DE2013473C3

DE2013473C3 - N-substituierte N-(6-Methyl-6hydroxyhept-2-yl)-piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2013473C3
Application number: DE2013473A
Authority: DE
Inventors: Claude Fauran; Gerard Malesherbes Loiret Huguet; Bernard Meudon La Foret Hauts-De-Seine Pourrias; Guy Raynaud; Michel Turin
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1969-04-22
Filing date: 1970-03-20
Publication date: 1975-12-04
Also published as: BE747759A; NL7003976A; ES377786A1; DE2013473B2; FR2036943A1; GB1251783A; US3696100A; LU60557A1; DE2013473A1

Description

in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, anlagert.

Die als Ausgahgsmatenal verwendeten N-(6-Methylhept-5-en-2-yl)-piperazine der allgemeinen Formel II sind neue Verbindungen, die man durch Umsetzen eines N-substituierten Piperazins der allgemeinen Formel III ^^

H-N N-R (III)

in der R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat, mit 2-Brom-6-methylhept-5-en der Formel IV

CH₃ CH₃

CH₃-C=CH-CH₂-CH₂-CH-Br (IV)

erhält. Das nachstehende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

N-(6-Methyl-6-hydroxyhept-2-yl)-N'-methylpiperazin-dihydrochlorid

In 400 ml Methylamylketon werden 0,6 Mol N-Methylpiperazin und 0,66 Mol 2-Brom-6-methylhept-5-en gelöst, worauf man 90 g Natriumcarbonat zugibt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf behandelt man es mit 10%iger Salzsäure, dekantiert die wäßrige Phase ab, macht sie alkalisch und extrahiert sie mit Essigsäureäthylester. Nach dem Einengen des Extrakts reinigt man das Rohprodukt durch Destillieren. Das dabei erhaltene N - (6 - Methylhept - 5 - en - 2 - yl) - N' - methylpiperazin siedet unter einem Druck von 0,05 Torr bei 100⁰C. Die so erhaltene Verbindung wird hierauf in 150 ml 30%iger Schwefelsäure gelöst und unter Rühren 5 Stunden auf 40⁰C erwärmt. Dann gibt man bis zur alkalischen Reaktion konzentrierte Natronlauge zu und zieht dann mit Äther aus. Nach dem Abtrennen des Lösungsmittels erhält man ein Rohprodukt, das unter einem Druck von 0,1 Torr bei 136° C siedet.

Durch Einleiten von HCl-Gas in das auf diese Weise erhaltene, in Aceton gelöst N-(6-Methyl-6-hydroxyhept-2-yl)-N'-methylpiperazin erhält man das entsprechende Dihydrochlorid.

Schmelzpunkt: 225°C (unter Zersetzung).
Ausbeute: 71%.

Summenformel: C₁₃H₂₀Cl₂N₂O.
Elementaranalyse:

C 51,82, H 10,04, Cl 23,54, N 9,30;

O N — C — CH₂-Gruppe

v_^ Berechnet

gefunden .... C 51,94, H 10,25, Cl 23,29, N 9,13.

ist, ein Verfahren zur Herstellung dieser Piperazine

und Arzneimittel. Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden her- Verbindungen werden analog der Arbeitsweise des

eestellt. indem man in an sich bekannter Weise in vorstehenden Beispiels hergestellt.

Tabelle I

Verbindungen der Formel

Siedepunkt, C,Torr

Verbindungen der Formel I

Salz

Schmelzpunkt, ~C.

Ausbeute, %

Sumraenformel ... Analyse:
berechnet

C

H

Cl

N

gefunden

C

H

Cl

N

145—150,0,3

2HCl

— CH,CO —N

195/200 A2

CH-COOH

Ii
CH-COOH

160
48
C₂₆H₄₃N₃O₁₁

54,44
7,56

7,33

54,45
7.50

7,43

Die Verbindungen der Formel I üben auf Versuchstiere analeptische, cardiovaskuläre Wirkungen (Herz und Gefäße stärkende Wirkungen) aus, die an einem Versuchstier nachgewiesen wurden, dessen Blutdruck durch Blutentnahme gesenkt bzw. dessen Kreislauf durch Abzapfen von Blut geschwächt wurde. Diese Wirkung drückt sich in einer erneuten Anhebung des arteriellen Blutdrucks aus.

Die therapeutischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I wurden mit den Wirkungen des aus H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel (1967), S. 761 und 762 bekannten Hydrochlorids des 2-Amino-6-methyl-2-heptanols (Heptaminol-Hydrochlorid) verglichen.

In einer ersten Versuchsreihe wurde die analeptische, kardiovaskuläre Wirkung an Ratten untersucht, deren Blutdruck durch Blutentnahme vermindert worden

war.

Die Ergebnisse sind in Tabelle Il zusammengestellt,

wobei in der zweiten Spalte von links die bei den jeweiligen Vergleichsversuchen verwendeten Reste R aufgeführt sind.

Tabelle II Formel der untersuchten Verbindungen

CH,

CH₃-C- CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH — R OH CH₃

Untersuchte Verbindung	R	Intravenös verabreichte WirkstolT- dosis (mg/kg)	Wirkungs dauer	LD₅₀ (mg/kg/ intravenös)	DA.*) (& 10 Min.) LD₅₀
Heptaminol- Hydrochlorid Verbindungen nach der Erfindung	-NH₂ — N N-CH₃ — N N-CH₂-CH₂-OH — N N-CH₂-CO-N O	10 · 10 10 20	10 Min. > 30 Min. >60 Min. 10 Min.	370 500 430 980	0,03 0,02 0,025 0,02

*) Unter D. A. (10 Min.) ist die während einer Dauer von 10 Minuten oder länger wirksame Dosis zu verstehen.

Wie Tabelle II zeigt, besitzen die Verbindungen nach der Erfindung eine analeptische, kardiovaskuläre Wirkung von gleicher oder deutlich längerer Dauer als das als Vergleichsgegenstand dienende Heptaminol-Hydrochlorid und ein (D. A./LD₅₀)-Verhältnis, welches kleiner ist als beim Vergleichsgegenstand, und eignen sich daher als Arzneimittel zur Behandlung von Herzschwächen.

In einer zweiten Versuchsreihe wurde der Einfluß auf das Verhalten von Mäusen untersucht, die sich in einem Fluchtraum befanden. In Tabelle III sind die Ergebnisse zusammengestellt, die nach oraler Verabreichung von 2,00 mg/kg der jeweils untersuchten Verbindung ermittelt wurden.

Tabelle III

CH₃

CH₃-C- CH₂ — CH₂ — CH₂ — CH — R
OH CH₃

	-NH₂	R	Änderung der Fluchtanzahl bei den Versuchstieren	LD₅₀ <g/*g) oral	Verabr. Dosis LD₅₀
Heptaminol- Hydrochlorid	/— — N v_		+ 80%	3.2	0.0625
Verbindungen nach der Erfindung	/ — N \_	\-CH₃		>2	<0.1
	s~ — N \_	N-CH₂-CH₂-	0	7	0,03
	N-CH₂-CO-		1,1	0,18



-OH
-N O

Wie Tabelle III zeigt, sitzen die Verbindungen nach der Erfindung nicht die dem Heptaminol-Hydrochlorid innewohnende psychostimulierende (Neben-)Wirkung.

Somit ergibt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich mit der bekannten Verbindung den Vorteil besitzen, spezifisch kardiovaskulär wirksam zu sein und auf diesem Gebiet eine stärkere

Wirkung als der Vergleichsgegenstand zu entfalten.

Die Piperazine der Erfindung werden beim Menschen in Dosen von 10 bis 500 mg intravenös, intramuskulär oder oral als Arzneimittel aus einer

4" oder mehreren Verbindungen und pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln verabreicht.

Claims

Patentansprüche:

1. N'-substituierte N-(6-Methyl-6-hydroxyhept-2-yl)-piperazine der allgemeinen Formel

CH₃

CH₃-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH-N' N-R (I)

OH
in der R eine

CH₃- -CH₂-CH₂-

ι OH

oder

, Il

N — C — CH₂-Gruppe

2. Verfahren zur Herstellung von N-(6-Methyl-6-hydroxyhept-2-yl)-piperazinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise in schwefelsaurem Milieu Wasser an ein N'-substituiertes N-(6-Methylhept-5-en-2-yl)-piperazin der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

CH₃-C=CH-CH₂-CH₂-CH-N N-R (II)

35

anlagert, in der R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 besitzt.

3. Arzneimittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

Die Erfindung betrifft N'-substituierte N-(6-Methyl-6-hydroxyhept-2-yl)-piperazine der allgemeinen Formel

CH₃
CH₃-C-CH₂-CH₂-CH₂-CH-N N-R

OH CH₃ (I)

in der R eine

CH₃ — — CH₂ — CH₂ — OH — oder

55

schwefelsaurem Milieu Wasser an ein N'-substituiertes N - (6 - Methylhept - 5 - en - 2 - yl) - Piperazin der allgemeinen Formel

CH₃ CH₃

CH₁-C = CH-CH₂-CH₂-CH-N^n-R