FI65060C - Foerfarande foer framstaellning av 4-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidyl)etyl)fenyl)-bensamid-n-oxid som haemmar rytmstoerningar i hjaertat - Google Patents

Description

1 65060

Menetelmä sydämen rytmihäiriöitä estävän 4-metoksi-N-/'2-^2-(l-metyyli-2-piperidyyli)etyyli7fenyyli7-bentsamidi-N-oksi-din valmistamiseksi 5 4-metoksi-N-/2-/2-(l-metyyli-2-piperidyyli)etyyli?fe- nyyli7~bentsamidi-N-oksidi on piperidiini-sarjän heterosyk-linen hiiliyhdiste, jossa on lisärengas ja jossa on typpi-atomi, joka on liittyneenä epäsuorasti piperidiini-renkaa-seen ionittoman sidoksen välityksellä, N-metyylipiperidii-10 ni-N-oksidi-johdannainen.

Enkainidi on sydämen sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä yhdiste, josta kirjallisuudessa käytetään myös nimitystä MJ 9067 (USAN and USP Dictionary of Drug Names 1980, sivu 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 15 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, Library of

Congress Catalog Card Nro 72-88571). Enkainidin rakennekaava on seuraava.

20 ^ CH9CH—-v .

__ I ^ * 'N

H CO -{ \ CONH _VV"S\ CH3 V-V \W/ 25 - '-'

Seuraavat julkaisut kuvaavat enkainidin kemiallista synteesiä ja sen sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäiseviä omi-30 naisuuksia eläimillä.

Dykstra, S.J. ym., J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973) .

Stanley J. Dykstra ja Joseph L. Minielli, U.S.-patentti 3 931 195, patentoitu tammikuun 6. päivänä 1976.

35 Byrne, J.E. ym., J. Pharmacology and Experimental

Therapeutics, 200, 147-154 (1977).

2 65060

Keksinnön kohteena on menetelmä sydämen rytmihäiriöitä estävän 4-metoksi-N-/2-/2-(l-metyyli-2-piperidyyli)etyy-li7fenyylI/-bentsamidi-N-oksidin valmistamiseksi, jonka rakennekaava on seuraava 5 , 2 / \ / \ Γ° 10 H3c0 -^O/' ~ C0NH ‘ \0/ 083 15 Tämä aine on parannettu sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä aine. Ouabainilla koiralle aiheutetun kammioperäisen tiheälyöntisyyden (Byrne ym., viite mainittu edellä) osalta sen vaikutus on verrattavissa kinidiinin vaikutukseen, vaikutuksen ollessa jonkin verran vähäisempi kuin enkaini-20 din. Täten se on huomattavan tehokas sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä aine ja se on lisääntyneen vesiliuokoisuu-den ja alentuneen toksisuuden vuoksi enkainidia edullisempi.

Enkainidin liukoisuus veteen on verraten vähäinen ja siitä on vaikea muodostaa farmaseuttisia tabletteja. Sen 25 hydrokloridisuolan Huokoisuus veteen on emäkseen verrattuna parempi, eikä sen formulointi tuota vaikeuksia, mutta se on katkeran makuinen. Keksinnön mukainen aine edustaa parannusta enkainidiin ja sen hydrokloridisuolaan verrattuna sikäli, että se on erittäin vesiliuokoinen ja sen toksisuus on 30 oleellisesti vähäisempi. Enkainidin ja enkainidi-N-oksidin ominaisuuksien vertailu on esitetty seuraavassa taulukossa.

3 65060

Ominaisuus Enkainidi Enkainidi-N- _ _ oksidi_

Vesiliukoisuus 46,3 mg/ml 833 mg/ml (hydrokloridisuo-la, 205 mg/ml) 5 Toksisuus ALD^q^ 50-100 mg/kg 500-1000 mg/kg ATD^q^ 5-10 mg/kg 62,5-12 5 mg/kg (2)

Koiralla i.v. ei vaikutusta 10 1 mg/kg tappava 10 mg/kg ei vaikutusta annoksena 1 mg/Kg ja 10 mg/kg

Sykinnän epäsäännöllisyyttä ehkäisevä vaikutus 15 Koiralla,^i.v. 2,43 mg/kg 8,25 mg/kg (keskiarvo 8:11a (keskiarvo 2:11a koiralla) koiralla)

Hiirellä, ^i.p. EDr. 7,1-15 mg/kg inaktiivinen annoksena 31,3 mg/kg 20 (l) Kahdelle hiirelle annetaan suun kautta erilaisin annoksin 5 mg/kg - 2000 mg/kg kumpaakin; ALD^q on likimääräinen pienin annos, jolloin ilmaantuu merkkejä fysiologisesta tai neurologisesta vajauksesta.

(2) Nukutettuja koiria käsiteltiin ensin annoksella 25 1 mg/kg ja sitten annoksella 10 mg/kg; tarkkail tiin vaikutuksia verenpaineeseen, hengitykseen ja tassujen lämpötilaan.

(3) Nukutetut koirat,joiden rinta avattu, indusoitu ouabainilla (Byrne, J.E. ym., viite mainittu 30 edellä).

(4) Kammioperäisen sykinnän epäsäännöllisyys aiheutettu hiirille antamalla niiden hengittää kloroformia, 10 eläintä annosta kohden (Lawvon, J.W., J. Pharmacol. Exp. Therap. 160, 22 (1968).

4 65060

Enkainidi-N-oksidia voidaan valmistaa ntllä tahansa lukuisista tunnetuista menetelmistä, joita käytetään yleisesti N-oksidien valmistamiseen tertiäärisiä amiineja hapettamalla. Seuraava menetelmä edustaa tyypillis-5 tä suoritusmuotoa.

Menetelmä. - Liuoksen, jossa oli 10,58 g (0,03 moolia) enkainidia 79,5 ml:ssa metanolia ja 26,5 ml (0,3 moolia) 30-%:tista vetyperoksidia, annettiin olla paikoillaan huoneen lämpötilassa kolme päivää.

10 Sen jälkeen ylimääräinen vetyperoksidi tuhottiin lisäämällä reaktioliuos tiputtamalla sekoitettuun platinamus-tan suspensioon, jota oli valmistettu hydraamalla 300 mg platinaoksidia 100 mlrssa 50-%:tista etanolin vesiliuosta. Sen jälkeen platina poistettiin suodattamalla ja suo-15 dos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 11,84 g vaaleanruskeata lasimaista kiinteätä ainetta. Raakatuote kromatografoitiin aluminiumoksidi-kolonnis-sa (4,5 x 50 cm, Fisher A-540). Kehittämällä heti aseto-nitriilillä poistui 0,17 g reagoimatonta enkainidia, ja 20 kehittämällä sen jälkeen metanolilla saatiin enkaitiidi-N-oksidia. Metanolieluaatista saatiin vakuumissa suoritet-tun liuottimen haihduttamisen jälkeen hauraana valkeana, vaahtomaisena kiinteänä aineena, jonka sp. oli noin 72°C, 8,42 g yhdistettä, joka vastasi koostumukseltaan 25 monohydraattia.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H28N2°3'H20: C, 68,37; H, 7,82; N, 7,25; saatu: C, 68,32; H, 8,19; N, 7,17.

NMR: DMSO-dg: 1,52 (8,m); 2,70 (5,m); 2,81, 2,82 (3, 2s); 30 3,84 (3,s); 7,20 (6,m); 8,15 (2,m); 10,72, 11,20 (1,bs).

IR: 770, 850, 1255, 1500, 1530, 1600, 1650, 2950 ja 3270 cm"1.

5 65060

Ydinmagneettiset resonanssi (NMR) -arvot tarkoittavat kemiallisia siirtymiä ( £ ) ilmoitettuna miljoonasosina (ppm) vertailustandardin tetrametyylisilaanin suhteen . Erilaisten siirtymien osalta ilmoitettu suhteelli-5 nen alue vastaa vetyatomien lukumäärää yksityisessä substituentissa ja siirtymän multiplisiteetin luonne on ilmoitettu leveänä singlettinä (bs), singlettinä (s) tai multiplettina (m). Formaatti on NMR (liuotin): £ (suhteellinen pinta-ala, multiplisiteetti. Infrapuna-arvo 10 (ir) mitattiin kiinteän aineen dispersiona kiteisessä kaliumbromidissa. Merkittävien absorptiomaksimien aalto-luvut on lueteltu.

Edellä mainitun monohydraatin, sen jälkeen kun sitä oli pidetty huoneen ilmassa 26°C:ssa 24 tuntia kun-15 nes painon lisääntymistä ei enää ilmennyt, sulamispiste oli noin 58°C ja se oli lasimaista kiinteätä ainetta, joka vastasi koostumukseltaan seskvihydraattia.

Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H28N2°3* 1,5 H20: C, 66,82; H, 7,91; N, 7,09; H20, 6,83; 20 saatu: C, 67,00; H, 7,71; N, 6,96; H20, 6,82.

Edellä selostetulla tavalla valmistettua monohyd-raatti-näytettä kuivattiin 78°C:ssa korkeavakuumissa (0,05 mmHg) 24 tuntia käyttämällä kuivausaineena 25 P2°5:a* Vakiopaino saavutettiin 4 tunnin kuluessa. Täl lä tavalla suoritetun kuivauksen jälkeen saadun tuotteen koostumus vastasi 1/3-hydraattia.

Analyysi: laskettu yhdisteelle C22 H28N2°3' 1//3 H20: C, 70,58; H, 7,72; N, 7,49; H20, 1,59; 30 saatu: C, 70,62; H 7,62; N, 7,37; H20, 1,41.

Enkainidi-N-oksidi esiintyy neljänä diastereo-isomeerimuotona seurauksena kahdesta asymmetriakeskuk-sesta, joihin osallistuu piperidiinin typpiatomi. Tämä 6

6 5 O 6 O

heijastuu singlettipareina edellä mainitussa yhdinmag-neettisessa resonanssispektrissä kohdilla 2,81 ppm ja 2,82 ppm, ja leventyneinä singletteinä kohdilla 10,72 ppm ja 11,20 ppm. Molempien rasemaattien, yksi-5 tyisten optisten isomeerien, ja niiden seosten katsotaan muodostavan osan tästä keksinnösä.

Claims (2)

1. 7 65060 Patenttivaatimus Menetelmä sydämen rytmihäiriöitä estävän 4-metoksi-N-/2-/2-(l-metyyli-2-piperidyyli)etyyl£7fenyylf7“bentsami-5 di-N-oksidin valmistamiseksi, jolla on kaava CH.CH I
2. 10 I h3co "(O/-conh ^o) 15 tunnettu siitä, että hapetetaan 4-metoksi-N-/2-/2-(l-metyyli-2-piperidyyli) etyyl;L/fenyyli/-bentsamidi tunnetulla tavalla N-oksidin valmistamiseksi tertiäärisestä 20 amiinista, edullisesti saattamalla 4-metoksi-N-/*2-/*2- (1-metyyli-2-piperidyyli)etyyliyfenyyli/-bentsamidi kosketukseen ylimäärin käytettävän vesipitoisen vetyperoksidin kanssa suunnilleen huoneen lämpötilassa.