FI65060C - Foerfarande foer framstaellning av 4-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidyl)etyl)fenyl)-bensamid-n-oxid som haemmar rytmstoerningar i hjaertat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidyl)etyl)fenyl)-bensamid-n-oxid som haemmar rytmstoerningar i hjaertat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65060C FI65060C FI811884A FI811884A FI65060C FI 65060 C FI65060 C FI 65060C FI 811884 A FI811884 A FI 811884A FI 811884 A FI811884 A FI 811884A FI 65060 C FI65060 C FI 65060C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxide
- piperidyl
- methyl
- phenyl
- ethyl
- Prior art date
Links
- -1 2- (2- (1-METHYL-2-PIPERIDYL) ETHYL) PHENYL Chemical class 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229960001142 encainide Drugs 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N encainide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 PJWPNDMDCLXCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VQGZPJBOFZRTLH-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-4-methoxy-N-[2-[2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethyl]phenyl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)N(O)C1=CC=CC=C1CCC1N(C)CCCC1 VQGZPJBOFZRTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000004776 neurological deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 206010047302 ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 65060
Menetelmä sydämen rytmihäiriöitä estävän 4-metoksi-N-/'2-^2-(l-metyyli-2-piperidyyli)etyyli7fenyyli7-bentsamidi-N-oksi-din valmistamiseksi 5 4-metoksi-N-/2-/2-(l-metyyli-2-piperidyyli)etyyli?fe- nyyli7~bentsamidi-N-oksidi on piperidiini-sarjän heterosyk-linen hiiliyhdiste, jossa on lisärengas ja jossa on typpi-atomi, joka on liittyneenä epäsuorasti piperidiini-renkaa-seen ionittoman sidoksen välityksellä, N-metyylipiperidii-10 ni-N-oksidi-johdannainen.
Enkainidi on sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä yhdiste, josta kirjallisuudessa käytetään myös nimitystä MJ 9067 (USAN and USP Dictionary of Drug Names 1980, sivu 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 15 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, Library of
Congress Catalog Card Nro 72-88571). Enkainidin rakennekaava on seuraava.
20 ^ CH9CH—-v .
__ I ^ * 'N
H CO -{ \ CONH _VV"S\ CH3 V-V \W/ 25 - '-'
Seuraavat julkaisut kuvaavat enkainidin kemiallista synteesiä ja sen sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäiseviä omi-30 naisuuksia eläimillä.
Dykstra, S.J. ym., J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973) .
Stanley J. Dykstra ja Joseph L. Minielli, U.S.-patentti 3 931 195, patentoitu tammikuun 6. päivänä 1976.
35 Byrne, J.E. ym., J. Pharmacology and Experimental
Therapeutics, 200, 147-154 (1977).
2 65060
Keksinnön kohteena on menetelmä sydämen rytmihäiriöitä estävän 4-metoksi-N-/2-/2-(l-metyyli-2-piperidyyli)etyy-li7fenyylI/-bentsamidi-N-oksidin valmistamiseksi, jonka rakennekaava on seuraava 5 , 2 / \ / \ Γ° 10 H3c0 -^O/' ~ C0NH ‘ \0/ 083 15 Tämä aine on parannettu sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä aine. Ouabainilla koiralle aiheutetun kammioperäisen tiheälyöntisyyden (Byrne ym., viite mainittu edellä) osalta sen vaikutus on verrattavissa kinidiinin vaikutukseen, vaikutuksen ollessa jonkin verran vähäisempi kuin enkaini-20 din. Täten se on huomattavan tehokas sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä aine ja se on lisääntyneen vesiliuokoisuu-den ja alentuneen toksisuuden vuoksi enkainidia edullisempi.
Enkainidin liukoisuus veteen on verraten vähäinen ja siitä on vaikea muodostaa farmaseuttisia tabletteja. Sen 25 hydrokloridisuolan Huokoisuus veteen on emäkseen verrattuna parempi, eikä sen formulointi tuota vaikeuksia, mutta se on katkeran makuinen. Keksinnön mukainen aine edustaa parannusta enkainidiin ja sen hydrokloridisuolaan verrattuna sikäli, että se on erittäin vesiliuokoinen ja sen toksisuus on 30 oleellisesti vähäisempi. Enkainidin ja enkainidi-N-oksidin ominaisuuksien vertailu on esitetty seuraavassa taulukossa.
3 65060
Ominaisuus Enkainidi Enkainidi-N- _ _ oksidi_
Vesiliukoisuus 46,3 mg/ml 833 mg/ml (hydrokloridisuo-la, 205 mg/ml) 5 Toksisuus ALD^q^ 50-100 mg/kg 500-1000 mg/kg ATD^q^ 5-10 mg/kg 62,5-12 5 mg/kg (2)
Koiralla i.v. ei vaikutusta 10 1 mg/kg tappava 10 mg/kg ei vaikutusta annoksena 1 mg/Kg ja 10 mg/kg
Sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä vaikutus 15 Koiralla,^i.v. 2,43 mg/kg 8,25 mg/kg (keskiarvo 8:11a (keskiarvo 2:11a koiralla) koiralla)
Hiirellä, ^i.p. EDr. 7,1-15 mg/kg inaktiivinen annoksena 31,3 mg/kg 20 (l) Kahdelle hiirelle annetaan suun kautta erilaisin annoksin 5 mg/kg - 2000 mg/kg kumpaakin; ALD^q on likimääräinen pienin annos, jolloin ilmaantuu merkkejä fysiologisesta tai neurologisesta vajauksesta.
(2) Nukutettuja koiria käsiteltiin ensin annoksella 25 1 mg/kg ja sitten annoksella 10 mg/kg; tarkkail tiin vaikutuksia verenpaineeseen, hengitykseen ja tassujen lämpötilaan.
(3) Nukutetut koirat,joiden rinta avattu, indusoitu ouabainilla (Byrne, J.E. ym., viite mainittu 30 edellä).
(4) Kammioperäisen sykinnän epäsäännöllisyys aiheutettu hiirille antamalla niiden hengittää kloroformia, 10 eläintä annosta kohden (Lawvon, J.W., J. Pharmacol. Exp. Therap. 160, 22 (1968).
4 65060
Enkainidi-N-oksidia voidaan valmistaa ntllä tahansa lukuisista tunnetuista menetelmistä, joita käytetään yleisesti N-oksidien valmistamiseen tertiäärisiä amiineja hapettamalla. Seuraava menetelmä edustaa tyypillis-5 tä suoritusmuotoa.
Menetelmä. - Liuoksen, jossa oli 10,58 g (0,03 moolia) enkainidia 79,5 ml:ssa metanolia ja 26,5 ml (0,3 moolia) 30-%:tista vetyperoksidia, annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa kolme päivää.
10 Sen jälkeen ylimääräinen vetyperoksidi tuhottiin lisäämällä reaktioliuos tiputtamalla sekoitettuun platinamus-tan suspensioon, jota oli valmistettu hydraamalla 300 mg platinaoksidia 100 mlrssa 50-%:tista etanolin vesiliuosta. Sen jälkeen platina poistettiin suodattamalla ja suo-15 dos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 11,84 g vaaleanruskeata lasimaista kiinteätä ainetta. Raakatuote kromatografoitiin aluminiumoksidi-kolonnis-sa (4,5 x 50 cm, Fisher A-540). Kehittämällä heti aseto-nitriilillä poistui 0,17 g reagoimatonta enkainidia, ja 20 kehittämällä sen jälkeen metanolilla saatiin enkaitiidi-N-oksidia. Metanolieluaatista saatiin vakuumissa suoritet-tun liuottimen haihduttamisen jälkeen hauraana valkeana, vaahtomaisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli noin 72°C, 8,42 g yhdistettä, joka vastasi koostumukseltaan 25 monohydraattia.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H28N2°3'H20: C, 68,37; H, 7,82; N, 7,25; saatu: C, 68,32; H, 8,19; N, 7,17.
NMR: DMSO-dg: 1,52 (8,m); 2,70 (5,m); 2,81, 2,82 (3, 2s); 30 3,84 (3,s); 7,20 (6,m); 8,15 (2,m); 10,72, 11,20 (1,bs).
IR: 770, 850, 1255, 1500, 1530, 1600, 1650, 2950 ja 3270 cm"1.
5 65060
Ydinmagneettiset resonanssi (NMR) -arvot tarkoittavat kemiallisia siirtymiä ( £ ) ilmoitettuna miljoonasosina (ppm) vertailustandardin tetrametyylisilaanin suhteen . Erilaisten siirtymien osalta ilmoitettu suhteelli-5 nen alue vastaa vetyatomien lukumäärää yksityisessä substituentissa ja siirtymän multiplisiteetin luonne on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s) tai multiplettina (m). Formaatti on NMR (liuotin): £ (suhteellinen pinta-ala, multiplisiteetti. Infrapuna-arvo 10 (ir) mitattiin kiinteän aineen dispersiona kiteisessä kaliumbromidissa. Merkittävien absorptiomaksimien aalto-luvut on lueteltu.
Edellä mainitun monohydraatin, sen jälkeen kun sitä oli pidetty huoneen ilmassa 26°C:ssa 24 tuntia kun-15 nes painon lisääntymistä ei enää ilmennyt, sulamispiste oli noin 58°C ja se oli lasimaista kiinteätä ainetta, joka vastasi koostumukseltaan seskvihydraattia.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H28N2°3* 1,5 H20: C, 66,82; H, 7,91; N, 7,09; H20, 6,83; 20 saatu: C, 67,00; H, 7,71; N, 6,96; H20, 6,82.
Edellä selostetulla tavalla valmistettua monohyd-raatti-näytettä kuivattiin 78°C:ssa korkeavakuumissa (0,05 mmHg) 24 tuntia käyttämällä kuivausaineena 25 P2°5:a* Vakiopaino saavutettiin 4 tunnin kuluessa. Täl lä tavalla suoritetun kuivauksen jälkeen saadun tuotteen koostumus vastasi 1/3-hydraattia.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C22 H28N2°3' 1//3 H20: C, 70,58; H, 7,72; N, 7,49; H20, 1,59; 30 saatu: C, 70,62; H 7,62; N, 7,37; H20, 1,41.
Enkainidi-N-oksidi esiintyy neljänä diastereo-isomeerimuotona seurauksena kahdesta asymmetriakeskuk-sesta, joihin osallistuu piperidiinin typpiatomi. Tämä 6
6 5 O 6 O
heijastuu singlettipareina edellä mainitussa yhdinmag-neettisessa resonanssispektrissä kohdilla 2,81 ppm ja 2,82 ppm, ja leventyneinä singletteinä kohdilla 10,72 ppm ja 11,20 ppm. Molempien rasemaattien, yksi-5 tyisten optisten isomeerien, ja niiden seosten katsotaan muodostavan osan tästä keksinnösä.
Claims (2)
- 7 65060 Patenttivaatimus Menetelmä sydämen rytmihäiriöitä estävän 4-metoksi-N-/2-/2-(l-metyyli-2-piperidyyli)etyyl£7fenyylf7“bentsami-5 di-N-oksidin valmistamiseksi, jolla on kaava CH.CH I
- 10 I h3co "(O/-conh ^o) 15 tunnettu siitä, että hapetetaan 4-metoksi-N-/2-/2-(l-metyyli-2-piperidyyli) etyyl;L/fenyyli/-bentsamidi tunnetulla tavalla N-oksidin valmistamiseksi tertiäärisestä 20 amiinista, edullisesti saattamalla 4-metoksi-N-/*2-/*2- (1-metyyli-2-piperidyyli)etyyliyfenyyli/-bentsamidi kosketukseen ylimäärin käytettävän vesipitoisen vetyperoksidin kanssa suunnilleen huoneen lämpötilassa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16090080 | 1980-06-19 | ||
| US06/160,900 US4306069A (en) | 1980-06-19 | 1980-06-19 | Encainide N-oxide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI811884L FI811884L (fi) | 1981-12-20 |
| FI65060B FI65060B (fi) | 1983-11-30 |
| FI65060C true FI65060C (fi) | 1984-03-12 |
Family
ID=22578951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI811884A FI65060C (fi) | 1980-06-19 | 1981-06-16 | Foerfarande foer framstaellning av 4-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidyl)etyl)fenyl)-bensamid-n-oxid som haemmar rytmstoerningar i hjaertat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4306069A (fi) |
| JP (1) | JPS5756459A (fi) |
| AT (1) | AT376422B (fi) |
| AU (1) | AU525564B2 (fi) |
| BE (1) | BE889309A (fi) |
| CA (1) | CA1149388A (fi) |
| CH (1) | CH647761A5 (fi) |
| CY (1) | CY1363A (fi) |
| DE (1) | DE3123942C2 (fi) |
| DK (1) | DK152671C (fi) |
| ES (1) | ES503194A0 (fi) |
| FI (1) | FI65060C (fi) |
| FR (1) | FR2485007B1 (fi) |
| GB (1) | GB2078729B (fi) |
| GR (1) | GR74526B (fi) |
| HK (1) | HK49687A (fi) |
| IE (1) | IE51307B1 (fi) |
| IT (1) | IT1143202B (fi) |
| KE (1) | KE3702A (fi) |
| LU (1) | LU83440A1 (fi) |
| NL (1) | NL8102899A (fi) |
| SE (1) | SE435058B (fi) |
| SG (1) | SG22287G (fi) |
| YU (1) | YU42239B (fi) |
| ZA (1) | ZA813802B (fi) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4824853A (en) * | 1985-10-11 | 1989-04-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | α,α-diaryl-4-aryl-4-hydroxy-1-piperidinebutanamide, N-oxides and method of treating diarrhea |
| AU7298296A (en) * | 1995-10-25 | 1997-05-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Lubeluzole n-oxide |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2785168A (en) * | 1955-08-16 | 1957-03-12 | Upjohn Co | Ethyl 1-methyl-4-phenylisonipecotate nu-oxides |
| US3931195A (en) * | 1971-03-03 | 1976-01-06 | Mead Johnson & Company | Substituted piperidines |
-
1980
- 1980-06-19 US US06/160,900 patent/US4306069A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-05-20 AU AU70880/81A patent/AU525564B2/en not_active Ceased
- 1981-05-22 YU YU1322/81A patent/YU42239B/xx unknown
- 1981-05-22 GR GR65039A patent/GR74526B/el unknown
- 1981-05-28 CA CA000378529A patent/CA1149388A/en not_active Expired
- 1981-06-05 CY CY136381A patent/CY1363A/en unknown
- 1981-06-05 GB GB8117253A patent/GB2078729B/en not_active Expired
- 1981-06-08 ZA ZA00813802A patent/ZA813802B/xx unknown
- 1981-06-15 IT IT48683/81A patent/IT1143202B/it active
- 1981-06-16 NL NL8102899A patent/NL8102899A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-06-16 FI FI811884A patent/FI65060C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-06-16 FR FR818111823A patent/FR2485007B1/fr not_active Expired
- 1981-06-16 DE DE3123942A patent/DE3123942C2/de not_active Expired
- 1981-06-17 JP JP56092395A patent/JPS5756459A/ja active Granted
- 1981-06-17 SE SE8103822A patent/SE435058B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-06-17 ES ES503194A patent/ES503194A0/es active Granted
- 1981-06-17 DK DK266481A patent/DK152671C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-06-18 IE IE1354/81A patent/IE51307B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 AT AT0272681A patent/AT376422B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 CH CH4087/81A patent/CH647761A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-06-19 LU LU83440A patent/LU83440A1/fr unknown
- 1981-06-19 BE BE0/205157A patent/BE889309A/fr not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-03-04 SG SG222/87A patent/SG22287G/en unknown
- 1987-03-21 KE KE3702A patent/KE3702A/xx unknown
- 1987-06-25 HK HK496/87A patent/HK49687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1340589A3 (ru) | Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов | |
| CA1180021A (en) | Substituted carbamoyloxy derivatives of phenylethanolamine | |
| US4072759A (en) | Novel benzylalcohol derivatives as antidiabetics and cardiotonics | |
| RU2091379C1 (ru) | Дифенилметилпиперазиновые производные или их фармацевтически приемлемая соль | |
| WO1995011894A1 (en) | Histamine h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof | |
| US5932593A (en) | Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same | |
| Rollema et al. | In vivo intracerebral microdialysis studies in rats of MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridinium) analogs and related charged species | |
| EP0226516B1 (en) | Amide derivatives and antiallergic agents containing the same | |
| EP0659743A1 (en) | Piperidine derivatives as inhibitors of platelet aggregation and their preparation | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| DE2640972A1 (de) | Aminoaethanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| CA2053477A1 (en) | Heterocyclic amine derivatives, their production and use | |
| FI65060C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidyl)etyl)fenyl)-bensamid-n-oxid som haemmar rytmstoerningar i hjaertat | |
| SU1609453A3 (ru) | Способ получени производных гидантоина | |
| JPS6256474A (ja) | ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類 | |
| EP0105458B1 (en) | Alpha-aryl-alpha-pyridylalkanoic acid derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| JPS63154663A (ja) | ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 | |
| US4285942A (en) | Cyclododecanone oximes | |
| US4988735A (en) | Ethylene diamine active cardiovascular therapy | |
| JPH082875B2 (ja) | 脳神経機能改善剤 | |
| US4831049A (en) | Pyrrolizidine compounds, and their use as antiarrhythmic agents | |
| US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives | |
| US4332803A (en) | Benzanilide derivative | |
| CA1276153C (en) | Therapeutically active, membrane stablizing compounds | |
| US3976771A (en) | Glycylglycine amide preparations and method of use antiarrhythmic |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |