DE3123942C2 - 4-Methoxy-N-[2-[2-(1-methyl-2-piperidyl-1-oxid)ethyl]-phenyl]benzamid, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents

Abstract

4-Methoxy-N-[2-[2-(1-methyl-2-piperidyl)-äthyl]phenyl] benzamid-N-oxid ist ein antiarrhythmischer Wirkstoff mit geringerer Toxizität und erhöhter Löslichkeit in Wasser, verglichen mit dem tertiären Amin.

Description

Die Erfindung betrifft das 4-Methoxy-N-[2-[2-(l-methyl-2-piperidyl-l-oxid)ethyl]phenyl]benzamid, welches das N-Oxid der bekannten Verbindung Encainid ist, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und ein diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel.

Encainid ist eine antiarrhythmische Verbindung, die in der Literatur auch mit MJ 9067 bezeichnet wird (USAN und »The USP Dictionary of Drug Names 1980«, Seite 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571). Encainid hat die folgende Strukturformel:

H₃CO-

-CONH

Die nachstehenden Veröffentlichungen beschreiben die chemische Synthese von Encainid und dessen antiarrhythmische Eigenschaften bei Tieren.

Dykstra, S. J.; et al., J. Med. Chem., 16,1015—1020 (1973). Stanley J. Dykbtra und Joseph L. Minielli, US-Patent 39 31 195.

Byrne, J. E., et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200,147— 154 (1977).

Die obengenannte erfindungsgemäße Verbindung mit der folgenden Strukturformel, in der Folge Encainid-N-oxid genannt,

H₃CO-

-CONH

ist ein besseres antiarrhythmisches Mittel. Bei durch Ouabain induzierter vertrikulärer Tachycardie beim Hund (Byrne, et al., an der angegebenen Stelle), ist es bezüglich der Aktivität vergleichbar mit Chinidin, aber etwas weniger wirksam als Encainid. Es ist somit ein äußerst wirksames antiarrhythmisches Mittel und hat gegenüber Encainid den Vorteil größerer Wasserlöslichkeit und verringerter Toxizität.

Encainid ist relativ gering wasserlöslich und schwierig zu pharmazeutischen Tabletten zu verarbeiten. Sein Hydrochloridsalz hat, verglichen mit der Base, eine höhere Wasserlöslichkeit, bereitet bei der Tablettenherstellung keine Schwierigkeiten, hat jedoch einen bitteren Geschmack. Die erfindungsgemäße Verbindung stellt eine Verbesserung im Vergleich zu Encainid und seinem Hydrochloridsalz dar, da sie sehr gut wasserlöslich ist und eine wesentlich geringere Toxizität aufweist. In der nachstehenden Tabelle ist ein Vergleich der Eigenschaften von Encainid und Encainid-N-oxid aufgeführt.

Eigenschaften Encainid Encainid-N-oxid

Wasserlöslichkeit 46,3 mg/ml 833 mg/ml

(Hydrochloridsalz 2OS mg/ml)

Toxizität

AlD₅₀ ¹) 50-100 mg/kg 500-1000 mg/kg

ATD₅₀ ¹) 5— 10 mg/kg 62,5-125 mg/kg

Hund i.V.²) keine Wirkung 1 mg/kg keine Wirkung bei 1 mg/kg und

letal 10 mg/kg 10 mg/kg

anti-arrhythmische
Wirksamkeit

Hund,³) i.V. 2,43 mg/kg 8,25 mg/kg

(Mittel 8 Hunde) (Mittel 2 Hunde)

Maus,⁴)i.p. ED₅o 7,1 —15 mg/kg unwirksam bei 31,3 mg/kg

') Unterschiedliche orale Dosen von 5 mg/kg bis zu 2000 mg/kg werden jeweils 2 Mäusen verabreicht; ALDso ist für etwa die Hälfte der Tiere die tödliche Dosis: ATD50 ist ungefähr die niedrigste Dosierung, bei der Anzeichen physiologischer oder neurologischer Störungen auftreten.

²) Ein anaesthesierter Hund wird zuerst mit einer Dosis von 1 mg/kg und dann mit einer Dosis von 10 mg/kg behandelt; es werden die Auswirkungen auf den Blutdruck, die Atmung und die Temperatur der Pfoten beobachtet.

³) Anästhesierter Hund mit offenem Brustkorb, Ouabain induziert (Byrne, ]. E. et al. s. oben).

^A) Ventriculäre Arrhythmie, die bei Mäusen durch Inhalation von Chloroform hervorgerufen wird, 10 Tiere pro Dosis (Lawson, J. W, J. Pharmacol. Exp.Therap. 160,22 (1968)).

Encainid-N-oxid kann mittels vieler, per se bekannter, Verfahren hergestellt werden, die zur Herstellung von N-Oxiden durch Oxidation tertiärer Amine üblich sind. Folgendes Verfahren ist repräsentativ:

Verfahren

Eine Lösung von 10,58 g (0,03 Mol) Encainid in 79,5 ml Methanol und 26,5 ml (0,3 Mol) 30%igem Wasserstoffperoxid läßt man drei Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschließend zerstört man überschüssiges Wasserstoffperoxid, indem man die Reaktionslösung tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Platinschwarz gibt, das durch Hydrieren von 300 mg Platinoxid in 100 ml 50%igem, wäßrigem Äthanol erhalten wurde. Das Platin wird dann abfiltriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei man 11,84 g eines hellbraunen, glasähnlichen Feststoffs erhält. Das rohe Produkt chromatographiert man dann auf einer 4,5 χ 50 cm Aluminiumoxid-Säule (Fisher A-540). Entwickeln mit Acetonitril entfernt sofort 0,17 g nicht umgesetztes Encainid, anschließendes Entwickeln mit Methanol ergibt das Encainid-N-oxid.

Das Methanol-Eluat ergibt nach Einengen des Lösungsmittels im Vakuum 8,42 g, in Form eines zerbrechlichen, weißen schaumähnlichen Feststoffs, Fp. etwa 72⁰C, dessen Zusammensetzung einem Monohydrat entspricht.

Analyse C₂₂H₂₈N₂O₃ · H₂O

Berechnet: C 68,37; H 7,82; N 7,25%;
Gefunden: C 68,32: H 8,19; N 7,17%.

NMR:DMSO-d₆:

1,52 (8, m); 2,70 (5, m); 2,81,2,82 (3,2s); 3,84 (3, s); 7,20 (6, m); 8,15 (2, m); 10,72,11.20 (1, bs).

IR: 770,850,1255,1500,1530,1600,1650,2950 und 3270 cm-'.

Die angegebenen NMR-Werte beziehen sich auf chemische Verschiebungen {δ) ausgedrückt in ppm gegenüber Tetramethylsilan als innerer Standard. Die für die verschiedenen »shifts« angegebenen relativen Flächen entsprechen der Zahl der Wasserstoffatome der einzelnen Substituenten und die Art der chemischen Verschiebung, z. B. die angegebene Multiplizität, wird als breites Singulett (bs), Singulett (s) oder Multiplet (m) angegeben. Die Angaben erfolgen in folgender Reihenfolge: NMR (Lösungsmittel): ö (relative Fläche, Multiplizität). Das IR-Spektrum wurde in einer Dispersion des festen Materials in kristallinem Kaliumbromid gemessen. Die Wellenzahlen signifikanter Absorptionsmaxima sind aufgeführt.

Wenn man das obige Monohydrat 24 Stunden lang bei 26° C bei Zimmertemperatur stehen läßt, bis keine weitere Gewichtszunahme mehr erfolgt, hat es einen Schmelzpunkt von etwa 58° C und ist ein glasartiger Feststoff, der in der Zusammensetzung dem Sesquihydrat entspricht.

Analyse C₂₂H₂₈N₂O₃ · 1,5 H₂O:

Berechnet: C66,82; H 7,91; N 7,09; H₂O 6,83%;
Gefunden: C 67,00; H 7,71; N 6,96; H₂O 6,82%.

Eine Probe des wie oben beschrieben hergestellten Monohydrats trocknet man bei 78° C in einem Hochvakuum (0,05 mm Hg) 24 Stunden lang über P₂O₅ als Trocknungsmittel. Nach 4 Stunden erhält man konstantes

Nachdem man das Produkt auf diese Weise getrocknet hat, entspricht seine Zusammensetzung dem V₃-Hydrat

Analyse C₂₂H₂SN₂O₃ · V₃ H₂O 5 Berechnet: C 70,58; H 7,72; N 7,49; H₂O 1,59%; Gefunden: C 70,62; H 7,62; N 7,37; H₂O 1,41%.

Aufgrund der Anwesenheit eines zweiten asymmetrischen Zentrums, das auch das Piperidin-Stickstoffatom

umfaßt, liegt Encainid-N-oxid in vier diastereoisomeren Formen vor. Dies zeigt sich an dem Paar Singuletts,

IO welche bei 2,81 ppm und 2,82 ppm Im vorstehenden NMR-Spektrum erscheinen und in den verbreiterten

Singuletts bei 10,72 ppm und 11,20 ppm. Die beiden Racemate, die einzelnen optischen Isomere und deren

Mischungen sind Teil der vorliegenden Erfindung.

Claims (3)

1. Patentansprüche:
   1.4-Methoxy-N-[2-[2-(l-methyl-2-piperidyl-l-oxid)-ethy!]-phenyl]-benzamid der Formel

   H₃CO

   H₃C O
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 4-Methoxy-N-[2-[2-(l-methyl-2-piperidyI)-äthyl]-phenyl]-benzamid zum entsprechenden Piperidin-N-oxid oxidiert.
3. 3. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1.