DE10129940A1 - Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe - Google Patents

Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Sulfonyloxazolamine der allgemeinen Formel I DOLLAR F1 als therapeutische Wirkstoffe, die Verwendung der Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe und/oder zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, eine pharmazeutische Zubereitung und die Herstellung derselben sowie neue Verbindungen der Formel I.

Description

Die Erfindung betrifft Sulfonyloxazolamine der allgemeinen Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-OA, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2 oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen,
Z, Z1 oder Z2 jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2, 3 oder 4,
oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der Sulfonyloxazolamine der allgemeinen Formel I als therapeutische Wirkstoffe.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Sulfonyloxazolamine der allgemeinen Formel I zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen bei der Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Die Formel I umfaßt bekannte und neue Verbindungen.
Einige Verbindungen der allgemeinen Formel I sind aus verschiedenen früheren Veröffentlichungen bekannt. So wird in V. A. Chervonyi et al., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 1991, 57(4), 415-418 oder V. A. Chervonyi et al., Zh. Org. Khim. 1988, 24(2). 453-4 entsprechend V. A. Chervonyi et al., J. Org. Chem. USSR (engl. transl.) 1988, 24, 401 die Herstellung der Verbindungen der Formel I beschrieben, worin Z H oder 4-CH3, Ar unsubstituiertes Phenyl, R1 H und R2 benzyl, R1 und R2 Methyl oder R1 und R2 zusammen piperidino oder morpholino ist. Darüberhinausgehende Veröffentlichungen bezüglich der pharmakologischen Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I liegen im Stand der Technik nicht vor.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue wertvolle Eigenschaften von Sulfonyloxazolaminen aufzufinden, insbesondere solche, die die Verbindungen als therapeutische Wirkstoffe belegen und/oder die zur Verwendung der Sulfonyloxazolamine als therapeutische Wirkstoffe und/oder zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen führen können sowie weitere neue Sulfonyloxazolamine mit diesen Eigenschaften herzustellen.
Es wurde gefunden, daß sowohl die bekannten als auch die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch wirksamen Salze bei guter Verträglichkeit überraschenderweise eine selektive Affinität zu 5-HT6 Rezeptoren besitzen. Sie weisen 5-HT6-antagonistische oder 5-HT6 agonistische Wirkungen auf.
5-HT6 Rezeptoren bilden eine Subfamilie zu 5-HT Rezeptoren. Der Neurotransmitter 5-Hydroxytryptamin (5-HT), auch bekannt als Serotonin, ist ein bedeutender regulierender Neurotransmitter im Gehirn, dessen Wirkungen von einer Familie von Rezeptoren unterstützt werden, die zum jetzigen Wissenstand 13 G-Protein gekoppelten Rezeptoren und einen Ionenkanal enthalten.
Die größte Dichte der Serotonin 5-HT6 Rezeptoren im Gehirn findet sich im Tuberculum olfactorium, im Nucleus accumbens, im Striatum, im Gyrus dentatus und in den CA1-3 Regionen des Hippocampus. Diese Regionen sind in besonderem Maße bei psychiatrischen Erkrankungen wie etwa der Schizophrenie oder der Depression beteiligt. Aus dem Tierversuch weiß man überdies, daß die Gabe von 5-HT6-Antisense-Oligonukleotiden ein Verhaltenssyndrom hervorruft, das dem von Dopamin-Agonisten entspricht. Weiterhin ist eine Überfunktion des dopaminergen Neurotransmitter­ systems bei der Schizophrenie (Dopamin-Hypothese der Schizophrenie) pathophysiologisch gesichert. Aber auch Dysfunktionen des Dopaminsystems bei verschiedenen Erkrankungsformen der Depression sind nachgewiesen. Von den etablierten oder auch neueren Therapeutika, die zur Behandlung dieser psychiatrischen Erkrankungen in der klinischen Praxis eingesetzt werden, binden zudem eine Vielzahl an den 5-HT6 Rezeptor. Hier sind insbesondere die atypischen Neuroleptika (z. B. Clozapin) und die trizyklischen Antidepressiva (z. B. Amitriptylin) zu nennen.
Darüberhinaus wurde in tierexperimentellen Untersuchungen festgestellt, daß 5-HT6 Rezeptoren im Gehirn die cholinerge Neurotransmission kontrollieren. Cholinergika werden bei Erkrankungen mit Gedächtnisstörungen wie etwa der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt.
Aus diesen Gründen kann auf eine Beteiligung des 5-HT6 Rezeptors bei psychiatrischen und neurologischen Erkrankungen wie vorzugsweise Schizophrenie, Depression und Alzheimer geschlossen werden.
Deshalb eignen sich die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze als therapeutische Wirkstoffe für Erkrankungen des Zentralnervensystems. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate eignen sich besonders zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen (B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 268, 1403-1410), Depressionen (D. R. Sibley et al., MoL. Pharmacol. 1993, 43, 320-327), neurologischen Störungen (A. Bourson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995 274, 173-180), Gedächtnisstörungen, der Parkinson'schen Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimer'schen Krankheit, der Huntington'schen Krankheit (A. J. Sleight et al., Neurotransmissions 1995, 11, 1-5), Bulimie, nervöser Anorexie oder anderen Eßstörungen, Zwangshandlungen oder des prämenstruellen Syndroms.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe für Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Gegenstand der Erfindung sind auch neue Verbindungen der Formel Ia oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel Ib oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel Ic oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel Id oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel Ie oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. Z oder A gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R1, R2, Z, Z1, Z2 und n die bei den Formeln I bis VII angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl oder Hexyl. Besonders bevorzugt ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.
Alkenyl steht vorzugsweise für Allyl, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.- Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl. Besonders bevorzugt für Alkenyl ist Allyl.
Ar bedeutet vorzugsweise durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, wobei Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2 bedeuten kann.
Ar bedeutet daher bevorzugt Phenyl, o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p- Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p- Aminophenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)phenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-, p-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m-, p- (Trifluormethoxy)phenyl, o-, m-, p-(Trifluormethylsulfanyl)phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-lodphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl, 5-Fluor-2- methylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 2,4,5-Trimethylphenyl. Besonders bevorzugt für Ar ist Phenyl, o- oder p-Methylphenyl, p-tert.- Butylphenyl; o- oder m-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m- oder p- (Trifluormethoxy)phenyl, p-(Trifluormethylsulfanyl)phenyl, p-Fluorphenyl, o- oder p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m-Iodphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl oder 2,4- Dichlorphenyl.
Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl besonders bevorzugt ist.
In -(CH2)-Ar hat Ar eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen, wobei n 1 oder 2 sein kann. Besonders bevorzugt für -(CH2)n-Ar ist Benzyl, 4-Methoxyphenylethyl, 3-Methoxyphenylethyl, 2-Methdxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Ethoxybenzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-tert.-Butylbenzyl, 2-(Trifluormethyl)benzyl, 3-(Trifluormethyl)benzyl, 4-Fluorbenzyl, 3- Iodbenzyl, 4-(Trifluormethoxy)benzyl, 3-(Trifluormethoxy)benzyl oder 4-(Trifluormethylsulfanyl)benzyl.
In -(CH2)n-OA hat A eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen, wobei n 1, 2, 3 oder 4 sein kann. Besonders bevorzugt für -(CH2)n-OA ist Methoxypropyl oder Methoxyethyl.
In -(CH2)n-NA2 hat A eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen, wobei n 2, 3 oder 4 sein kann. Besonders bevorzugt für -(CH2)n-NA2 ist (Dimethylamino)propyl oder (Dimethylamino)ethyl.
Hal bedeutet vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Z, Z1 oder Z2 bedeuten jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2, wobei A und Hal eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt für Z in Formel I ist H, Methyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Ethoxy oder Methoxy. Besonders bevorzugt ist Z1 H oder Chlor. Besonders bevorzugt ist Z2 H.
n ist vorzugsweise 1, 2, 3 oder 4, besonders bevorzugt 1, 2 oder 3.
R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-OA, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2 oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen, wobei A, Ar, Alkenyl, Cycloalkyl und n eine der zuvor angegebenen bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen haben.
Ferner bedeuten R1 und R2 zusammen auch einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen.
R1 und R2 zusammen bedeuten vorzugsweise Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4-imidazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Perhydro-azepinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder-4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan- 2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl oder 1-, 2- oder 3- Piperazinyl. Besonders bevorzugt für R1 und R2 zusammen ist Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Morpholin-4- yl.
Die Verbindungen der Formel I umfassen folgende Gruppen:
  • a) Verbindungen der Formel Ia
    worin
    R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)n-Ar oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen,
    R1 und R2 zusammen auch einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen,
    Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, NH2, NHA oder NA2,
    A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
    Ar durch Z mono- oder disubstituiertes Phenyl,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 1 oder 2,
    oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate;
  • b) Verbindungen der Formel Ib
    worin
    Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH NHA oder NA2,
    A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
    Ar durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 1, 2 oder 3 bedeutet
    oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate;
  • c) Verbindungen der Formel Ic
    worin
    Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2,
    A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
    Ar durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
    Hal F, Cl, Br oder I bedeutet
    oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate;
  • d) Verbindungen der Formel Id
    worin
    Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2,
    A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
    Ar durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
    oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate oder
  • e) Verbindungen der Formel Ie
    worin
    R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-OA, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2 oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen,
    R1 und R2 zusammen auch einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen,
    Z oder Z1 jeweils unabhängig voneinander A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2,
    A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
    Ar durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
    Hal F, Cl, Br oder I,
    n 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
    oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
Für den Gegenstand der Erfindung, der therapeutischen Wirkstoffe der Formel I, insbesondere der Formel Ia oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, der Verwendung der Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Ia oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe oder der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, die der Formel Ia entsprechen und in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Iaa bis Iac ausgedrückt werden, die der Formel Ia entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel Ia angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Iaa
R1 und R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, -(CH2)n-Ar oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen,
Z H, A oder Hal;
Alkenyl Allyl;
Ar Phenyl, o- oder p-Methylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, o- oder m-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m- oder p- (Trifluormethoxy)phenyl, p-(Trifluormethylsulfanyl)phenyl, p- Fluorphenyl, o- oder p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m- Iodphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, 5- Fluor-2-methylphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl und
-(CH2)n-Ar Benzyl, 4-Methoxyphenylethyl, 3-Methoxyphenylethyl, 2-Methoxybenzyl, 3-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2-Ethoxybenzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-tert.- Butylbenzyl, 2-(Trifluormethyl)benzyl, 3-(Trifluormethyl)benzyl, 4-Fluorbenzyl, 3-Iodbenzyl, 4-(Trifluormethoxy)benzyl, 3-(Trifluormethoxy)benzyl oder 4-(Trifluormethylsulfanyl)benzyl bedeuten;
in Iab
R1 und R2 in Formel I zusammen Piperidin-1-yl oder Piperazin-1-yl;
Z H, A oder Hal und
Ar Phenyl, o- oder p-Methylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, o- oder m-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m- oder p- (Trifluormethoxy)phenyl, p-(Trifluormethylsulfanyl)phenyl, p- Fluorphenyl, o- oder p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m- Iodphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, 5- Fluor-2-methylphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl bedeuten
oder
in Iac
R1 und R2 in Formel I zusammen Morpholin-4-yl;
Z H, A oder Hal und
Ar Phenyl, o- oder p-Methylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, o- oder m-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m- oder p- (Trifluormethoxy)phenyl, p-(Trifluormethylsulfanyl)phenyl, p- Fluorphenyl, o- oder p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m- Iodphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, 5- Fluor-2-methylphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl bedeuten.
In Bezug auf Formel Ia sind die folgenden bekannten Verbindungen für eine Verwendung nach Anspruch 1 besonders bevorzugt:
Dimethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
Benzyl-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
Methyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
Benzyl-[4-(4-chlor-benzensulfonyl)-2-(2,4-dichlor-phenyl)-oxazol-5-yl]- amin;
(4-Benzensulfonyl-2-m-tolyl-oxazol-5-yl)-benzylamin;
[4-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-methylamin;
Benzyl-[4-(4-chlor-benzensulfonyl)-2-(2-chlor-phenyl)-oxazol-5-yl]-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichlor-phenyl)-oxazol-5-yl]-benzylamin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichlor-phenyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
1-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-piperidin;
1-[4-Benzensuffonyl-2-(2,4-dichlor-phenyl)-oxazol-5-yl]-piperidin;
1-[4-Benzensulfonyl-2-(2-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-piperidin;
4-[4-(Toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-phenyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-(4-bromphenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-m-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl) Z-(4-methoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-phenyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
Allyl-(4-benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-amin;
4-[4-Benzensulfonyl-2-(2-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin;
(4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-dimethylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-m-tolyl-oxazol-5-yl)-dimethylamin;
Benzyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin und
Benzyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-oxazol-5-yl]-amin.
Bevorzugte neue Verbindungen der Formel Ia sind die folgenden Verbindungen, deren Herstellung in den Beispielen 1 bis 7 beschrieben ist:
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-methylamin;
[4-Benzensulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-methylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-benzylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-propylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-methoxybenzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-methylbenzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-fluorbenzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-methoxybenzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-methylbenzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-trifluoromethoxybenzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-[2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-trifluoromethoxybenzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-tert-butylbenzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-(trifluoromethyl)benzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-(trifluoromethyl)benzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-(trifluoromethylsulfanyl)benzyl)- amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-ethoxybenzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-(trifluoromethoxy)benzyl)-amin;
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-methyl-amin;
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-propyl-amin;
Benzyl-[4-(4-brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(4-fluorbenzyl)-amin;
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(2-methoxybenzyl)-amin;
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-[2-(4-methoxyphenyl)- ethyl]-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-propyl-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-benzyl-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-(4-fluorbenzyl)- amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-(4-methoxy­ benzyl)-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-[2-(4-methoxy­ phenyl)-ethyl]-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-y1]-[2-(4-methoxy­ phenyl)-ethyl]-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-(2-methoxy­ benzyl)-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-iod-benzyl)-amin;
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-methyl­ amin;
Benzyl-[4-(4-brombenzensulfonyl)-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]- amin;
1-[4-Benzensulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-piperazin;
(4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-methyl-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-benzyl-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-(4-fluorbenzyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-ethyl-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-ethyl-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-ethoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin;
[4-Benzensuffonyl-2-(2-ethoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-ethyl-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-isopropyl-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-methoxy-benzyl)-amin;
1-(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-piperazin;
(4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-ethyl-amin;
Methyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
Ethyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
Methyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
Ethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
[2-(2-Ethoxy-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin;
[2-(2-Ethoxy-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-ethyl-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin und
[4-Benzensulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-ethyl-amin.
In bezug auf Formel Iaa sind die zuvor genannten neuen Verbindungen der Formel Ia ohne die beiden Piperazinderivate
1-[4-Benzensulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-piperazin und
1-(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-piperazin sowie die
folgenden bekannten Verbindungen für die Anwendung als therapeutische Wirkstoffe bevorzugt:
Dimethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
Benzyl-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
Methyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
Benzyl-[4-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(2,4-dichlor-phenyl)-oxazol-5-yl]- amin;
(4-Benzensulfonyl-2-m-tolyl-oxazol-5-yl)-benzylamin;
[4-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-dimethylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-methylamin;
Benzyl-[4-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(2-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichlor-phenyl)-oxazol-5-yl]-benzylamin;
Allyl-(4-benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-dimethylamin;
(4-Benzensulfonyl-2-m-tolyl-oxazol-5-yl)-dimethylamin;
Benzyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
Benzyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-m-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichlor-phenyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin und
[4-Benzensulfonyl-2-(2-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-dimethylamin.
In bezug auf Formel Iab sind die folgenden bekannten und neuen Verbindungen für die Anwendung als therapeutische Wirkstoffe bevorzugt:
1-[4-Benzensulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-piperazin;
1-(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-piperazin;
1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-piperidin;
1-[4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichlor-phenyl)-oxazol-5-yl]-piperidin und
1-[4-Benzensulfonyl-2-(2-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-piperidin.
In bezug auf Formel lac sind die folgenden bekannten Verbindungen für die Anwendung als therapeutische Wirkstoffe bevorzugt:
4-[4-(Toluen-4-sulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-p-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Chlorbenzensulfonyl)-2-phenyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-(4-bromphenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-m-tolyl-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-Benzensulfonyl-2-(2-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin;
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-(4-methoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-morpholin und
4-[4-(4-Benzensulfonyl)-2-phenyl-oxazol-5-yl]-morpholin.
Für den Gegenstandier Erfindung, der neuen Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Ib oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sowie der Verwendung der Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Ib oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe oder der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, die der Formel Ib entsprechen und in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Iba und lbb ausgedrückt werden, die der Formel Ib entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel Ib angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Iba
Z H, A oder Hal bedeutet oder
in Ibb
Z H, A oder Hal und
Ar Phenyl, o- oder p-Methylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, o- oder m-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m- oder p- (Trifluormethoxy)phenyl, p-(Trifluormethylsulfanyl)phenyl, p- Fluorphenyl, o- oder p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m- Iodphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, 5- Fluor-2-methylphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel Ib sind:
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-methoxypropyl)-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-methoxyethyl)-amin;
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(2-methoxyethyl)-amin oder
[4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-(2-methoxy­ ethyl)-amin.
Für den Gegenstand der Erfindung, der neuen Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Ic oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sowie der Verwendung der Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Ic oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe oder der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, die der Formel Ic entsprechen und in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ica und Icb ausgedrückt werden, die der Formel Ic entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel Ic angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ica
Z H, A oder Hal bedeutet;
in Icb
Z H, A oder Hal und
Ar Phenyl, o- oder p-Methylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, o- oder m-(Trifluormethyl)phenyl, d-, m- oder p- (Trifluormethoxy)phenyl, p-(Trifluormethylsulfanyl)phenyl, p- Fluorphenyl, o- oder p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m- Iodphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, 5- Fluor-2-methylphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel Ic sind:
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-cyclopropyl-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-cyclopentyl-amin;
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-cyclobutylamin;
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-cyclopropyl-amin;
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-cyclopentyl-amin;
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-cyclohexylamin;
[4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluoromethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-cyclopropyl­ amin oder
[4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-cyclopropyl­ amin.
Für den Gegenstand der Erfindung, der neuen Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Id oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sowie der Verwendung der Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Id oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe oder der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, die der Formel Id entsprechen und in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln lda und Idb ausgedrückt werden, die der Formel Id entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel Id angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ida
Z H, A oder Hal bedeutet oder
in Idb
Z H, A oder Hal und
Ar Phenyl, o- oder p-Methylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, o- oder m-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m- oder p- (Trifluormethoxy)phenyl, p-(Trifluormethylsulfanyl)phenyl, p- Fluorphenyl, o- oder p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m- Iodphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, 5- Fluor-2-methylphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel Id sind:
N'-[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-N,N-dimethylethan-1,2- diamin;
N'-(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-N,N-dimethyl-propan-1,3-diamin;
N'-[4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-N,N-dimethyl­ propan-1,3-diamin oder
N'-[4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-N,N-dimethyl­ propan-1,3-diamin.
Für den Gegenstand der Erfindung, der neuen Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Ie oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate sowie der Verwendung der Verbindungen der Formel I, insbesoödere der Formel Ie oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe oder der Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I bevorzugt, die der Formel Ie entsprechen und in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln lea bis Iec ausgedrückt werden, die der Formel Ie entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel Ie angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Iea
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-OA, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, oder -(CH2)n-NAZ bedeutet;
in Ieb
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-OA oder -(CH2)n-NA2 und
Ar Phenyl, o- oder p-Methylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, o- oder m-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m- oder p- (Trifluormethoxy)phenyl, p-(Trifluormethylsulfanyl)phenyl, p- Fluorphenyl, o- oder p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m- Iodphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, 5- Fluor-2-methylphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl bedeuten;
in Iec
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-OA oder -(CH2)n-NA2,
Z, Z1 jeweils Hal und
Ar Phenyl, o- oder p-Methylphenyl, p-tert.-Butylphenyl, o- oder m-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m- oder p- (Trifluormethoxy)phenyl, p-(Trifluormethylsulfanyl)phenyl, p- Fluorphenyl, o- oder p-Chlorphenyl, p-Bromphenyl, m- Iodphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-Ethoxyphenyl, 5- Fluor-2-methylphenyl oder 2,4-Dichlorphenyl bedeuten.
Bevorzugte Verbindungen der Formel Ie sind:
[4-(3,4-(Dichlor)benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-methyl-amin;
[4-(3,4-(Dichlor)benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-propyl-amin;
[4-(3,4-(Dichlor)benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(2-methoxyethyl)- amin;
Benzyl-[4-(3,4-(dichlor)benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
[4-(3,4-(Dichlor)benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(4-fluorbenzyl)-amin;
[4-(3,4-(Dichlor)benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(2-methoxybenzyl)- amin;
[4-(3,4-(Dichlor)benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-[2-(4-methoxy­ phenyl)-ethyl]-amin;
Cyclopropyl-[4-(3,4-(dichlor)benzensulfonyl)-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)- oxazol-5-yl]-amin;
[4-(3,4-(Dichlor)benzensulfonyl)-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-(3- methylbenzyl)-amin;
[4-(2,5-(Dichlor)benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-methyl-amin;
Benzyl-[4-(2,5-(dichlor)benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
[4-(2,5-(Dichlor)benzensulfonyl)-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]- methyl-amin;
Benzyl-[4-(2,5-(dichlor)benzensulfonyl)-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol- 5-yl]-amin oder
[4-(2,5-(Dichlor)benzensulfonyl)-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-(4- fluorbenzyl)-amin.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der folgenden Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe
  • a) Dimethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin,
  • b) [2-(2,4-Dichlor-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]- dimethylamin,
  • c) Benzyl-[4-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(2-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]- amin,
  • d) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-methylamin,
  • e) Benzyl-[2-(2,4-dichlor-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5- yl]-amin,
  • f) [4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichlor-phenyl)-oxazol-5-yl]-benzylamin,
  • g) [4-Benzensulfonyl-2-(2,4-dichlor-phenyl)-oxazol-5-yl]- dimethylamin,
  • h) Allyl-(4-benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-amin,
  • i) [4-Benzensulfonyl-2-(4-fluor-phenyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin,
  • j) (4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-methyl-amin oder
  • k) [4-Benzensulfonyl-2-(2-ethoxyphenyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin
oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe gegen Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Die Verbindungen der Formel I, insbesondere der Formel Ia, sind zum Teil kommerziell erhältlich oder können nach folgendem Syntheseschema synthetisiert werden (vgl. dazu V. A. Chervonyi et al., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 1991, 57(4). 415-418 oder V. A. Chervonyi et al., Zh. Org. Khim. 1988w 24(2), 453-4 entsprechend V. A. Chervonyi et al., J. Org. Chem. USSR (engl. transl.) 1988, 24, 401).
Synthesechema
In dem zuvor gezeigten Syntheseschema wird das Edukt der Formel II mit Trichloracetat zur Verbindung III umgesetzt. Die Umsetzung mit Thionylchlorid und anschließend mit dem Natriumsulfinat der Formel V erzeugt ein Arylvinylsulfon der Formel VI, das durch Umsetzung mit einem Amin der Formel VII zu den Sulfonyloxazolaminen der Formel I cyclisiert. Die Substituenten Ar, Z, R1 und R2 der Formeln II bis VII haben hierbei bevorzugte oder besonders bevorzugte Bedeutungen wie zuvor angegeben.
Die geeigneten Reaktionsbedingungen der genannten Umsetzungen aus dem Syntheseschema sind aus den Literaturzitaten V. A. Chervonyi et al., Ukr. Khim. Zh. (Russ. Ed.) 1991, 57(4), 415-418 oder V. A. Chervonyi et al., Zh. Org. Khim. 1988, 24(2), 453-4 entsprechend V. A. Chervonyi et al., J. Org. Chem. USSR (engl. transl.) 1988, 24, 401 oder aus Standard­ werken wie z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg- Thieme-Verlag, Stuttgart bekannt. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die neuen Verbindungen der Formeln Ib bis Ie können analog zu dem vorherigen Syntheseschema hergestellt werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ib bis Ie sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib eine Verbindung der Formel VIa
    worin Z und Ar eine der zuvor in Formel Ib beschriebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel VIIb
    H2 N-(CH2)n-OA VIIb,
    worin A und n eine der zuvor in Formel Ib beschriebenen Bedeutungen haben, umsetzt;
    oder
  • b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic eine Verbindung der Formel VIa
    worin Z und Ar eine der zuvor in Formel Ic beschriebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel VIIc
    H2N-Cycloalkyl VIIc,
    worin Cycloalkyl eine der zuvor in Formel Ic beschriebenen Bedeutungen hat, umsetzt; oder
  • c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Id eine Verbindung der Formel VIa
    worin Z und Ar eine der zuvor in Formel Id beschriebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel VIId
    H2N-(CH2)n-NA2 VIId,
    worin A und n eine der zuvor in Formel Id beschriebenen Bedeutungen haben, umsetzt; oder
  • d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ie zunächst eine Verbindung der Formel IV
    worin Ar eine der zuvor in Formel Ie beschriebenen Bedeutungen hat mit einer Verbindung der Formel Ve
    worin Z und Z1 eine der zuvor in Formel Ie beschriebenen Bedeutungen haben, umsetzt und das resultierende Kupplungsprodukt VIe
    worin Ar, Z und Z1 eine der zuvor in Formel Ie beschriebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der Formel VII
    HNR1R2 VII,
    worin R1 und R2 eine der zuvor in Formel Ie beschriebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt;
    und/oder eine Base oder Säure der Formeln Ia bis Ie in eines ihrer Salze umwandelt.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Die Bindung der Verbindungen der Formel I an 5-HT6 Rezeptoren wurde wie folgt bestimmt:
Die zu testenden Substanzen wurden in DMSO mit einer Konzentration von 1 mM gelöst und mit Testpuffer (20 mM HEPES, 0.1% Ascorbinsäure, mit NaOH eingestellt auf pH 7.4) auf die gewünschten Konzentrationen verdünnt (0.1 nM bis 10 µM).
20 µl der jeweiligen Substanzlösung wurden mit 80 µl 3H-LSD-Lösung (TRK-1041, Amersham Pharmacia, Freiburg, spez. Akt. 80-90 Cl/mMol, 1 nM im Ansatz) und 100 µl Membransuspension (5-HT6 Rezeptoren, RB- HS6, Fa. Biotrend, Köln, 25-30 µg Protein) eine Stunde bei 37°C inkubiert. Das Reaktionsgemisch wurde über GFB-Filter (Whatman), die eine Stunde mit 0.1%-iger wässriger Polyethylenimin-Lösung vorbehandelt waren, gefiltert. Die Filter wurden 3 mal mit 3 ml Testpuffer gewaschen, in Minivials überführt und nach Zugabe von Ultima Gold (Packard, Frankfurt) im Flüssigszintillationszätiler die Radioaktivität bestimmt. Die Auswertung und IC50-Bestimmung erfolgte mittels eigener Programme in RS1 (BBN Software Corporation).
Die Verbindungen der Formel I besitzen eine selektive Affinität zu 5-HT6 Rezeptoren mit einer Inhibierungskonstante IC50 von kleiner 4 µmol/I.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, Depressionen, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, der Parkinson'schen Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimer'schen Krankheit, der Huntington'schen Krankheit, Bulimie, nervöser Anorexie oder anderen Eßstörungen, Zwangshandlungen oder des prämenstruellen Syndroms.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze oder Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate können zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in der Dosierung vorzugsweise zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungs­ geschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt duch Chromatographie an Kieselgel, durch präparative HPLC und/oder durch Kristallisation. F. bedeutet Schmelzpunkt.
Beispiel 1
0,5 mol 4-Fluorbenzamid werden in 100 ml Toluol suspendiert und nach Zusatz von 0,625 mol (92,2 g) Chloral (Trichloracetaldehyd) 1 Std. bei 110° erhitzt. Nach dem Erkalten wird das kristalline Reaktionsprodukt 4-Fluor-N- (2,2,2-trichlor-1-hydroxy-ethyl)benzamid abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet (F. 131-133°). 0,2 mol 4-Fluor-N- (2,2,2-trichlor-1-hydroxy-ethyl)benzamid werden in Toluol suspendiert und mit 0,3 mol Thionylchlorid bei 100° unter Feuchtigkeitsausschluß erhitzt. Überschüssiges Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält 4-Fluor-N-(1,2,2,2-tetrachlorethyl)benzamid (F. 123-125°). 0.01 mol 4-Fluor-N-(1,2,2,2-tetrachlorethyl)benzamid, 0,01 mol Natriumbenzol­ sulfinat und 20 ml wasserfreies Acetonitril werden 2,5 Std. bei Siedetemperatur erhitzt. Das entstehende Natriumchlorid wird abfiltriert und mit heißem Acetonitril nachgewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der entstehende Rückstand mit Essigsäureethylester über eine Kieselgelsäule filtriert. Man erhält 1,5 g N-(1-Benzensulfonyl-2,2-dichlor­ vinyl)-4-fluor-benzamid (F. 160-164°).
0,75 g N-(1-Benzensullonyl-2,2-dichlorvinyl)-4-fluor-benzamid werden in 40 ml THF gelöst und bei Raumtremperatur 5,5 ml 2,2 molare Methylaminlösung eingerührt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung abfiltriert, eingedampft und mit Isopropanol aufgenommen. Aus dem Isopropanol kristallisieren 100 mg [4- Benzensulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-methylamin (F. 190°).
Analog erhält man durch Umsetzung von N-(1-Benzensulfonyl-2,2-dichlor­ vinyl)-4-fluor-benzamid mit Piperazin
1-[4-Benzensulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-piperazin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 4- Chlorbenzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit Methylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-methylamin
und mit Ethylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-ethylamin.
Beispiel 2
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- Methylbenzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit Benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyt-oxazol-5-yl)-benzylamin;
mit Propylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-propylamin;
mit 2-(4-Methoxy-phenyl)-ethylamin (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-[2-(4-methoxyphenyl)- ethyl]-amin;
mit (2-Methoxy)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-methoxybenzyl)-amin; F. 131-134°;
mit (3-Methyl)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-methylbenzyl)-amin;
mit (4-Fluor)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-fluorbenzyl)-amin;
mit (3-Methoxy)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-methoxybenzyl)-amin;
mit (2-Methyl)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-methylbenzyl)-amin;
mit (4-Trifluormethoxy)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-trifluormethoxybenzyl)- amin;
mit 2-(3-Methoxy-phenyl)-ethylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-[2-(3-methoxyphenyl)- ethyl]-amin;
mit (3-Trifluormethoxy)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-trifluormethoxybenzyl)- amin;
mit (4-tert.-Butyl)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-tert.-butylbenzyl)-amin; mit (3-Trifluormethyl)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-trifluormethylbenzyl)- amin;
mit (2-Trifluormethyl)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-trifluormethylbenzyl)- amin;
mit (4-Trifluormethylsulfanyl)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-(trifluormethylsulfanyl)- benzyl)-amin;
mit (2-Ethoxy)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-ethoxybenzyl)-amin;
mit (2-Trifluormethoxy)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-trifluormethoxybenzyl)- amin;
mit (3-Iod)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-iodbenzyl)-amin;
mit Ethylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-ethylamin; F. 167.7°;
mit Isopropylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-isopropylamin;
mit (4-Methoxy)benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-methoxybenzyl)-amin
und mit Piperazin
1-(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-piperazin;
Beispiel 3
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- Methylbenzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(4-brombenzol)sulfinat und
mit Methylamin
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-methylamin;
mit Propylamin
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-propylamin;
mit Benzylamin
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-benzylamin; F. 161-161.5°;
mit (4-Fluor)benzylamin
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(4-fluorbenzyl)- amin;
mit (2-Methoxy)benzylamin
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(2- methoxybenzyl)-amin und
mit 2-(4-Methoxy-phenylethyl)amin
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-amin.
Analog erhält man durch stufenweise Umsetzung von 5-Fluor-2- methylbenzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(4-brombenzol)sulfinat und
mit Methylamin
[4-(4-Brom-benzensulfonyl)-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5- yl]-methylamin
und mit Benzylamin
[4-(4-Brom-benzensulfonyl)-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5- yl]-benzylamin.
Beispiel 4
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- (Trifluormethyl)benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit Methylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5-yl]- methylamin; F. 146-146.5°;
mit Propylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5-yl]- propylamin;
mit Benzylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5-yl]- benzylylamin;
mit (4-Fluor)benzylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-(4- fluorbenzyl)-amin; F. 145.5-146°;
mit (4-Methoxy)benzylamin [4-Benzensulfonyl-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-(4- methoxybenzyl)-amin; F. 146.5-147°;
mit 2-(4-Methoxy-phenylethyl)amin
[4-Benzensulfonyl-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-amin und
mit Ethylamin [4-Benzensulfonyl-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5-yl]- ethylamin; F. 136.5-137°.
Beispiel 5
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 5-Fluor- 2-methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit 2-(4-Methoxy-phenylethyl)amin
[4-Benzensuifonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-amin;
mit (2-Methoxy)benzylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-(2- methoxybenzyl)-amin; F. 127-128° und
mit Methylamin
(4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl)- methylamin; F. 160.5-161.2° (Zersetzung).
Beispiel 6
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von Benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit Methylamin
(4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-methylamin; F. 171.5° (Zersetzung);
mit Benzylamin
(4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-benzylamin;
mit (4-Fluor)benzylamin
[4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl]-(4-fluorbenzyl)-amin und
mit Ethylamin
(4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-ethylamin; F. 169.5-170.5°.
Beispiel 7
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von Benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(4-methylbenzol)sulfinat und
mit Methylamin
Methyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin; F. 173° (Zersetzung) und
mit Ethylamin
Ethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin; F. 197° (Zersetzung).
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- Methylbenzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(4-methyl­ benzol)sulfinat und
mit Methylamin
Methyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-amin und
mit Ethylamin
Ethyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-amin; F. 172.5° (Zersetzung).
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- Ethoxybenzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(4-methyl­ benzol)sulfinat und
mit Methylamin
[2-(2-Ethoxy-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-methylamin; F. 136° (Zersetzung) und
mit Ethylamin
[2-(2-Ethoxy-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-ethylamin; F. 147-148°.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- Ethoxybenzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit Methylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(2-ethoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-methylamin; F. 130° (Zersetzung) und
mit Ethylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(2-ethoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-ethylamin; F. 144° (Zersetzung).
Beispiel 8
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- Methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(3,4-dichlor­ benzol)sulflnat und
mit Methylamin
[4-(3,4-Dichlor-benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-methylamin;
mit Propylamin
[4-(3,4-Dichlor-benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-propylamin;
mit Benzylamin
[4-(3,4-Dichlor-benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-benzylamin;
mit (4-Fluor)benzylamin
[4-(3,4-Dichlor-benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(4- fluorbenzyl)-amin;
mit Cyclopropylamin
Cyclopropyl-[4-(3,4-dichlor-benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]- amin;
mit 2-Methoxyethylamin
[4-(3,4-Dichlor-benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(2-methoxy­ ethyl)-amin;
mit (2-Methoxy)benzylamin
[4-(3,4-Dichlor-benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(2- methoxybenzyl)-amin und
mit 2-(4-Methoxy-phenylethyl)amin
[4-(3,4-Dichlor-benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-[2-(4- methoxyphenyl)ethyl]-amin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 5-Fluor- 2-methyl-benzamid mit, Chloral, Thionylchlorid, Natrium(3,4-dichlor­ benzol)sulfinat und
mit Cyclopropylamin
Cyclopropyl-[4-(3,4-dichlor-benzensulfonyl)-2-(5-fluor-2-methyl­ phenyl)-oxazol-5-yl]-amin und
mit (3-Methyl)benzylamin
[4-(3,4-Dichlor-benzensulfonyl)-2-[5-fluor-2-methyl-phenyl-oxazol-5- yl]-(3-methylbenzyl)-amin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- Methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(2,5-dichlor­ benzol)sulfinat und
mit Methylamin
[4-(2,5-Dichlor-benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-methylamin und
mit Benzylamin
[4-(2,5-Dichlor-benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-benzylamin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- (Trifluormethyl)benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(2,5-dichlor­ benzol)sulfinat und
mit Methylamin
[4-(2,5-Dichlor-benzensulfonyl)-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5- yl]-methylamin;
mit Benzylamin
[4-(2,5-Dichlor-benzensulfonyl)-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5- yl]-benzylamin und
mit (4-Fluor)benzylamin
[4-(2,5-Dichlor-benzensulfonyl)-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5- yl]-(4-fluorbenzyl)-amin.
Beispiel 9
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- Methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit 3-Methoxypropylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-methoxypropyl)-amin und
mit 2-Methoxyethylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-methoxy-ethyl)-amin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2- Methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(4-brombenzol)sulfinat und
mit 2-Methoxyethylamin
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(2-methoxy-ethyl)- amin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 5-Fluor- 2-methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit 2-Methoxyethylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(5-Fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-(2- methoxy-ethyl)-amin.
Beispiel 10
Analog zu Beispiel 1 efhält man durch stufenweise Umsetzung von 2-Methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit Cyclopropylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-cyclopropylamin;
mit Cyclopentylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-cyclopentylamin und
mit Cyclobutylamin
(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-cyclobutylamin; F. 168.5-169°.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2-Methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(4-brombenzol)- sulfinat und
mit Cyclopropylamin
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-cyclopropylamin;
mit Cyclopentylamin
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-cyclopentylamin und
mit Cyclohexylamin
[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-cyclohexylamin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2-(Trifluormethyl)benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzol­ sulfinat und
mit Cyclopropylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5-yl]- cyclopropylamin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 5-Fluor- 2-methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit Cyclopropylamin
[4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]- cyclopropylamin.
Beispiel 11
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2-Methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natrium(4- brombenzol)sulfinat und
mit N1,N1-Dimethyl-ethan-1,2-diamin
N'-[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-N,N-dimethyl­ ethan-1,2-diamin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2-(Trifluormethyl)benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzol­ sulfinat und
mit N1,N1-Dimethyl-propan-1,3-diamin
N'-[4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-oxazol-5- yl]-N,N-dimethyl-propan-1,3-diamin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 2-Methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit N1,N1-Dimethyl-propan-1,3-diamin
N'-[4-Benzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-N, N-dimethyl-propan- 1,3-diamin.
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch stufenweise Umsetzung von 5-Fluor- 2-methyl-benzamid mit Chloral, Thionylchlorid, Natriumbenzolsulfinat und
mit N1,N1-Dimethyl-propan-1,3-diamin
N'-[4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-N,N- dimethyl-propan-1,3-diamin.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium-chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 g Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel 6 Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 ml zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (14)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-OA, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2 oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen,
Z, Z1 oder Z2 jeweils unabhängig voneinander H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2, 3 oder 4,
oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe.
2. Verwendung der Verbindungen der Formel I als therapeutische Wirkstoffe.
3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe für Erkrankungen des Zentralnervensystems eingesetzt werden.
4. Verwendung nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen
  • a) Dimethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin,
  • b) [2-(2,4-Dichlor-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]- dimethylamin,
  • c) Benzyl-[4-(4-chlorbenzensulfonyl)-2-(2-chlorphenyl)-oxazol-5- yl]-amin,
  • d) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-methylamin,
  • e) Benzyl-[2-(2,4-dichlorphenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5- yl]-amin,
  • f) [4-Benzensulfonyl-2-(2,4-(dichlor)phenyl)-oxazol-5-yl]-benzylamin,
  • g) [4-Benzensulfonyl-2-(2,4-(dichlor)phenyl)-oxazol-5-yl]- dimethylamin,
  • h) Allyl-(4-benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-amin,
  • i) [4-Benzensulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin,
  • j) (4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-methyl-amin oder
  • k) [4-Benzensulfonyl-2-(2-ethoxyphenyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin
oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als therapeutische Wirkstoffe gegen Erkrankungen des Zentralnerven­ systems eingesetzt werden.
5. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
6. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Behandlung von Psychosen, Schizophrenie, manischen Depressionen, Depressionen, neurologischen Störungen, Gedächtnisstörungen, der Parkinson'schen Krankheit, der amyotrophen Lateralsklerose, der Alzheimer'schen Krankheit, der Huntington'schen Krankheit, Bulimie, nervöser Anorexie oder anderen Eßstörungen, Zwangshandlungen oder des prämenstruellen Syndroms.
7. Pharmazeutische Zubereitung zur Bekämpfung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
8. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze oder Solvate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform bringt.
9. 1) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-methylamin;
2) [4-Benzensulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-methylamin;
3) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-benzylamin;
4) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-propylamin;
5) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-[2-(4-methoxyphenyl)-ethyl]- amin;
6) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-methoxybenzyl)-amin;
7) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-methylbenzyl)-amin;
8) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-fluorbenzyl)-amin;
9) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-methoxybenzyl)-amin
10) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-methylbenzyl)-amin;
11) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-trifluoromethoxybenzyl)- amin;
12) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-[2-(3-methoxyphenyl)-ethyl]- amin;
13) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-trifluoromethoxybenzyl)- amin;
14) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-tert-butylbenzyl)-amin;
15) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-(trifluoromethyl)benzyl)- amin;
16) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-(trifluoromethyl)benzyl)- amin;
17) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-(trifluoromethyl­ sulfanyl)benzyl)-amin;
18) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(2-ethoxybenzyl)-amin;
19) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazoI-5-yl)-(2-(trifluoromethoxy)benzyl)- amin;
20) [4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-methyl-amin;
21) [4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-propyl-amin;
22) Benzyl-[4-(4-brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
23) [4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(4-fluorbenzyl)- amin;
24) [4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-(2-methoxybenzyl)- amin;
25) [4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-[2-(4- methoxyphenyl)-ethyl-amin;
26) [4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-methyl­ amin;
27) [4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-propyl­ amin;
28) [4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-benzyl­ amin;
29) [4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-(4- fluorbenzyl)-amin;
30) [4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-(4- methoxy-benzyl)-amin;
31) [4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-[2-(4- methoxy-phenyl)-ethyl]-amin;
32) [4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-[2-(4- methoxy-phenyl)-ethyl]-amin;
33) [4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-(2- methoxy-benzyl)-amin;
34) [4-Benzensulfonyl-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]-methyl­ amin;
35) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(3-iod-benzyl)-amin;
36) [4-(4-Brombenzensulfonyl)-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)-oxazol-5-yl]- methyl-amin;
37) Benzyl-[4-(4-brombenzensulfonyl)-2-(5-fluor-2-methyl-phenyl)- oxazol-5-yl]-amin;
38) 1-[4-Benzensulfonyl-2-(4-fluorphenyl)-oxazol-5-yl]-piperazin;
39) (4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-methyl-amin;
40) (4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-benzyl-amin;
41) (4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-(4-fluorbenzyl)-amin;
42) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-ethyl-amin;
43) [4-Benzensulfonyl-2-(2-(trifluormethyl)phenyl)-oxazol-5-yl]-ethyl­ amin;
44) [4-Benzensulfonyl-2-(2-ethoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin;
45) [4-Benzensulfonyl-2-(2-ethoxy-phenyl)-oxazol-5-yl]-ethyl-amin;
46) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-isopropyl-amin;
47) (4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-(4-methoxy-benzyl)-amin;
48) 1-(4-Benzensulfonyl-2-o-tolyl-oxazol-5-yl)-piperazin;
49) (4-Benzensulfonyl-2-phenyl-oxazol-5-yl)-ethyl-amin;
50) Methyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
51) Ethyl-[4-(toluen-4-sulfonyl)-2-o-tolyl-oxazol-5-yl]-amin;
52) Methyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
53) Ethyl-[2-phenyl-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-amin;
54) [2-(2-Ethoxy-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin;
55) [2-(2-Ethoxy-phenyl)-4-(toluen-4-sulfonyl)-oxazol-5-yl]-ethyl-amin;
56) [4-Benzensulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-methyl-amin und
57) [4-Benzensulfonyl-2-(4-chlorphenyl)-oxazol-5-yl]-ethyl-amin sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
10. Verbindungen der Formel Ib
worin
Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2 oder 3 bedeutet
oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
11. Verbindungen der Formel Ic
worin
Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I bedeutet
oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
12. Verbindungen der Formel Id
worin
Z H, A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
13. Verbindungen der Formel Ie
worin
R1, R2 jeweils unabhängig voneinander H, A, Cycloalkyl mit 3 bis 8 C-Atomen, -(CH2)n-Ar, -(CH2)n-OA, -(CH2)n-NH2, -(CH2)n-NHA, -(CH2)n-NA2 oder Alkenyl mit 2 bis 6 C-Atomen,
R1 und R2 zusammen auch einen einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen,
Z oder Z1 jeweils unabhängig voneinander A, CF3, NO2, Hal, OH, OA, OCF3, SCF3, NH2, NHA oder NA2,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,
Ar durch Z mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl,
Hal F, Cl, Br oder I,
n 1, 2, 3 oder 4 bedeutet
oder deren physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln Ib bis Ie sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib eine Verbindung der Formel VIa
    worin Z und Ar eine der zuvor in Formel Ib beschriebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel VIIb
    H2N-(CH2)n-OA VIIb,
    worin A und n eine der zuvor in Formel Ib beschriebenen Bedeutungen haben, umsetzt;
    oder
  • b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ic eine Verbindung der Formel VIa
    worin Z und Ar eine der zuvor in Formel Ic beschriebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel VIIc
    H2N-Cycloalkyl VIIc,
    worin Cycloalkyl eine der zuvor in Formel Ic beschriebenen Bedeutungen hat, umsetzt; oder
  • c) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Id eine Verbindung der Formel VIa
    worin Z und Ar eine der zuvor in Formel Id beschriebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel VIId
    H2N-(CH2)n-NA2 VIId,
    worin A und n eine der zuvor in Formel Id beschriebenen Bedeutungen haben, umsetzt; oder
  • d) zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ie zunächst eine Verbindung der Formel IV
    worin Ar eine der zuvor in Formel Ie beschriebenen Bedeutungen hat mit einer Verbindung der Formel Ve
    worin Z und Z1 eine der zuvor in Formel Ie beschriebenen Bedeutungen haben, umsetzt und das resultierende Kupplungsprodukt VIe
    worin Ar, Z und Z1 eine der zuvor in Formel Ie beschriebenen Bedeutungen haben,
    mit einer Verbindung der Formel VII
    HNR1R2 VII,
    worin R1 und R2 eine der zuvor in Formel Ie beschriebenen Bedeutungen haben,
    umsetzt;
    und/oder eine Base oder Säure der Formeln Ia bis Ie in eines ihrer Salze umwandelt.
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