설포닐인돌리진 -2-일)-아민 1.4.1(7)-1.4.1(9)의 일반적인 제조방법. 반응식 9.
에틸 1-(페닐설포닐)인돌리진-2-카복실레이트 6(4) (3.62 g, 0.0116 mol)의 다이메틸포름아마이드 (100 ml) 용액을 5분 동안 0-10℃에서 소듐하이드라이드 (0.56 g, 0.014 mol)에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 실온으로 승온하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 -5℃으로 냉각시킨 O-(4-나이트로벤조일)하이드록실아민 (2.51 g, 0.013 mol)의 다이메틸포름아마이드 (17.5 ml) 용액을 1시간 동안 첨가하였다. 상기 시간 동안, 생성되는 두꺼운 고체를 교반하기 위해 다이메틸포름아마이드를 추가적으로 넣었다. 얻어진 현탁액을 실온으로 승온하고 12시간 동안 교반한 후, 물 (60 ml)을 넣고 에틸아세테이트 (3х20 ml)로 추출하였다. 유기층을 30 ml가 되도록 감압 농축하고, 물 및 포화염용액으로 세척하여 황산 마그네슘으로 건조한 다음 감압 농축하였다. 화합물 6(8)을 정량적인 수득률 (4 g)에 가깝게 얻었다.
에틸 3-아미노-1-(페닐설포닐)인돌리진 -2-카복실레이트 6(8) (3.44 g, 10 mmol), 비스-(2-클로로에틸)-아민 하이드로클로라이드 (1.8 g, 10 mmol), 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol), 요오드화칼륨 (0.8 g, 5 mmol) 및 n-부탄올 (50 ml)의 혼합물을 72시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 감압 증류하고, 잔류물을 물(200 ml) 및 다이클로로메탄으로 추출하였다. 플래시크로마토그래피(용리액 - 다이클로로메탄:2N 아민 메탄올=96:4)으로 정제하여 화합물 6(9)을 3.5 g(86%)으로 얻었다.
트라이에틸아민 (1.12 ml, 8.1 mmol) 및 다이-tert-부틸다이카보네이트 (1.47 g, 6.7 mmol)을 에틸 1-(페닐설포닐)-3-(피페라진-1-일)인돌리진 -2-카복실레이트 6(9) (2.77 g, 6.7 mmol)의 다이클로로메탄 (20 ml) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액 및 포화염용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 농축하였다. 화합물 6(10)을 정량적인 수득률 (3.38 g)으로 얻었다.
수산화칼륨 (7.5 mmol)의 수용액(10.5 ml)을 에틸 3-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1-(페닐설포닐)인돌리진-2-카복실레이트 6(10) (3.07 g, 6 mmol)의 메탄올(15 ml) 현탁액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 고체가 완전히 용해될 때까지 (약 8 시간) 교반하고, 냉각시킨 후, 물에 묽힌 후 진한 염산으로 산성화하였다. 침전된 고체를 필터하고, 물로 세척하여 건조시켜, 화합물 6(11)을 1.98 g (68%)으로 얻었다.
다이페닐포스포릴아자이드(4 mmol)를 3-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-1-(페닐설포닐)인돌리진-2-카복실산6(11) (1.94 g, 4 mmol) 및 트리에틸아민 (4 mmol)의 tert-부탄올 (28 ml) 용액에 비활성 기체 존재 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 환류시키고, 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 벤젠에 용해시키고, 시트르산, 물, 포화중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리하여, 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 - 벤젠:에틸아세테이트, 20:1)로 정제하여, 카바메이트 6(12)를 1.5 g (67%)으로 얻었다.
60%의 소듐하이드라이드 (5.7 mol) 미네랄 오일 현탁액을 소량씩 tert-부틸 4-(2-(tert-부톡시카보닐아미노)-1-(페닐설포닐)인돌리진-3-일)피페라진-1-카복실레이트 6(12) (1.46 g, 2.63 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (28 ml) 용액에 비활성 기체 존재하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 메틸아이오다이드 (1.1 g, 7.8 mmol)를 첨가하고 40℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 상기 혼합물을 물로 묽히고 침전된 고체를 필터하여 물로 세척하고 건조하여, 화합물 6(13)을 1.2 g (80%)으로 얻었다.
진한 염산 (3 ml)을 tert-부틸 4-(2-tert-부톡시카보닐(메틸)아미노)-1-(페닐설포닐)인돌리진-3-일)피페라진-1-카복실레이트 6(13) (1.14 g, 2 mmol)의 iso-프로판올 (12.5 ml) 현탁액에 넣고 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 중성화하였다. 침전된 고체를 필터한 후, 물로 세척하고 건조하여 화합물 1.4.1(7)을 0.69 g (94%)으로 얻었다. LCMS (M+1) 371; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.93 (m, 2Н), 2.95 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.04 (m, 2Н), 3.73 (m, 2Н), 3.85 (m, 2Н), 6.38 (t, J1 = 7.0 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.09 (t, J1 = 9.50 Hz, J2 = 1.18 Hz, 1Н), 7.21 (m, 2Н), 7.43 (m, 3Н), 7.61 (m, 1Н), 7.91 (d, J = 1.18 Hz, 1Н), 8.01 (d, J = 7.53 Hz, 1Н).
화합물 1.4. 1(8)및 1.4.1(9)은 에틸 1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진 -2-카복실레이트 및 에틸 1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-카복실레이트를 출발물질로 하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다;
메틸-[3-피페라진-1-일-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(8), LCMS (M+1) 405; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.93 (m, 2Н), 2.95 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.06 (m, 2Н), 3.73 (m, 2Н), 3.84 (m, 2Н), 6.39 (t, J1 = 7.0 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.09 (t, J1 = 9.50 Hz, J2 = 1.18 Hz, 1Н), 7.21 (m, 2Н), 7.40 (m, 3Н), 7.53 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 2.46 Hz, 1Н), 7.92 (m, 1Н), 8.01(s, 1Н); 메틸-[3-피페라진-1-일-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(9), LCMS (M+1) 389; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.93 (m, 2Н), 2.95 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.05 (m, 2Н), 3.71 (m, 2Н), 3.86 (m, 2Н), 6.40 (t, J1 = 7.0 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.09 (t, J1 = 9.50 Hz, J2 = 1.18 Hz, 1Н), 7.21 (m, 2Н), 7.29 (m, 1Н), 7.41 (t, J1 = 8.24 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.76 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 7.85 (t, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.74 Hz, 1Н), 7.93 (d, J = 1.18 Hz, 1Н).
화합물 1.4.1(10)-1.4.1(12)은 2-클로로-N-(2-클로로에틸)-N-메틸에틸아민을 사용하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다: 메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(10),LCMS (M+1) 385; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.32 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.62 (m, 2Н), 2.95 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 4.11 (m, 2Н), 4.21 (m, 2Н), 6.39 (t, J1 = 7.0 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.09 (t, J1 = 9.50 Hz, J2 = 1.18 Hz, 1Н), 7.44 (m, 2Н), 7.60 (d, J = 7.58 Hz, 1Н), 7.91 (d, J = 7.58 Hz, 1Н), 7.91 (d, J = 1.18 Hz, 1Н), 8.00 (t, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н); 메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-클로로페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(11),LCMS (M+1) 419; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.32 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 2.55 (m, 2Н), 2.61 (m, 2Н), 2.95 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 4.15 (m, 2Н), 4.22 (m, 2Н), 6.39 (t, J1 = 7.0 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.07 (t, J1 = 9.50 Hz, J2 = 1.18 Hz, 1Н), 7.40 (m, 2Н), 7.53 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 2.46 Hz, 1Н), 7.93 (m, 2Н), 8.05 (d, J = 2.46 Hz, 1Н); 메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(12),LCMS (M+1) 403; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.32 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.62 (m, 2Н), 2.95 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 4.14 (m, 2Н), 4.21 (m, 2Н), 6.39 (t, J1 = 7.0 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.09 (t, J1 = 9.50 Hz, J2 = 1.18 Hz, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 7.41(t, J1 = 8.24 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), (m, 2Н), 7.75 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 7.86 (t, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.74 Hz, 1Н), (m, 2Н), 7.93 (d, J = 1.18 Hz, 1Н).
화합물 1.4.2(1)-1.4.2(3)은 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘을 출발 물질로 하여 실시예 7 및 반응식 7의 방법에 따라 제조되었다:
메틸-(5-메틸-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.2(1), LCMS (M+1) 301; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.38 (t, J1 = 2.88 Hz, J2 = 0.38 Hz, 3Н), 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.17 (t, J1 = 7.0 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.30 (d, J = 9.50 Hz, 1Н), 7.50 (m, 2Н), 7.61 (d, J = 7.58 Hz, 3Н), 7.89 (t, J1 = 9.50 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 8.02 (m, 2Н), 9.37 (s, 1Н); 메틸-[5-메틸-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(2), LCMS (M+1) 335; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.38 (t, J1 = 2.88 Hz, J2 = 0.38 Hz, 3Н), 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.17 (t, J1 = 7.0 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.29 (d, J = 9.50 Hz, 1Н), 7.37 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.53 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 7.90 (m, 2Н), 8.02 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н); 메틸-[5-메틸-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(3), LCMS (M+1) 319; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.38 (t, J1 = 2.88 Hz, J2 = 0.38 Hz, 3Н), 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.17 (t, J1 = 7.0 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.29 (m, 2Н), 7.42 (t, J1 = 8.24 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.74 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 7.87 (m, 2Н), 8.02 (m, 1Н), 9.37 (s, 1Н).
화합물 1.4.2(4)-1.4. 2(9)은 2-(클로로메틸)-6-플루오로피리딘을 출발물질로 하여, 실시예 7에 의한 방법으로 5-플루오로-N-메틸-1-(페닐설포닐)인돌리진 -2-아민으로 제조하고,실시예 14와 유사한 방법으로 Вос-피페라진과 결합 및 보호기 제거반응으로 화합물 1.4.2(4)-1.4. 2(6)을 제조하였고, N-메틸피페라진과 결합한 화합물 1.4.2(7)-1.4. 2(9)을 제조하였다.
메틸-(5-피페라진-1-일-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.2(4), LCMS (M+1) 371; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.93 (m, 2Н), 2.98 (s, 3Н), 3.04 (m, 2Н), 3.37 (m, 2Н), 3.51(m, 2Н), 5.96 (m, 2Н), 6.14 (t, J1 = 7.30 Hz, J2 = 1.56 Hz, 1Н), 7.08 (d, J = 7.30 Hz, 1Н), 7.47 (m, 3Н), 7.60 (t, J1 = 7.58 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 8.01 (t, J1 = 2.15 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 8.34 (s, 1Н); 메틸-[5-피페라진-1-일-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(5), LCMS (M+1) 405; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.91 (m, 2Н), 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.01 (m, 2Н), 3.40 (m, 2Н), 3.47(m, 2Н), 5.96 (m, 2Н), 6.16 (t, J1 = 7.30 Hz, J2 = 1.56 Hz, 1Н), 7.07 (d, J = 7.30 Hz, 1Н), 7.40 (m, 2Н), 7.53 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 7.95(t, J1 = 2.46 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 8.04 (t, J1 = 2.46 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 8.34 (s, 1Н); 메틸-[5-피페라진-1-일-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(6), LCMS (M+1) 389; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.91 (m, 2Н), 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.04 (m, 2Н), 3.37 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 5.96 (m, 2Н), 6.15 (t, J1 = 7.30 Hz, J2 = 1.56 Hz, 1Н), 7.08 (t, J1 = 9.50 Hz, J2 = 7.30 Hz, 1Н), 7.29 (t, J1 = 8.24 Hz, J2 = 1.74 Hz, 1Н), 7.44 (t, J1 = 8.24 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.74 (t, J1 = 1.74 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.83 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 8.34 (s, 1Н); 메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(7), LCMS (M+1) 385; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.32 (s, 3Н), 2.52 (m, 2Н), 2.62 (m, 2Н), 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.76 (m, 2Н), 3.89 (m, 2Н), 6.15 (t, J1 = 7.30 Hz, J2 = 1.56 Hz, 1Н), 7.07 (t, J1 = 9.50 Hz, J2 = 7.30 Hz, 1Н), 7.46 (m, 3Н), 7.62 (t, J1 = 7.58 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 8.02 (t, J1 = 2.15 Hz, J2 = 0.55 Hz, 1Н), 8.34 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н); 메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(8), LCMS (M+1) 419; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.32 (m, 3Н), 2.54 (m, 2Н), 2.61 (m, 2Н), 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.80 (m, 2Н), 3.87 (m, 2Н), 6.14 (m, 1Н), 7.08 (d, J = 7.30 Hz, 1Н), 7.41 (m, 2Н), 7.51 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 7.96 (t, J1 = 7.53 Hz, J2 = 2.46 Hz, 1Н), 8.03 (t, J1 = 2.46 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 8.34 (s, 1Н), 9.37 (s, 1Н); 메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(9), LCMS (M+1) 403 ; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.32 (m, 3Н), 2.51 (m, 2Н), 2.59 (m, 2Н), 2.98 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.80 (m, 2Н), 3.88 (m, 2Н), 6.16 (t, J1 = 7.30 Hz, J2 = 1.56 Hz, 1Н), 7.08 (t, J1 = 9.50 Hz, J2 = 7.30 Hz, 1Н), 7.24 (t, J1 = 8.24 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), (m, 2Н), 7.41 (m, 1Н), 7.77 (t, J1 = 1.74 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.86 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 8.34 (s, 1Н) 9.37 (s, 1Н).
실시예 10. 메틸 -(3- 페닐설포닐 -8- 플루오로퀴놀린 -4-일)-아민 1.5(8)의 제조. 반응식 10.
2-플루오로아닐린 7(1) (3.82 g, 0.0344 mol) 및 메틸 2-페닐설포닐-3-에톡시-아크릴레이트 7(2) (9.59 g, 0.0355 mol)를 바이페닐에테르(21.5 ml)에 혼합하였다. 상기 혼합물을 250-270℃에서 6시간 동안 오픈 플라스크로 교반하였다. 에탄올을 30분 동안 증류하였다. 반응이 종결된 후(LCMS 컨트롤), 상기 혼합물을 냉각하고, 생성된 고체를 필터하여 에탄올에 용해하고, 활성탄소(charcoal)과 함께 끓였다. 활성탄소를 필터하고, 에탄올을 증류한 후, 잔류물을 실리카 크로마토그래피(용리액 클로로포름:에틸아세테이트 = 10 : 1 에서 5 : 1)을 수행하고, 에테르로 세척하여 4-하이드록시-3-페닐설포닐-8-플루오로퀴놀린 7(3)을 345 mg (3.3%)으로 얻었다.
화합물 7(3) (340 mg, 1.12 mmol)을 옥사릴클로라이드(1.92 ml, 2.84 g, 22.4 mmol)가 용해된 클로로포름(12 ml)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 환류하였다. TLC(용매 시스템은 다이클로로메탄: 에틸아세테이트 = 5:1, Rf=0.8이다)로 컨트롤하여 반응을 종결하였다. 반응이 종결된 후, 과량의 옥사릴클로라이드 및 클로로포름을 감압 증류하였다. 잔류물을 에테르로 세척하여, 3-페닐설포닐-8-플루오로-4-클로로퀴놀린 7(4)을 310 mg (85%)으로 얻었다.
메틸아민이 용해된 테트라하이드로퓨란 (835 ml, 1.99 mmol) (conc. 74 mg/ml) 용액을 화합물 7(4) (305 mg, 0.949 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (6.1 ml) 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응은 20℃에서 12 시간 (LCMS 컨트롤) 동안 수행되었다. 반응이 종결된 후, 생성된 고체를 필터하여 다이클로로메탄에 녹인다. 다음으로, 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조하여 메틸-(3-페닐설포닐-8-플루오로퀴놀린-4-일)-아민 1.5(8)을 250 mg (83%)으로 얻었다: LCMS (M+1) 317; 1Н NMR (СDCl3,400MHz)δ 9.04 (s, 1Н), 8.05 (d, J=8.0Hz, 1Н), 7.93 (d, J=7.6Hz, 2Н), 7.8 (br. s, 1Н), 7.59 (m, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.42 (m, 1Н), 7.34 (m, 1Н), 3.45 (d, J=5.2Hz, 3Н).
실시예 11. 메틸 -(8-피페라진-1-일-3- 페닐설포닐퀴놀린 -4-일)-아민 다이하이 드로클로라이드 1.5(1)·2 HCl 의 제조. 반응식 10.
화합물 1.5(8) (210 mg, 0.665 mmol) 및 피페라진 (572 mg, 6.65 mmol)을 설포란 (7.5 ml)에 용해하였다. 상기 반응은 180℃에서 14 시간(LCMS control) 동안 수행되었다. 반응이 종결된 후, 물과 혼합하여 다이클로로메탄으로 추출하여, 황산나트륨 으로 건조하고 감압 증류하였다. HPLC방법으로 정제하여, 트리플루오로아세테이트의 형태로 생성물을 172 mg 얻었고, 이를 아세톤(5 ml)에 용해시켜 , 180 ml 의 염산 다이옥산 용액(3М)으로 메틸-(8-피페라진-1-일-3-페닐설포닐퀴놀린-4-일)-아민 다이하이드로클로라이드 1.5(1)·2 HCl를 103 mg (66%)으로 얻었다: LCMS (M+1) 383; 1Н NMR (DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.46 (br. s, 2Н), 8.91 (s, 1Н), 8.40 (d, J=7.6 Hz, 1Н), 8.14 (d, J=6.8 Hz, 2Н), 7.82 (t, J=7.2 Hz, 1Н), 7.78 (d, J=7.2 Hz, 1Н), 7.68 (m, 3Н), 3.49 (br. m, 7Н), 3.20 (br. m, 4Н).
화합물 1.5(2)-1. 5(6)은 메틸 2-(3-클로로페닐설포닐)-3- 에톡시-아크릴레이트 및 메틸 2-(3-플루오로페닐설포닐)-3-에톡시-아크릴레이트, 및 N-메틸피페라진을 출발물질로 하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다; 메틸-[8-피페라진-1-일-3-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(2), LCMS (M+1) 417; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 3.06 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 3.69 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 5.85 (m, 2Н), 6.54 (t, J1=7.80Hz, J2=1.46Hz, 1Н), 6.94 (d.d, J1=7.90Hz, J2=0.28Hz, 1Н), 7.38 (t, J1=8.04Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.52 (d.d, J1=8.04Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 7.92 (t, J1=7.53Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 8.01 (d, J = 2.46 Hz, 1Н), 8.15 (d, J = 7.90 Hz, 1Н), 8.78 (s, 1Н); 메틸-[8-피페라진-1-일-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(3), LCMS (M+1) 401; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 3.06 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 3.69 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 5.85 (m, 2Н), 6.53 (t, J1=7.80Hz, J2=1.46Hz, 1Н), 6.96 (d.d, J1=7.90Hz, J2=0.28Hz, 1Н), 7.27 (m, 1Н), 7.42 (d.d, J1=8.24Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.71 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 7.82 (t, J1=7.53Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 8.16 (t, J1=7.90Hz, J2=1.46Hz, 1Н), 8.84 (s, 1Н); 메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-3-페닐설포닐퀴놀린-4-일]-아민 1.5(4), LCMS (M+1) 397; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.28 (t, J1=13.35Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.54 (m, 2Н), 2.61 (m, 2Н), 3.40 (m, 2Н), 3.48 (m, 2Н), 3.69 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.55 (t, J1=7.80Hz, J2=1.46Hz, 1Н), 6.94 (d.d, J1=7.90Hz, J2=0.28Hz, 1Н), 7.47 (m, 2Н), 7.60 (d.d, J1=7.58Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 7.97 (t, J1=7.53Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 8.16 (m, 1Н), 8.82 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н); 메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(5), LCMS (M+1) 431; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.28 (t, J1=13.35Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.55 (m, 2Н), 2.62 (m, 2Н), 3.43 (m, 2Н), 3.52 (m, 2Н), 3.69 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.55 (t, J1=7.80Hz, J2=1.46Hz, 1Н), 6.96 (d.d, J1=7.90Hz, J2=0.28Hz, 1Н), 7.38 (t, J1=8.04Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.53 (d.d, J1=8.04Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 7.93 (t, J1=7.53Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 8.02 (s, 1Н), 8.16 (t, J1=7.90Hz, J2=1.46Hz, 1Н), 8.78 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н); 메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(6), LCMS (M+1) 415; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.28 (t, J1=13.35Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.55 (m, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 3.43 (m, 2Н), 3.52 (m, 2Н), 3.69 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.55 (t, J1=7.80Hz, J2=1.46Hz, 1Н), 6.94 (d.d, J1=7.90Hz, J2=0.28Hz, 1Н), 7.27 (t, J1=8.61Hz, J2=1.74Hz, 1Н), 7.42 (d.d, J1=8.24Hz, J2=0.51Hz, 1Н), 7.71 (t, J1=12.08Hz, J2=1.74Hz, 1Н), 7.82 (d, J = 7.53 Hz, 1Н), 8.14 (m, 1Н), 8.84 (s, 1Н), 9.04 (s, 1Н).
실시예 12. 메틸 -(3- 페닐설포닐퀴놀린 -4-일)-아민 1.5(7)의 제조. 반응식 11.
4-하이드록시퀴놀린 8(4)은 아닐린 8(1)으로부터 J. Org . Chem . 2000, 23, 8005에 기술된 방법에 따라 제조하였고, 3-브로모-4-하이드록시퀴놀린 8(5)은 J. Am. Chem . Soc . 1946, 1229-1231에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
화합물 8(5)(3.01 g, 0.135 mol) 및 포타슘티오페놀레이트 2(2) (2 g, 0.135 mol)을 다이메틸설폭사이드(40 ml)에 용해시키고 마이크로웨이브 오븐 120℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후, 물에 넣고, 침전된 고체를 필터하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 에틸아세테이트 : 헥산 7 : 3)으로 정제하여, 3-페닐티오퀴놀린-4-올 8(6)을 1.55 g(45%)으로 얻었다.
화합물 8(6)(1.4 g, 5.55 mmol) 및 퍼하이드롤(3.78 ml, 33.3 mmol)을 아세트산 (60 ml)에 용해시킨 용액을 75℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 다음으로 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하여, 침전된 고체를 필터하고, 3-(페닐설포닐)퀴놀린-4-올 8(7)을 1.32 g (83%)으로 얻었다.
화합물 8(7) (0.85 g, 3 mmol)을 포스포릴클로라이드(3ml)에 용해시킨 용액을 항온조에서 0.5 시간 가열하고, 냉각시킨 후, 물을 넣고, 암모니아수 (5 ml)를 넣었다. 생성물을 에테르로 추출하고, 헥산으로 재결정하였다. 4-클로로-3-(페닐설포닐)퀴놀린 8(8)을 0.86 g(88.8%)으로 얻었다.
화합물 8(8) (600 mg, 2 mmol), 20% 메틸아민 용액(320 mg, 2 mmol), 트리에틸아민 (280 ml)을 iso-프로판올 (20 ml)에 용해시킨 용액을 12 시간 동안 환류하고, 냉각한 후, 생성된 고체를 필터하여 메틸-(3-페닐설포닐퀴놀린-4-일)-아민 1.5(7)을 280 mg (46.9%)으로 얻었다: LCMS (M+1) 299; 1Н NMR (СDCl3,400MHz), 9.01(s, 1Н), 8.26 (d, J=8Hz, 1Н), 7.94 (m, 3Н), 7.73 (t, J=7.6Hz, 2Н), 7.67 (br. s., 1Н), 7.59 (t, J=7.6Hz, 1Н), 7.51 (t, J=7.6Hz, 2Н), 7.42 (t, J=7.6Hz, 1Н), 3.45 (d, J=5.6Hz, 3Н).
실시예 13. 치환된 메틸 -(8-피페라진-1-일-5- 페닐설포닐퀴놀린 -6-일)-아민 1.6(1-6)의 일반적인 제조방법. 반응식 12.
5,8-다이클로로-6-나이트로퀴놀린 13(1) (6.02 g, 0.0248 mol) 및 벤젠설폰산나트륨 4(2) (4.06 g, 0.0248 mol)을 다이메틸포름아마이드(100 ml)에 용해시킨 용액을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 넣어, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 필터한 후, 감압 농축하였다. 상기 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액 에틸아세테이트:헥산 1:4)로 정제하여, 화합물 13(2)을 3.8 g(43.8%)으로 얻었다.
8-클로로-6-나이트로-5-(페닐설포닐)퀴놀린 13(2)(3.46 g, 9.93 mmol) 및 Boc-피페라진(18.45 g, 0.099 mol, 10 eq.)의 설포란(11.25 ml) 용액을 180℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS 방법으로 반응의 종결을 컨트롤하였다. 반응이 종결된 후, 상기 혼합물과 물을 혼합하고, 생성물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 상기 추출물을 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하였다 HPLC 방법으로 정제를 수행하여, 트리플루오로아세테이트로서 화합물 13(3)을 3.27 g(66%)으로 얻었다. 제조된 tert-부틸 4-(6-나이트로-5-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)피페라진-1-카복실레이트 13(3)을 철(Fe)로 환원하였다.
철(Fe) 분말 (2.85 g, 0.051 mol)을 소량씩 화합물 13(3) (5.06 g, 0.01 mol)의 아세트산 (33 ml) 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃에서 3 시간 동안 교반하고 냉각한 후, 물로 묽혀 침전된 고체를 필터하여, 화합물 13(4)를 3 g(63%)으로 얻었다.
tert-부틸 4-(6-아미노-5-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)피페라진-1-카복실레이트 13(4) (2.8 g, 6 mmol) 및 포름산(3 ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류하고 감압 증류하였다. 상기 잔류물을 클로로포름에 넣고, 10% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조하고, 필터한 후, 감압 농축하였다. 헥산으로 재결정하여 화합물 13(5)을 2.54 g (90.5%)으로 얻었다.
진한 염산(6 ml)을 tert -부틸 4-(6-포름아마이도-5-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)피페라진-1-카복실레이트 13(5)(1.98 g, 4 mmol)의 iso -프로판올 (25 ml) 현탁액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 중성화하였다. 침전된 고체를 필터하고, 물로 세척한 후 건조하여 화합물 13(6) (R1=H)을 1.49 g (94%)으로 얻었다.
보란-메틸 설파이드 착화물(3.3 ml, 6.6 mmol, 2M)을 N-(5-(페닐설포닐)-8-(피페라진-1-일)퀴놀린-6-일)포름아마이드 13(6) (0.87 g, 2.2 mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (17 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 다음으로, 포화 중탄산나트륨 용액을 넣고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조하고 필터하여 감압 농축하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 재결정하여 화합물 1.6(1)을 0.55 g(64.9%)으로 얻었다. LCMS (M+1) 383; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.80 (t, J1=13.35Hz, J2=0.39Hz, 3Н), 3.05 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.41 (m, 2Н), 3.51 (m, 2Н), 6.02 (m, 2Н), 6.49 (s, 1Н), 7.39 (m, 2Н), 7.61 (m, 2Н), 7.78 (t, J1=8.61Hz, J2=1.11Hz, 1Н), 7.93 (d, J = 7.53 Hz, 2Н), 8.11 (d, J = 4.43 Hz, 1Н).
화합물 1.6(2) - 1.6(6)은 m-클로로- 및 m-플루오로- 치환된 벤젠설폰산나트륨(R1 = Cl, F), 및 N-메틸피페라진을 사용하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다; 메틸-[8-피페라진-1-일-5-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(2), LCMS (M+1) 417; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.06 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.51 (m, 2Н), 6.02 (m, 2Н), 6.49 (s, 1Н), 7.28 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.52 (d, J = 2.46 Hz, 1Н), 7.59 (t, J1 = 8.61 Hz, J2 = 0.28 Hz, 1Н), 7.78 (t, J1 = 8.61 Hz, J2 = 1.11 Hz, 1Н), 7.86 (t, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 7.95 (s, 1Н), 8.11 (d, J = 2.46 Hz, 1Н); 메틸-[8-피페라진-1-일-5-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(3), LCMS (M+1) 401; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.06 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 6.02 (m, 2Н), 6.49 (s, 1Н), 7.27 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 7.32 (t, J1 = 8.24 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.60 (t, J1 = 8.61 Hz, J2 = 0.28 Hz, 1Н), 7.67 (t, J1 = 12.08 Hz, J2 = 1.74 Hz, 1Н), 7.78 (m, 2Н); 메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐설포닐퀴놀린-6-일]-아민 1.6(4), LCMS (M+1) 397; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.28 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.52 (m, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.42 (m, 2Н), 3.53 (m, 2Н), 6.50 (s, 1Н), 7.38 (d.d, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.47 Hz, 1Н), 7.60 (m, 2Н), 7.79 (t, J1 = 8.61 Hz, J2 = 1.11 Hz, 1Н), 7.92 (d, J = 7.53 Hz, 2Н), 8.11 (d, J = 4.43 Hz, 1Н), 9.38 (s, 1Н); 메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(5), LCMS (M+1) 431; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.28 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.55 (m, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.44 (m, 2Н), 3.51 (m, 2Н), 6.50 (s, 1Н), 7.28 (d.d, J1 = 8.04 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.52 (d, J = 2.46 Hz, 1Н), 7.59 (t, J1 = 8.61 Hz, J2 = 4.43 Hz, 1Н), 7.78 (t, J1 = 8.61 Hz, J2 = 1.11 Hz, 1Н), 7.86 (t, J1 = 7.53 Hz, J2 = 2.46 Hz, 1Н), 7.96 (d, J = 2.46 Hz, 1Н), 8.11 (d, J = 4.43 Hz, 1Н), 9.38 (s, 1Н); 메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(6), LCMS (M+1) 415; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.28 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.52 (m, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 2.80 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.44 (m, 2Н), 3.51 (m, 2Н), 6.49 (s, 1Н), 7.25 (d, J = 1.74 Hz, 1Н), 7.32 (t, J1 = 8.24 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.59 (t, J1 = 8.61 Hz, J2 = 4.43 Hz, 1Н), 7.66 (m, 1Н), 7.77 (m, 2Н), 8.11 (d, J = 4.43 Hz, 1Н), 9.38 (s, 1Н).
실시예 14. 치환된 메틸 -(8-피페라진-1-일-4- 페닐설포닐퀴놀린 -3-일)-아민 1.7(1-6)의 제조. 반응식 13.
4-클로로-8-플루오로-3-나이트로퀴놀린 14(1)(4.53g, 0.02 mol) 및 벤젠설폰산나트륨4(2) (3.28 g, 0.02 mol)의 다이메틸포름아마이드 (80 ml) 혼합물을 120℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 넣어 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 필터하여 감압 농축하였다. 상기 혼합물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(용리액 에틸아세테이트:헥산 1:4)으로 정제하여, 화합물 14(2)을 2.91 g(43.8%)으로 얻었다.
8-플루오로-3-나이트로-4-(페닐설포닐)퀴놀린 14(2)(2.19g, 6.62 mmol) 및 Вос-피페라진 (12.3 g, 0.066 mol, 10 eq.)의 설포란 (7.5 ml) 용액을 180℃에서 4 시간 동안 교반하였다. LCMS 방법으로 반응의 종결을 컨트롤 하였다. 반응이 종결된 후, 물을 상기 혼합물에 넣고, 반응물을 다이클로로메탄으로 추출하여 황산나트륨으로 건조하고 감압 증류하였다. HPLC방법으로 정제를 수행하여, 트라이플루오로아세테이트로서 화합물 14(3)을 2.7 g(66%)으로 얻었다. 상기에서 제조된 tert-부틸 4-(3-나이트로-4-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)피페라진e-1-카복실레이트 14(3)를 철로 환원반응하였다.
철(Fe) 분말 (1.34 g, 0.0238 mol)을 소량씩 화합물 14(3) (2.37 g, 0.0047 mol)의 아세트산 (15.5 ml) 교반 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 동안 교반하고 냉각한 후, 물로 묽혀 침전된 고체를 필터하여, 화합물 14(4)을 1.4 g(63%)으로 얻었다.
tert-부틸 4-(3-아미노-4-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)피페라진-1- 카복실레이트 14(4) (1.4 g, 3 mmol) 및 포름산 (1.5 ml)의 혼합물을 1시간 동안 환류하고 감압 증류하였다. 상기 잔류물을 클로로포름에 넣고, 10% 중탄산나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조하고, 필터한 후, 감압 농축하였다. 헥산으로 재결정하여 화합물 14(5)을 1.27 g (90.5%)으로 얻었다.
진한 염산 (4 ml)을 tert-부틸 4-(3-포름아마이도-4-(페닐설포닐)퀴놀린-8-일)피페라진-1-카복실레이트 14(5)(1.23g, 2.47 mmol)의 iso-프로판올 (15.5 ml) 현탁액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 중탄산나트륨 수용액으로 중성화하였다. 침전된 고체를 필터하고, 물로 세척한 후 건조하여 화합물 14(6) (R1=H)을 0.91 g (94%)으로 얻었다.
보란-메틸 설파이드 착화물 (3.3 ml, 6.6 mmol, 2М)을 N-(4-(페닐설포닐)-8-(피페라진-1-일)퀴놀린-3-일)포름아마이드 14(6)(0.87g, 2.2 mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (17 ml) 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 다음으로, 포화 중탄산나트륨 용액을 넣고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조하고 필터하여 감압 농축하였다. 반응물을 에틸아세테이트로 재결정하여 화합물 1.7(1)을 0.55 g (64.9%)으로 얻었다. LCMS (M+1) 383; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.98 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.07 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.41 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 5.26 (m, 2Н), 6.63 (t, J1 = 7.80 Hz, J2 = 1.46 Hz, 1Н), 7.22 (d.d, J1 = 8.16 Hz, J2 = 0.28 Hz, 1Н), 7.38 (t, J1 = 7.58 Hz, J2 = 1.47 Hz, 2Н), 7.55 (s, 1Н), 7.61 (t, J1 = 7.58 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.79 (d, J = 0.16 Hz, 1Н), 7.94 (t, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.25 Hz, 2Н).
화합물 1.7(2)-1.7(6)은 m-클로로- 및 m-플루오로- 치환된 벤젠설폰산나트륨(R1 = Cl, F), 및 N-메틸피페라진을 사용하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다; 메틸-[8-피페라진-1-일-4-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(2), LCMS (M+1) 417; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.98 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.06 (m, 2Н), 3.14 (m, 2Н), 3.42 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 5.26 (m, 2Н), 6.64 (t, J1 = 7.80 Hz, J2 = 1.46 Hz, 1Н), 7.27 (m, 3Н), 7.55 (s, 1Н), 7.67 (t, J1 = 12.08 Hz, J2 = 1.74 Hz, 1Н), 7.77 (m, 2Н); 메틸-[8-피페라진-1-일-4-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(3),LCMS (M+1) 401; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.98 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.06 (m, 2Н), 3.12 (m, 2Н), 3.39 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 5.26 (m, 2Н), 6.65 (t, J1 = 7.80 Hz, J2 = 1.46 Hz, 1Н), 7.20 (t, J1 = 8.16 Hz, J2 = 0.28 Hz, 1Н), 7.30 (m, 2Н), 7.56 (s, 1Н), 7.66 (m, 1Н), 7.76 (t, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 7.78 (m, 1Н); 메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-페닐설포닐퀴놀린-3-일]-아민 1.7(4), LCMS (M+1) 397; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ2.29 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.53 (m, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 2.98 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.42 (m, 2Н), 3.52 (m, 2Н), 6.65 (t, J1 = 7.80 Hz, J2 = 1.46 Hz, 1Н), 7.22 (d.d, J1 = 8.16 Hz, J2 = 0.28 Hz, 1Н), 7.38 (m, 2Н), 7.55 (s, 1Н), 7.63 (d.d, J1 = 7.58 Hz, J2 = 1.25 Hz, 1Н), 7.78 (d, J = 0.16 Hz, 1Н), 7.86 (m, 2Н), 7.93 (d, J = 7.53 Hz, 1Н); 메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(5), LCMS (M+1) 431; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.28 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.55 (m, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 2.98 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.41 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 6.65 (t, J1 = 7.80 Hz, J2 = 1.46 Hz, 1Н), 7.22 (d.d, J1 = 8.16 Hz, J2 = 0.28 Hz, 1Н), 7.28 (t, J1 = 8.04 Hz, J2 = 0.51 Hz, 1Н), 7.52 (d, J = 2.46 Hz, 1Н); 7.55 (m, 1Н), 7.79 (d, J = 0.16 Hz, 1Н), 7.85 (m, 2Н), 7.94 (s, 1Н); 메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(6), LCMS (M+1) 415; 1НNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.28 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.99 Hz, 3Н), 2.55 (m, 2Н), 2.63 (m, 2Н), 2.98 (t, J1 = 13.35 Hz, J2 = 0.39 Hz, 3Н), 3.44 (m, 2Н), 3.50 (m, 2Н), 6.63 (t, J1 = 7.80 Hz, J2 = 1.46 Hz, 1Н), 7.22 (d.d, J1 = 8.16 Hz, J2 = 0.28 Hz, 1Н), 7.30 (m, 2Н), 7.56 (m, 1Н); 7.67 (m, 1Н), 7.76 (t, J1 = 7.53 Hz, J2 = 1.69 Hz, 1Н), 7.78 (m, 1Н), 7.86 (s, 1Н).
실시예 15. 메틸 -(4- 페닐설포닐옥사졸 -5-일)-아민 1.8의 일반적인 제조방법. 반응식 14.
벤젠설폰산나트륨 9(2)(0.1 mol)을 물(50 ml)에 용해시킨 용액 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(0.01 mol)을 N-(1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸)-아마이드 9(1) (0.1 mol)의 벤젠 (50 ml) 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 , 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하였다. 상기 잔류물을 에탄올로 재결정하여 N-(1-페닐설피닐-2, 2, 2-트라이클로로-에틸)-아마이드 9(3)를 65-70%의 수득률로 얻었다.
탄산칼륨 (0.25 mol)을 화합물 9(3) (0.1 mol)의 다이메틸포름아마이드 (50 ml) 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 환류한 후, 감압하에 증류하고, 상기 잔류물에 물을 넣고, 15분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 필터하고, 물로 세척하고 감압 농축하여, 에탄올로 재결정하였다. 5-클로로옥사졸 9(4)을 70-75%의 수득률로 얻었다.
5-클로로옥사졸 9(4)(1 mmol), 탄산칼륨 (2 mmol) 및 메틸아민 (1.5 의 다이메틸포름아마이드 (5 ml)의 혼합물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 다음으로, 상기 반응 혼합물을 감압하에 증류하고, 물을 넣어 침전된 고체를 필터하여 iso-프로판올로 재결정하였다. 메틸-(4-페닐설포닐옥사졸-4-일)-아민 1.8을 60-85%으로 얻었다.
화합물 1.8(2)-1.8(9)은 아마이드 9(1)로 N-(1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸)아세트아마이드, 또는 4-아세틸-N-(1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸)피페라진-1-카복스아마이드 또는 4-메틸-N-1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸)피페라진 -1-카복스아마이드 및 3-클로로- 및 3-플루오로- 벤젠설폰산나트륨을 사용하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다; 메틸-[2-메틸-4-(3-클로로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(2), LCMS (M+1) 287; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.41 (d, J = 2.88 Hz, 3Н), 3.01 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.58 (s, 1Н), 7.52 (t, J1=8.04Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 7.58 (d, J = 7.53 Hz, 1Н), 7.83 (t, J1=7.53Hz, J2=2.46Hz, 1Н), 8.23 (t, J1=2.46Hz, J2=0.51Hz, 1Н); 메틸-[2-메틸-4-(3-플루오로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(3), LCMS (M+1) 271; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.41 (d, J = 2.88 Hz, 3Н), 3.01 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 6.58 (s, 1Н), 7.26 (t, J1=8.24Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 7.65 (d, J = 7.53 Hz, 1Н), 7.73 (m, 2Н); 메틸-(2-피페라진-1-일-4-페닐설포닐옥사졸-5-일)-아민 1.8(4), LCMS (M+1) 323; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.93 (m, 2Н), 3.01 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.03 (m, 2Н), 3.54 (m, 2Н), 3.66 (m, 2Н), 5.90 s, 2Н), 7.69 (t, J1=7.58Hz, J2=1.25Hz, 1Н), 7.77 (d, J = 7.53 Hz, 2Н), 7.95 (m, 2Н); 메틸-[2-피페라진-1-일-4-(3-클로로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(5), LCMS (М+1) 357; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.94 (m, 2Н), 3.01 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.04 (m, 2Н), 3.56 (m, 2Н), 3.68 (m, 2Н), 5.90 (m, 2Н), 7.51 (t, J1=8.04Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 7.58 (d, J = 7.53 Hz, 2Н), 7.86 (m, 1Н), 8.25(t, J1=2.46Hz, J2=0.51Hz, 1Н); 메틸-[2-피페라진-1-일-4-(3-플루오로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(6), LCMS (М+1) 341; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.94 (m, 2Н), 3.01 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.04 (m, 2Н), 3.56 (m, 2Н), 3.68 (m, 2Н), 5.90 (m, 2Н), 7.25 (t, J1=8.24Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 7.62 (m, 1Н), 7.79 (m, 2Н); 메틸-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-페닐설포닐옥사졸-5-일]-아민 1.8(7), LCMS (М+1) 337; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.36 (t, J1=13.35Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.47 (m, 2Н), 2.55 (m, 2Н), 3.01 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.63 (m, 2Н), 3.73 (m, 2Н), 7.69 (t, J1=7.58Hz, J2=1.51Hz, 1Н), 7.77 (m, 2Н), 7.94 (m, 2Н), 9.26 (s, 1Н); 메틸-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-클로로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(8), LCMS (М+1) 371; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.36 (t, J1=13.35Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.47 (m, 2Н), 2.55 (m, 2Н), 3.01 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.63 (m, 2Н), 3.71 (m, 2Н), 7.52 (t, J1=8.04Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 7.59 (d, J = 7.53 Hz, 1Н), 7.87 (m, 2Н), 8.26 (s, 1Н), 9.26 (s, 1Н);
메틸-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-플루오로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(9), LCMS (М+1) 355; 1Н NMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ 2.36 (t, J1=13.35Hz, J2=0.99Hz, 3Н), 2.47 (m, 2Н), 2.55 (m, 2Н), 3.01 (d, J = 13.35 Hz, 3Н), 3.65 (m, 2Н), 3.73 (m, 2Н), 7.26 (t, J1=8.24Hz, J2=1.69Hz, 1Н), 7.63 (m, 1Н), 7.80 (m, 2Н), 9.26 (s, 1Н).
메틸-(2-퓨란-2-일-4-페닐설포닐-옥사졸-5-일)]-아민 및 메틸-(2-티오펜-2-일-4-페닐설포닐-옥사졸-5-일)-아민은 9(1)-아마이드로서 N-(1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸)퓨란-2-카복스아마이드 및 N-(1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸)티오펜-2-카복스아마이드를 사용하여 상기와 유사한 방법으로 제조하였다. 메틸-[4-(4-메틸페닐설포닐)-2-퓨란-2-일-옥사졸-5-일]-아민 1.8(7):LCMS(M+1)319; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.84 (d.d, J 1 = 1.8 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2시간), 7.48 (br. s, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2시간), 6.98 (d.d, J 1 = 3.6 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 6.64 (d.d, J 1 = 3.6 Hz, J 2 = 1.8 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). 메틸-[2-퓨란-2-일-4-(4-클로로페닐설포닐)-옥사졸-5-일]-아민 1.8(9):LCMS(M+1)339; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.89 (m, 2H), 7.85 (d. d, J 1 = 2.0 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.59 (br. s, 1H), 7.00 (d. d, J 1 = 3.6 Hz, J 2 = 0.8 Hz, 1H), 6.65 (d. d, J 1 = 3.6 Hz, J 2 = 2.0 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H). 메틸-[2-티오펜-2-일-4-(4-클로로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(11):LCMS(M+1)355; 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.89 (m, 2시간), 7.69 (m, 3H), 7.59 (br. s, 1H), 7.54 (d. d, J 1 = 3.8 Hz, J 2 = 0.6 Hz, 1H), 7.15 (d. d, J 1 = 4.6 Hz, J 2 = 3.8 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H).
실시예 16. 세로토닌 5- HT 6 수용체에 대한 화학식 1의 치환된 메틸 - 아민의 길항 활성 측정
화학식 1의 화합물 세로토닌에 의한 5-HT6 수용체의 활성화를 막기 위한 능력을 실험하였다. 세로토닌에 의해 세포 내 cAMP의 농도를 증가시키는 활성화, 인위적으로 표현되는 5-HT6 수용체와 HEK 293 세포(인간 배아의 신장세포)를 사용하였다. 키트의 제조사에서 기술된 방법[//las.perkinelmer.com/content/Manuals/-MAN_LANCEcAMP384KitUser.pdf]에 따라 시약 키트 LANCE cAMP(페킨 엘머)를 사용하여 세포 내 cAMP의 양을 결정하였다. 화합물의 효과는 세로토닌에 의해 유도된 세포 내 cAMP의 수준을 줄이기 위한 이들의 능력을 측정하였다. 표 2에 기능 분석 설정에서 세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 화학식 1의 화합물에 대한 길항 활성 Ki을 고려한 데이터를 나타내었다.
기능 분석 설정에서 화학식 1의 길항제에 의한 세로토닌 5-HT6 수용체에 대한 화학식 1의 화합물의 길항 활성 Ki.
번호 길항제 화학식 Ki, nM
1.1(9)
Figure pct00046
 0,58
1.1(13)
Figure pct00047
 153, 33
1.1(14)
Figure pct00048
 48, 29
1.2.1(4)
Figure pct00049
 2.01
1.2.2(4)
Figure pct00050
 0.95
1.3(5)
Figure pct00051
 9.58
1.4.1(1)
Figure pct00052
 19,0
1.4.1(1)· HCl
Figure pct00053
 19,7
1.4.1(4)
Figure pct00054
 55,7
1.4.1(6)
Figure pct00055
 6.47
1.4.2(4)
Figure pct00056
 12.9
1.5(1)·2 HCl
Figure pct00057
 0,07
1.5(7)
Figure pct00058
 3, 29
1.5(8)
Figure pct00059
 3,4
1.6(4)
Figure pct00060
 7.83
1.7(1)
Figure pct00061
 2.7
1.8(7)
Figure pct00062
 1,4
1.8(8)
Figure pct00063
 234,8
1.8(9)
Figure pct00064
 587,5
1.8(11)
Figure pct00065
 2, 2
1.8(12)
Figure pct00066
 44,4
1.8(13)
Figure pct00067
 57,4
1.8(14)
Figure pct00068
 188,5
표 2에 나타난 바와 같이, 실험된 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체에 대해 높은 길항적인 활성을 보였다.
실시예 17. 정제형 약제의 제조
전분(1600 mg), 락토오즈(1600 mg), 탈크(400 mg) 및 화합물 1.5(1)(1000 mg)을 혼합하여 막대기 모양으로 압축하였다. 생성된 막대기는 과립입자 형태로 분쇄하고 14-16 메쉬의 과립 입자를 수집하기 위해 체로 걸러 부드럽게 하였다. 상기 과립제는 각각 560 mg의 무게를 갖는 적합한 형태의 정제로 얻었다.
실시예 18. 캡슐형 약학적 조성물의 제조
화합물 1.5(1) 및 락토오즈 가루를 2:1의 비로 조심스럽게 혼합하였다. 생성된 가루상태의 혼합물을 적합한 크기의 젤라틴 캡슐에 채워 300 mg의 캡슐로 제조하였다.
실시예 19. 근육내 , 복강내 또는 피하 주사용 조성물 형태의 약학적 조성물의 제조
화합물 1.5(1)(500 mg), 클로로부탄올(300 mg), 프로필렌 글라이콜(2 ml) 및 주사가능한 물(100 ml)를 함께 섞었다. 생성된 용액을 여과하고 1 ml의 앰플에 넣은 후 봉합하고 오토클래이브 내에서 살균하였다.
실시예 20. "셔틀 챔버 내 쥐의 수동회피" 실험에서 화학식 1의 화합물의 인지능력 활동( 스코폴아민에 의해 저해된 기억력 향상)
두 부분으로 구성된 셔틀 챔버(Ugo Basile, Italy)를 사용하였다. 한 부분은 투명한 덮개를 갖는 동안 다른 한 부분의 벽은 어둡게 하였다. 두 부분은 버티컬 도어(vertical door)에 의해 겹쳐질 수 있는 구멍을 통해 연결하였다. 어두운 부분의 바닥은 DC 전류충격이 공급될 수 있는 가로놓인 금속 막대기들로 구성하였다. 실험은 20-24 g 중량의 BALB/c 어른 수컷 쥐로 수행하였다.
실험 첫째 날 30분 전에 훈련 쥐에게 생리적 용액, 스코폴아민(0.3 mg/kg), 또는 화합물 1.5(1)와 조합한 스코폴아민을 복강 내 주사하였다. 각 그룹은 적어도 8마리의 동물들로 구성하였다. 동물들을 밝은 부분에 두고, 어두운 챔버로 처음 들어가는 시간(잠복기간)을 기록하였다. 다음으로, 버티컬 도어를 닫고 상기 쥐에게 0.6 mA의 DC 전류를 3초간 가하였다. 그 후, 원래 있던 곳으로 되돌아 왔다. 22-24시간 동안 상기 동물을 다시 셔틀 챔버의 밝은 부분에 놓아두고 어두운 부분으로의 처음으로 들어가는 시간, 밝은 부분에 머문 총 시간 및 어두운 부분으로 들어온 숫자를 모두 기록하였다. 각 관찰은 5분간 지속되었다. 실험은 인간의 가청 임계값 이상 70 dB 강도의 "백색 잡음"을 사용하여 격리된 실험실에서 하루 동안 실시하였다.
스코폴아민은 처음으로 어두운 부분에 들어가는 잠복 기간의 감소, 밝은 부분에 머무르는 총 시간의 감소 및 어두운 부분으로 들어가는 수의 증가의 형태로 나타나는 기억력 장애를 야기시킨다.
화합물 1.1(9) 및 1.8(7)에 대해서도 유사한 실험을 수행하였다. 상기 실험 결과를 나타낸 도 1-3을 보면 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)이 인지능력 활동(nootropic action)에 좀 더 효과적이라는 것을 알 수 있다.
실시예 21. 화학식 1의 화합물의 뇌기능증진 작용( MK -801에 의해 저해된 기억력의 향상).
실험은 상기 실시예 20과 동일하게 수행하였다. 실험 첫째 날 30분 전에 훈련 쥐에게 MK-801의 생리적 용액(0.1 mg/kg)을 복강 내 주사하였다. 독립군의 쥐에게는 훈련 전에 화합물 1. 1(9)와 조합한 MK-801의 생리적 용액을 복강 내 주사하였다. 화합물 1.1(9) 및 1.8(7)에 대해 유사한 실험을 수행하였다. 상기 실험 결과를 나타낸 도 4-6을 보면 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)이 뇌기능증진 작용(nootropic action)을 생산하는 특성이 있다는 것을 알 수 있다,
실시예 22. "십자형 높은 미로( Elevated Plus Maze )에서 쥐 행동" 실험에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 불안 완화(안정화) 작용.
팔 길이 30 cm, 가로-5 cm, 높이-15cm. 두 개의 반대 방향 팔은 투명한 플렉스글라스로 끝 표면 및 양 가장자리로부터 닫혀있다; 다른 두 개는 밝고 열려있다. 각 쥐는 미로 중앙에 두고 5분 동안 열린 팔 및 닫힌 팔에 입장한 수 및 열린 팔 및 닫힌 팔에 입장하여 머무르는 시간을 측정하였다. 열린 팔의 선호도 지수는 두 가지 타입의 팔에 입장하는 총 수 또는 상대적으로, 열린 팔 및 닫힌 팔에서 소비한 총 시간에 대하여 열린 팔에 입장한 수, 열린 팔에서 동물이 보내는 시간의 비율로 계산하였다. 정상 상태의 동물은 열린 팔을 기피하게 된다(선호도 지수는 0.2에서 0.3 사이). 불안 완화 활성(안정화 활성)을 갖는 화합물은 상기 선호도 지수를 0.5-0.6 이상으로 올리고, 전반적인 물리적 활성(팔에 입장하는 일반적 수) 변화 없이 배변의 횟수를 감소시킨다.
부스피론 및 로라제팜의 활성과 비교하여 불안 완화 활성(안정화 활성)을 나타내는 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)의 능력을 실험한 결과는 도 7-9에 나타내었다.
실시예 23. 식욕 억제 실험
230-360g 중량인 비스타 라인의 수컷 렛(rat)을 식욕 테스트하기 전에 짧은 음식 부족(16시간) 기간을 제외하고는 음식 및 물을 섭취가능한 표준 홈케이지에서 사육하였다. 식욕 테스트는 식품 과립의 일부가 삽입되는 틈새를 철사로 만든 오버헤드 커버로 이루어진 개별 케이지에서 수행하였다. 3시간 동안 매 30분 마다 과립의 질량을 측정하였다. 이러한 음식 소비의 측정의 기본은 신체 질량 킬로그램 당 음식의 그램으로 추정되었다. 플라시보 및 화합물 1.5(1) (복용량 10 mg/kg) 을 실험 전 60분 전에 복강 내 주사하였다. 동물의 각 실험군은 10 마리의 렛으로 구성하였다. 화합물을 멸균수에 용해하였다. 주입 부피는 10 ml/kg이다. 대조군으로는 음식 부족을 시행하지 않은 실험동물, 음식 부족을 시행한 후 멸균수를 공급한 동물이다. 대조군으로 음식 부족을 시행하지 않고 멸균수를 공급한 실험 동물이다. 또한, 상기 실험은 화합물 1.1(9) 및 1.8(7) 도 사용하여 수행하였다. 렛에 대하여 식욕 억제를 막을 수 있는 화합물 1.5(1) , 1.1(9) 및 1.8(7)의 결과는 도 10에 나타내었다.
실시예 24. "쥐의 놀람반응의 선행자극 억제" 실험에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 항정신병 작용.
실험에서는 24-30 g 중량의 SHK 라인의 쥐를 사용하였다. 실험은 주행성 동물의 빛에 노출된 시간 동안 수행하였다. 아포모르핀 하이드로클로라이드 및 할로페리돌은 시그마 케미컬 회사(Sigma Chemicals Company, USA)로부터 구입하였다. 아포모르핀 하이드로클로라이드는 멸균수로 제조된 0.1% 아스코르브산 용액에 용해하고; 실험 15분 전에 피하 투여하였다. 할로페리돌은 유화제 트윈 80을 사용한 멸균수에 녹였고; 실험 60분 전에 복강 내 투여하였다. 화합물 1.5(1)을 멸균수에 녹이고 실험 60분 전에 피하 투여하였다. 주사 부피는 10 ml/kg이었다. 멸균수 및 트윈 80으로 제조된 0.1% 아스코르브산 용액은 대조 동물군에 주사하였다.
실험기구는 투명한 플렉시글라스(제조사-콜롬비아 인스트루먼트 컴퍼니, USA)로 만든 챔버로 구성되었고, 플랫폼에 두었다; 상기 플랫폼은 소리 절연 챔버 안쪽에 두었다. 청각 자극을 전달하는 고주파 음파 컬럼은 플랫폼으로부터 2 cm 떨어진 곳에 설치하였다. 동물의 놀람은 플랫폼의 진동으로 야기되고, 이는 아날로그 변환기 및 컴퓨터의 기록에 의해 측정되었다. 배경 소음의 레벨은 65 dB로 만들었다. 각각 동물은 50 ms 기간의 단순 실험(펄스) 및 105 dB 또는 20 ms 기간의 펄스전 자극(프리-펄스) 및 85 dB의 자극의 4가지 자극들을 받고, 30 ms 후에, 뒤따라 50 ms 기간 및 150 dB의 펄스 자극을 주었다. 펄스 자극과 조합된 반복된 펄스 또는 펄스 전 사이의 시간 간격은 10초였다. 상기 펄스 전-후-펄스 자극에 대응하는 놀람 억제는 단일 펄스 자극에 대응하는 놀람 간격에 대한 백분률로 계산하였다. 실험결과는 도 11에 나타내었다. 상기 얻어진 데이터는 정상 상태 펄스전의 쥐에서 놀람 억제가 총 53%로 나타나는 것을 보여준다. 아포모르핀의 투여는 정신이상과 같은 조건의 모델링 동물이 사용되었고, 펄스 전의 감소는 놀람을 저해하였고, 감각 자극 필터에 대해 CNS(중추신경계) 능력이 낮아지는 것을 보여주었다. 상기 실험방법으로 1.1(9) 및 1.8(7)를 사용하여 수행하였다. 할로페리돌(1 mg/kg) 및 모든 검증된 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)(1 mg/kg)은 아포모르핀에 의한 놀람의 펄스전 저해의 방해를 예방하였다.
실시예 25. 포르솔트의 수영 실험에서 화학식 1의 길항제의 항우울증 작용.
20-22℃ 온도로 18 cm 높이로 물을 채운 플라스틱 용기에서 실험하였다. 약 20-24g 중량의 BALB/c 라인의 수컷 쥐를 사용하여 실험하였다. 동물을 물에 두고 15분 동안 물에서 움직이지 못하게 하였다-우울증과 비슷한 상황을 측정하기 위해 고려된 절망 행동(behavioural despaire)이라 불리우는 상황에서 실험하였다. 실험 마지막 5분 동안 데이터를 추정하기 위하여 사용하였다. 실험에서는 비디오시스템 및 종류에 상관없는 미로 프로그램이 장착된 자동 컴퓨터 동작 감지기가 사용되었다. 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)을 1 mg/kg의 복용량으로 4일 동안 투여한 후, 주어진 변수가 줄어들어(도 12) 항우울증 작용을 하는 능력이 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 26. 꼬리 매달기 실험에서 화학식 1의 화합물의 항우울증 작용.
실험에서는 약 20-24 g 중량의 BALB/c 라인의 수컷 쥐를 사용하였다. 동물은 수평 바닥으로부터 약 40 cm의 높이에 스카치 테이프로 꼬리를 붙히고, 우울증과 비슷한 상황을 측정하기 위해 고려된 움직이지 않는 상태로 총 시간이 3분 동안 실험하였다. 실험에서는 비디오시스템 및 종류에 상관없는 미로 프로그램이 장착된 자동 컴퓨터 동작 감지기가 사용되었다. 화합물 1.1(9), 1.5(1) 및 1.8(7)을 0.1 mg/kg의 복용량으로 4일 동안 투여한 후, 쥐가 움직이지 않는 기간이 줄어들어(도 13), 상기 화합물들이 항우울증 작용을 하는 능력이 있다는 것을 알 수 있다.
본 발명은 의학, 수의학, 생화학에서 사용할 수 있다.

Claims (15)

  1. 화학식 1의 치환된 메틸-아민 화합물, 이의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00069

    (여기서,
    W는 나프탈렌, 인돌리진 또는 퀴놀린이고;
    R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
    R2는 수소, 플루오로, 메틸, 페닐, 티오펜-2-일, 퓨란-2-일, 피리딜, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고;
    R3은 메틸이고;
    또는
    W는 벤젠이고;
    R3은 상기와 동일하고;
    R1은 3-클로로이고,
    R2는 3-피페라진-1-일 또는 3-(4-메틸피페라진-1-일)이고;
    또는
    R1은 수소이고;
    R2 는 페닐 또는 피리딜이고;
    또는
    R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
    R2는 4-피페라진-1-일 또는 4-(4-메틸피페라진-1-일)이고;
    또는
    W는 옥사졸이고, R3은 임의적으로 치환된 메틸이고;
    R1은 플루오로 또는 클로로이고;
    R2는 메틸이고;
    또는
    R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
    R2는 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고;
    또는
    R1은 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
    R2는 퓨란-2-일이고;
    또는
    R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
    R2는 퓨란-2-일이고;
    R3은 (테트라하이드로퓨란-2-일)메틸이고;
    또는
    R1은 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
    R2는 티오펜-2-일이고;
    R3은 2-메톡시에틸이고;
    또는
    R1은 플루오로 또는 클로로이고;
    R2는 티오펜-2-일이고;
    R3은 메틸을 나타낸다.).
  2. 제1항에 있어서,
    W가 임의적으로 치환된 1,2-페닐렌(1.1); 1,2-나프탈리넨(1.2.1, 1.2.2, 1.3); 1,2-인돌리지넨(1.4.1, 1.4.2); 3,4-퀴놀리넨(1.5, 1.7), 5,6-퀴놀리넨(1.6) 또는 4,5-옥사졸렌(1.8)인 화합물:
    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    (여기서,
    R1 및 R2는 적절한 W에 대하여 상기의 의미를 갖는다.).
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 수소, 3-플루오로 또는 3-클로로인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R2가 수소, 메틸, 피페라진-1-일 또는 4-메틸피페라진-1-일인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    메틸-[3-(피페라진-1-일-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(2),
    메틸-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(5),
    Figure pct00073

    메틸-(4-피페라진-1-일-6-페닐설포닐페닐)-아민 1.1(7),
    메틸-[4-피페라진-1-일-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(8),
    메틸-[4-피페라진-1-일-6-(3-플루오로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(9),
    메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-페닐설포닐페닐)-아민 1.1(10),
    메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-클로로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(11),
    메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-6-(3-플루오로페닐설포닐)페닐]-아민 1.1(12),
    Figure pct00074

    N-메틸-N-[4-(페닐설포닐)-1, 1'-바이페닐-3-일]아민 1.1(13),
    메틸-(5-피리딘-3-일-2-페닐설포닐페닐)-아민 1.1(14),
    Figure pct00075

    메틸-(4-피페라진-1-일-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일)-아민 1.2.1(1),
    메틸-[4-피페라진-1-일-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(2),
    메틸-[4-피페라진-1-일-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(3),
    메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일)-아민 1.2.1(4),
    메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(5),
    메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.1(6),
    Figure pct00076

    메틸-(5-피페라진-1-일-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일)-아민 1.2.2(1),
    메틸-[5-피페라진-1-일-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(2),
    메틸-[5-피페라진-1-일-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(3),
    메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-페닐설포닐나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(4),
    메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(5),
    메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-1-일]-아민 1.2.2(6),
    Figure pct00077

    메틸-(4-피페라진-1-일-1-페닐설포닐나프탈렌-2-일)-아민 1.3(1),
    메틸-[4-피페라진-1-일-1-(1-클로로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(2),
    메틸-[4-피페라진-1-일-1-(1-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(3),
    메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐설포닐나프탈렌-2-일]-아민 1.3(4),
    메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-클로로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(5),
    메틸-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐설포닐)나프탈렌-2-일]-아민 1.3(6),
    Figure pct00078

    메틸-(1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.1(1),
    메틸-[1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(2),
    메틸-[1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(3),
    메틸-(3-메틸-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.1(4),
    메틸-[3-메틸-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(5),
    메틸-[3-메틸-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(6),
    메틸-(3-피페라진-1-일-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.1(7),
    메틸-[3-피페라진-1-일-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(8),
    메틸-[3-피페라진-1-일-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(9),
    메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(10),
    메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-클로로페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(11),
    메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.1(12),
    Figure pct00079

    메틸-(5-메틸-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.2(1),
    메틸-[5-메틸-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(2),
    메틸-[5-메틸-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(3),
    메틸-(5-피페라진-1-일-1-페닐설포닐인돌리진-2-일)-아민 1.4.2(4),
    메틸-[5-피페라진-1-일-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(5),
    메틸-[5-피페라진-1-일-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(6),
    메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1-페닐설포닐인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(7),
    메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-클로로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(8),
    메틸-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(3-플루오로페닐설포닐)인돌리진-2-일]-아민 1.4.2(9),
    Figure pct00080

    메틸-(8-피페라진-1-일-3-페닐설포닐퀴놀린-4-일)-아민 1.5(1),
    메틸-[8-피페라진-1-일-3-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(2),
    메틸-[8-피페라진-1-일-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(3),
    메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-3-페닐설포닐퀴놀린-4-일]-아민 1.5(4),
    메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(5),
    메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-4-일]-아민 1.5(6),
    Figure pct00081

    메틸-(8-피페라진-1-일-5-페닐설포닐퀴놀린-6-일)-아민 1.6(1),
    메틸-[8-피페라진-1-일-5-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(2),
    메틸-[8-피페라진-1-일-5-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(3),
    메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-페닐설포닐퀴놀린-6-일]-아민 1.6(4),
    메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(5),
    메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-6-일]-아민 1.6(6),
    Figure pct00082

    메틸-(8-피페라진-1-일-4-페닐설포닐퀴놀린-3-일)-아민 1.7(1),
    메틸-[8-피페라진-1-일-4-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(2),
    메틸-[8-피페라진-1-일-4-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(3),
    메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-페닐설포닐퀴놀린-3-일]-아민 1.7(4),
    메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-클로로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(5),
    메틸-[8-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-플루오로페닐설포닐)퀴놀린-3-일]-아민 1.7(6),
    Figure pct00083

    메틸-[2-메틸-4-(3-클로로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(2),
    메틸-[2-메틸-4-(3-플루오로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(3),
    메틸-(2-피페라진-1-일-4-페닐설포닐옥사졸-5-일)-아민 1.8(4),
    메틸-[2-피페라진-1-일-4-(3-클로로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(5),
    메틸-[2-피페라진-1-일-4-(3-플루오로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(6),
    메틸-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-페닐설포닐옥사졸-5-일]-아민 1.8(7),
    메틸-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-클로로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(8),
    메틸-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-4-(3-플루오로페닐설포닐)옥사졸-5-일]-아민 1.8(9),
    Figure pct00084

    으로 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 치환된 메틸-아민, 이의 결정형 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 나타내는 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제.
  7. 제6항에 따른 적어도 하나의 세로토닌 5-HT6 수용체 길항제로 나타내는 약학적 조성물 및 약물에 대한 활성 성분.
  8. 제7항에 따른 활성 성분을 약학적인 유효량으로 포함하는 인지 장애(cognitive disorders) 및 퇴행성 신경 질환(neurodegenerative diseases) 중 5-HT6 수용체와 관련하여 발병되는 중추신경계(CNS) 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    약학적으로 허용가능한 포장제에 위치한 정제, 캡슐 또는 주사제 형태의 약학적 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    정신 장애(psychic disorders) 및 정신분열증(schizophrenia)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    불안 장애(anxiety disorders)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    지적 능력(mental ability) 향상을 위한 약학적 조성물.
  13. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  14. 제7항에 따른 활성 성분 또는 제8항 내지 제13항의 어느 한 항에 따른 약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 5-HT6 수용체와 관련하여 발병되는 중추신경계(CNS) 질환의 예방 또는 치료방법.
  15. 세로토닌 5-HT6 수용체 억제의 분자 메카니즘 조사를 위한 제1항 내지 5항의 어느 한 항에 따른 화학식 1의 치환된 메틸 아민.
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